序列表本申请包括名为“序列表”的文本文件的电子格式序列表，其创建于2016年12月21日，且大小为13.7千字节(kb)。文本文件“序列表”的内容通过引用的方式并入本文。本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向所需个体施用治疗有效量的与程序性死亡1(pd-1)受体特异性结合的抗体，其与结合至cd20和cd3的双特异性抗体组合。
背景技术：
：b细胞癌是称作b淋巴细胞的白细胞的一组异质癌并且包括白血病(位于血液中)和淋巴瘤(位于淋巴结内)。b细胞淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(nhl)和霍奇金淋巴瘤(hl)。淋巴瘤分成惰性(indolent，缓慢形成性)或侵袭性淋巴瘤(aggressivelymphomas)。常见的惰性淋巴瘤是滤泡型淋巴瘤，而最常见的侵袭性淋巴瘤是弥漫型大b细胞淋巴瘤。b细胞白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病和b细胞慢性淋巴细胞白血病。大多数b细胞癌在成熟b细胞的细胞表面上表达cd20。通过靶向cd20治疗癌症的方法是本领域已知的。例如，已经使用嵌合抗cd20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)或建议其用于治疗癌症如nhl、慢性淋巴细胞白血病(cll)和小淋巴细胞淋巴瘤(sll)，或者用作单一疗法，但是更经常地联用化疗。尽管抗cd20肿瘤靶向策略已经在临床环境下显示巨大的前景，但并非全部患者均响应于抗cd20疗法，并且已经证实出于尚未充分理解的原因(但是一般不包括cd20表达丧失)，某些患者对抗cd20疗法形成耐药性或显示出不完全缓解(例如，外周b细胞部分耗尽)。一些患者以更具侵袭性的表型或耐化疗疾病复发。许多侵袭性淋巴瘤患者具有不良预后并且具有小于50％无复发存活机会。复发或抵抗治疗的患者的预后依旧渺茫，挽救疗法后中位生存期为2至8个月。此外，大剂量化疗导致严重的不良副作用。因此，对下述疗法的需求高度未满足，这些疗法对b细胞癌患者有效、防止复发并具有较少副作用。肿瘤微环境下程序性死亡-1(pd-1)受体信号发放在允许肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的免疫监视方面发挥关键作用。阻断pd-1信号传导途径已经在多类型肿瘤患者中展示临床活性，并且已经批准阻断pd-1的抗体治疗剂(例如，纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))用于治疗转移性黑素瘤和转移性鳞状非小细胞肺癌。最近数据已经在侵入性nhl和霍奇金淋巴瘤患者中证明了阻断pd-1的临床活性(lesokhin等人,2014,abstract291,56thashannualmeetingandexposition,sanfrancisco,ca；ansell等人,2015,n.engl.j.med.372(4):311-9)。cd3是在t细胞上表达的与t细胞受体复合物(tcr)缔合(association)的同型二聚或异二聚抗原并且是活化t细胞需要的。已经证实针对cd3的抗体使cd3在t细胞上簇集，因而按照与载肽的mhc分子接合(engagement)tcr类似的方式引起t细胞活化。设计成靶向cd20和cd3的双特异性单克隆抗体将表达cd20的细胞与细胞毒t细胞桥接，导致cd20指导的多克隆t细胞杀伤作用。考虑到针对b细胞恶性肿瘤的有效疗法的需求高度未满足，如本文中显示，有可能将增进t细胞功能的药物(例如，pd-1抑制剂如抗pd-1抗体)治疗与针对靶抗原的药物(双特异性抗cd20/抗cd3抗体)组合。发明简述根据某些实施方案，本发明提供在个体中治疗癌，缓解其至少一种症状或适应症，或抑制其生长的方法。根据本发明的这个方面的方法包括向所需个体施用治疗有效量的与程序性死亡1(pd-1)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其与治疗有效量的特异性结合至cd20和cd3的双特异性抗体组合。在本发明的某些实施方案中，提供在个体中治疗癌，缓解其至少一种症状或适应症，或抑制其生长的方法。在本发明的某些实施方案中，提供了延迟肿瘤生长或防止肿瘤复发的方法。根据本发明的这个方面，这些方法包括向所需个体依次施用一个剂量或多个剂量治疗有效量的特异性结合至pd-1的抗体或其抗原结合片段，其与一个剂量或多个剂量治疗有效量的特异性结合至cd20和cd3的双特异性抗体组合。在某些实施方案中，癌或肿瘤是血细胞肿瘤(hemecelltumor)或恶性肿瘤。在某些实施方案中，癌或肿瘤是b细胞肿瘤。在某些实施方案中，b细胞肿瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤(lymphoplasmacytoidlymphoma)、边缘区淋巴瘤(marginalzonelymphoma)、套细胞淋巴瘤、弥漫型大b细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病和b细胞慢性淋巴细胞白血病。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为0.1-20mg/kg个体体重。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg个体体重。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为50-600mg。在某些实施方案中，针对cd20和cd3的双特异性抗体的每个剂量为0.1-10mg/kg个体体重。在某些实施方案中，双特异性抗体的每个剂量为10-8000微克。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为0.3mg/kg个体体重、1mg/kg个体体重、3mg/kg个体体重或10mg/kg个体体重，并且双特异性抗体的每个剂量为10-3000微克。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为1、3或10mg/kg个体体重并且双特异性抗体的每个剂量为100、300、1000或3000微克。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为50-300mg并且双特异性抗体的每个剂量为100、300、1000或3000微克。在某些实施方案中，本发明的方法包括在特异性结合至cd20和cd3的双特异性抗体之前、同时或之后施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，本发明的方法包括在双特异性抗cd20/抗cd3抗体之前施用抗pd-1抗体。在某些实施方案中，本发明的方法包括施用0-50治疗性剂量的抗pd-1抗体和针对cd20和cd3的双特异性抗体中的每一个，其中每个剂量在紧接前面的剂量后0.5-12周施用。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量每周施用一次、每两周施用一次或每四周施用一次，并且双特异性抗体的每个剂量每周施用一次、每两周施用一次或每四周施用一次。在一个实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量每两周施用一次并且双特异性抗体的每个剂量每周施用一次。在某些实施方案中，双特异性抗体的每个剂量(作为分次剂量)按照多于1份施用，例如，在给药阶段范围内作为2份或更多份施用。在某些实施方案中，抗pd-1抗体和双特异性抗体与第三治疗剂或第三疗法联合施用。根据某些实施方案，抗pd-1抗体或抗原结合蛋白包含重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr)和轻链可变区(lcvr)的轻链cdr，所述重链可变区包含seqidno:1的氨基酸序列，所述轻链链可变区包含seqidno:2的氨基酸序列。可以在本发明方法中使用的这样一种类型的抗原结合蛋白是抗pd-1抗体如regn2810。根据某些实施方案，结合至cd20和cd3的双特异性抗体包含：(i)第一抗原结合臂，其包含seqidno:11的hcvr(a-hcvr)的重链cdr(a-hcdr1、a-hcdr1和a-hcdr3)和seqidno:12的lcvr的轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)；和(ii)第二抗原结合臂，其包含seqidno:13的hcvr(b-hcvr)的重链cdr(b-hcdr1、b-hcdr2和b-hcdr3)和seqidno:12的lcvr的轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在某些实施方案中，本发明提供单独或与针对cd20和cd3的双特异性抗体组合的抗pd-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或抑制个体(包括人)中癌生长的药物中的用途。在某些实施方案中，癌是b细胞癌。在一个实施方案中，癌是非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，癌是霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，癌是急性淋巴细胞白血病。本发明的其他实施方案将在阅读后面的详述后，变得显而易见。附图简述图1总结了单独和与针对建立b16_cd20+肿瘤的双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗小鼠pd-1抗体的体内效力结果(本文实施例1中描述)。图2显示基于肿瘤大小随机分组至各组群(cohort)的小鼠(如本文实施例2中描述)。图3总结了单独和与针对建立b16_cd20+肿瘤的双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗小鼠pd-1抗体的体内效力结果(本文实施例2中描述)。图4显示了淋巴瘤(b细胞非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)患者的治疗组和剂量组群的示意图(本文实施例3中描述)。图5显示急性淋巴细胞白血病患者的治疗组和剂量组群的示意图(本文实施例3中描述)。图6是淋巴瘤(b细胞非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)患者的单药抗pd-1抗体(regn2810)治疗方案的研究流程图(本文实施例3中描述)。图7是急性淋巴细胞白血病患者的单药抗cd20/抗cd3双特异性抗体(bsab1)治疗方案的研究流程图(本文实施例3中描述)。图8是b细胞非霍奇金淋巴瘤患者的bsab1+regn2810联合治疗方案的研究流程图(本文实施例3中描述)。图9是急性淋巴细胞白血病患者的bsab1+regn2810联合治疗方案的研究流程图(本文实施例3中描述)。发明详述在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。虽然在本发明的实施中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，这里描述了优选的方法和材料。本文中提到的全部出版物均通过描述其完整性的引用方式并入本文。治疗b细胞癌或抑制其生长的方法本发明包括治疗个体中癌、缓解或降低其至少一种症状或适应症的严重性或抑制其生长的方法。根据本发明的这个方面的方法包括向所需个体施用治疗有效量的与pd-1受体特异性结合的抗体或其抗原结合片段，和与治疗有效量的针对cd20和cd3的双特异性抗体。如本文所用，术语“治疗”、“处理”等意指在短暂或永久性基础上，减轻症状、消除症状的因果关系；意指延迟或抑制肿瘤生长；意指减少肿瘤细胞负载或肿瘤负荷；意指促进肿瘤消退；意指引起肿瘤收缩、坏死和/或消失；意指防止肿瘤复发，和/或意指增加个体的存活持续时间。如本文所用，表述“所需个体”意指显示出一种或多种癌症症状或适应症和/或已经诊断患有癌症(包括b细胞癌)及需要针对前者治疗的人或非人类哺乳动物。在许多实施方案中，术语“个体”可以与术语“患者”可互换使用。例如，人类个体可以经诊断患有原发性或转移性肿瘤和/或具有一种或多种症状或适应症，包括但不限于淋巴结增大、腹胀、胸痛/憋闷、原因不详的体重减轻、发热、盗汗、持久疲乏、食欲减退、脾膨大、瘙痒。该表述包括患有原发性或既有b细胞肿瘤的个体。在具体实施方案中，该表述包括接受和需要针对b细胞恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫型大b细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病和b细胞慢性淋巴细胞白血病)治疗的人类个体。在又一个实施方案中，该表述包括具有如本文表3-5中列出的b细胞癌病理学亚型的人。在其他的具体实施方案中，该表述包括cd20+肿瘤个体(例如，表达cd20的肿瘤，如≥20％白血病淋巴母细胞上通过流式细胞术所测定)。在某些实施方案中，表述“所需个体”包括有以下b细胞癌的患者，所述b细胞癌对既往治疗(例如，常规抗癌药治疗)耐药或抵抗或未受其充分控制。例如，该表述包括已经用cd20抑制剂(例如，利妥昔单抗)、化疗或免疫调节药如阻断剂ctla、ibb、lag3或ox-40治疗的个体。该表述还包括有以下b细胞恶性肿瘤的患者，其中例如，归因于毒性副作用，不建议常规抗癌疗法用于所述b细胞恶性肿瘤。例如，该表述包括这样的患者，所述患者已经接受一个或多个化疗周期，伴随毒性副作用。在某些实施方案中，表述“所需个体”包括有以下b细胞恶性肿瘤的患者，所述b细胞恶性肿瘤已经过治疗，但是随后已经复发或转移。例如，用本发明的方法治疗这样的b细胞恶性肿瘤患者，所述患者可能已经接受过一种或多种抗癌药治疗，导致肿瘤消退；然而，随后已经伴随一种或多种抗癌药(例如，耐化疗癌症)耐药的癌症而复发。表述“所需个体”还包括面临发展b细胞癌的风险的个体，例如，具有淋巴瘤家族史的人、具有epstein-barr感染(如传染性单核细胞增多症)既往史的人，或免疫系统因hiv感染或因免疫抑制药物受损的人。在某些实施方案中，本发明的方法可以用来治疗显示一个或多个癌相关的生物标记物[例如，程序性死亡配体1(pd-l1)、cd20、β-2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、bcr-abl融合基因、alk基因重排]的水平升高的患者。例如，本发明的方法包括向pd-l1和/或cd20水平升高的患者施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的治疗有效量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，本发明的方法用于b细胞癌个体中。在本文可互换使用术语“肿瘤”、“癌”和“恶性肿瘤”。如本文所用，术语“b细胞癌”，指称作b-淋巴细胞的白细胞的肿瘤并且包括白血病(位于血液中)和淋巴瘤(位于淋巴结内)。本发明包括治疗白血病和淋巴瘤的方法。在某些实施方案中，b细胞癌包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫型大b细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病和b细胞慢性淋巴细胞白血病以及本文表3-5中列出的病理学亚型。b细胞淋巴瘤一般分成低级别和高级别，一般分别对应于惰性(缓慢生长性)淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。本发明包括治疗惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的方法。根据某些实施方案，本发明包括用于治疗肿瘤，或延迟或抑制肿瘤生长的方法。在某些实施方案中，本发明包括促进肿瘤消退的方法。在某些实施方案中，本发明包括减少肿瘤细胞负载(load)或减少肿瘤负荷的方法。在某些实施方案中，本发明包括防止肿瘤复发的方法。根据本发明的这个方面，包括向所需个体依次施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的治疗有效量的抗pd-1抗体，其中每种抗体按多个剂量(例如，作为具体治疗性给药方案的部分)施用至个体。例如，治疗性给药方案可以包括按照约一天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次，每月一次、每两个月一次、每三个月一次，每四个月一次的频率或更低频率向个体施用一个剂量或多个剂量抗pd-1抗体。在某些实施方案中，一个剂量或多个剂量抗pd-1抗体与一个剂量或多个剂量治疗有效量的双特异性抗cd20/抗cd3抗体联合施用，其中按照约一天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次，每月一次、每两个月一次、每三个月一次，每四个月一次的频率或更低频率向个体施用一个剂量或多个剂量双特异性抗体。在某些实施方案中，每剂抗cd20/抗cd3抗体(作为分次剂量)按照多于1份施用，例如，在给定的给药阶段范围内按2-5份施用(分次给药)。抗cd20/抗cd3双特异性抗体可以按分次剂量施用，以减少或消除响应于施用抗体所诱导的细胞因子“突增”。细胞因子突增(cytokinespike)指施用抗cd20抗体的患者中所见的细胞因子释放综合征(“细胞因子风暴”)和输注相关反应的临床症状。在某些实施方案中，本发明的方法包括向所需个体施用与一个剂量或多个剂量双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的一个剂量或多个剂量抗pd-1抗体，其中双特异性抗体的剂量在给定的给药阶段内作为分次剂量或按照多于1份，例如，作为2份，作为3份、作为4份或作为5份施用。在某些实施方案中，双特异性抗体的剂量分成2份或更多份，其中每份包含等于其他份的抗体量。例如，包含1000微克的抗cd20/抗cd3抗体剂量可以每周施用一次，其中该剂量在该周内按照2份施用，每份包含500微克。在某些实施方案中，双特异性抗体的剂量分成2份或更多份施用，其中各份包含量不等(例如，多于或少于第一份)的抗体。例如，包含1000微克的抗cd20/抗cd3抗体剂量可以每周施用一次，其中该剂量在该周内按照2份施用，其中第一份包含700微克并且第二份包含300微克。作为另一个例子，包含1000微克的抗cd20/抗cd3抗体剂量可以在2周内施用，其中该剂量在2周时间内按照3份施用，其中第一份包含400微克，第二份包含300微克并且第三份包含300微克。在某些实施方案中，本发明包括抑制、迟延或制止肿瘤转移或肿瘤浸润入外周器官的方法。根据这个方面，这些方法包括向所需个体施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，抗pd-1抗体与双特异性抗cd20/抗cd3抗体联合施用。在具体实施方案中，本发明提供用于增加抗肿瘤效力或增加肿瘤抑制作用的方法。根据本发明的这个方面，这些方法包括在施用治疗有效量的双特异性抗cd20/抗cd3抗体之前，向b细胞癌个体施用治疗有效量的抗pd-1抗体，其中抗pd-1抗体可以在双特异性抗体之前约1天、多于1日、多于2天、多于3天、多于4天、多于5天、多于6天、多于7天或多于8天施用。在某些实施方案中，提供了与抗pd-1抗体之前施用双特异性抗体的个体相比，增加肿瘤抑制作用例如约20％、多于20％、多于30％、多于40％、多于50％、多于60％、多于70％或多于80％的方法。在某些实施方案中，本发明的方法包括向b细胞癌个体施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在具体实施方案中，b细胞癌是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在其他实施方案中，b细胞癌是惰性的或侵袭性的。在某些实施方案中，个体不响应于既往治疗或在既往治疗后已经复发。在某些实施方案中，本发明的方法还包括向cd20+b细胞癌个体施用双特异性抗cd20/抗cd3抗体。在某些实施方案中，本发明的方法包括向cd20+b细胞癌个体施用治疗有效量的双特异性抗cd20/抗cd3抗体。在具体实施方案中，b细胞癌是急性淋巴细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病。在其他实施方案中，b细胞癌是惰性的或侵袭性的。在某些实施方案中，个体不响应于既往治疗或在既往治疗(例如，抗cd20抑制剂(如利妥昔单抗)治疗)后已经复发。在某些实施方案中，本发明的方法还包括向b细胞癌个体施用抗pd-1抗体。在某些实施方案中，本发明的方法包括向所需个体施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体作为“一线”治疗(例如，初始治疗)。在其他实施方案中，与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体作为“二线”治疗(例如，在既往治疗后)施用。例如，与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体作为“二线治疗”向例如用化疗或利妥昔单抗既往治疗后已经复发的个体施用。在某些实施方案中，本发明的方法用来治疗mrd-阳性疾病患者。最小残余疾病(mrd)指治疗期间或之后仍存在于患者中的少数癌细胞，其中患者可以或可以不显示疾病的症状或体征。如果不消除，则这类残余癌细胞往往导致疾病的复发。本发明包括当检验mrd时抑制和/或消除患者中残余癌细胞的方法。mrd可以根据本领域已知的方法(例如，mrd流式细胞术)分析。根据本发明的这个方面，这些方法包括向所需个体施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体。根据某些实施方案，本发明的方法包括向个体施用与第三治疗剂组合的治疗有效量的抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体中的每一个。第三治疗剂可以是例如选自以下的药剂：放疗、化疗、手术、癌疫苗、pd-l1抑制剂(例如，抗pd-l1抗体)、lag3抑制剂(例如，抗lag3抗体)、ctla-4抑制剂、tim3抑制剂、btla抑制剂、tigit抑制剂、cd47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂、血管内皮生长因子(vegf)拮抗物、ang2抑制剂、转化生长因子β(tgfβ)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、针对肿瘤特异性抗原(例如，ca9、ca125、黑素瘤相关抗原3(mage3)、癌胚抗原(cea)、波形蛋白、肿瘤-m2-pk、前列腺特异性抗原(psa)、黏蛋白-1、mart-1和ca19-9)的抗体、疫苗(例如，卡介菌(bacilluscalmette-guerin))、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、细胞毒素、化疗剂、il-6r抑制剂、il-4r抑制剂、il-10抑制剂、细胞因子如il-2、il-7、il-21和il-15、抗炎药如皮质类固醇类和非类固醇抗炎药以及膳食补充剂如抗氧化物质。在某些实施方案中，抗体可以与包括化疗剂、放疗和手术的疗法联合施用。如本文所用，短语‘与……组合”意指抗体与第三治疗剂同时如紧邻其施用之前或紧邻其施用后施用至个体。在某些实施方案中，第三治疗剂作为抗体的联合制剂施用。在相关的实施方案中，本发明包括这样的方法，所述方法包括向正在接受背景抗癌治疗方案的个体施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的治疗有效量的抗pd-1抗体。背景抗癌治疗方案可以包括施用例如化疗剂或放疗的过程。可以紧邻背景抗癌治疗方案添加与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体。在一些实施方案中，抗体作为“背景递减(backgroundstep-down)”方案的部分添加，其中背景抗癌疗法随时间推移逐渐地(例如，以逐步方式)从个体退出，同时抗体随时间推移按恒定剂量、或按渐增剂量、或按渐减剂量施用至个体。在某些实施方案中，本发明的方法包括向所需个体施用与治疗有效量的双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的治疗有效量的抗pd-1抗体，其中施用抗体导致肿瘤生长抑制作用增加。在某些实施方案中，如与未治疗的个体或作为单一疗法施用任一种抗体的个体相比，抑制肿瘤生长至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％。在某些实施方案中，施用抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体导致肿瘤消退增加、肿瘤收缩和/或消失。在某些实施方案中，施用抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体导致肿瘤生长和形成的延迟，例如，如与未治疗的个体或采用任一种抗体作为单一疗法治疗的个体相比，可以延迟肿瘤生长约3天、多于3天、约7天、多于7天、多于15天、多于1个月、多于3个月、多于6个月、多于1年、多于2年或多于3年。在某些实施方案中，施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体防止肿瘤复发和/或增加个体的存活持续时间，例如，与未治疗的个体或作为单一疗法施用任一种抗体的个体相比，增加存活持续时间多于15天、多于1个月、多于3个月、多于6个月、多于12个月、多于18个月、多于24个月、多于36个月或多于48个月。在某些实施方案中，施用组合的抗体增加无进展生存期或总生存期。在某些实施方案中，施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体在个体中增加缓解和缓解持续时间，例如，相对于未治疗的个体或已经接受任一种抗体作为单一疗法的的个体，增加多于2％、多于3％、多于4％、多于5％、多于6％、多于7％、多于8％、多于9％、多于10％、多于20％、多于30％、多于40％或多于50％。在某些实施方案中，向b细胞癌个体施用抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体导致肿瘤细胞的全部迹象完全消失(“完全缓解”)。在某些实施方案中，向b细胞癌个体施用抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体导致减少肿瘤细胞或肿瘤大小至少30％或更多(“部分缓解”)。在某些实施方案中，向b细胞癌个体施用抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体导致肿瘤细胞/损害(包括新的可度量损害)完全或部分消失。可以通过本领域已知的任何方法，例如，x射线、正电子发射断层成像术(pet)、计算机断层成像(ct)、磁共振成像(mri)、细胞学分析、组织学分析或分子遗传分析，测量肿瘤减少。在某些实施方案中，所施用抗体的组合是安全的并且患者耐受良好，其中与施用双特异性抗体作为单一疗法的患者相比，不存在不良副作用增加[例如，细胞因子释放(“细胞因子风暴”)增加或t细胞活化增加]。抗pd-1抗体和其抗原结合片段根据本发明的某些示例性实施方案，这些方法包括施用治疗有效量的抗pd-1抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”包括包含四条多肽链(由二硫键相互连接的两条重链(h)和两条轻链(l))的免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如，igm)。在常见抗体中，每条重链包含重链可变区(本文中缩写为hcvr或vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域：ch1、ch2和ch3。每条轻链包含轻链可变结构域(本文中缩写为lcvr或vl)和轻链恒定区。轻链恒定结构域包含一个结构域(cl1)。vh区和vl区可以进一步再划分为超变区，名为互补性决定区(cdr)，其间插有更保守的区域，名为构架区(fr)。每个vh和vl由从氨基端至羧基端按以下顺序：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4排列的三个cdr和四个fr的组成。在本发明的不同实施方案中，抗il-4r抗体(或其抗原结合部分)的fr可以与人种系序列相同，或可以经天然或人工修饰。可以基于并排分析两个或更多个cdr定义氨基酸共有序列。如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、酶促可获得的、合成性或基因修饰的多肽或糖蛋白。可以使用任何合适的标准技术如蛋白酶解消化或涉及操作并表达编码抗体可变结构域和任选地抗体恒定结构域的dna的重组基因工程技术，例如，从完整抗体分子衍生抗体的抗原结合片段。这类dna是已知的和/或从例如商业来源、dna文库(包括例如，噬菌体抗体文库)轻易获得或可以合成。可以对所述dna测序并化学地或通过使用分子生物学技术操作，例如以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适布局，或以引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)fab片段；(ii)f(ab')2片段；(iii)fd片段；(iv)fv片段；(v)单链fv(scfv)分子；(vi)dab片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，独立的互补性决定区(cdr)如cdr3肽)或受约束的fr3-cdr3-fr4肽。如本文所用，表述“抗原结合片段”内部也涵盖其他改造分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、cdr移植抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、微型抗体、纳米体(例如单价纳米体、双价纳米体等)、小模块免疫药物(smip)和鲨鱼可变ignar域。抗体的抗原结合片段一般将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何尺寸或氨基酸组成并且通常将包含与一个或多个构架序列毗邻或符合可读框的至少一个cdr。在具有与vl结构域缔合的vh结构域的抗原结合片段中，vh和vl结构域可以按任何合适的排列彼此相对设置。例如，可变区可以是二聚体并含有vh-vh、vh-vl或vl-vl二聚体。可选地，抗体的抗原结合片段可以含有单体型vh或vl结构域。在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本发明抗体的抗原结合片段内部发现的可变结构域和恒定结构域的非限制、示例性布局包括：(i)vh-ch1；(ii)vh-ch2；(iii)vh-ch3；(iv)vh-ch1-ch2；(v)vh-ch1-ch2-ch3；(vi)vh-ch2-ch3；(vii)vh-cl；(viii)vl-ch1；(ix)vl-ch2；(x)vl-ch3；(xi)vl-ch1-ch2；(xii)vl-ch1-ch2-ch3；(xiii)vl-ch2-ch3；和(xiv)vl-cl。在可变结构域和恒定结构域的任何布局中，包括上文所列的任何示例性布局，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以由完整或部分的铰链区或接头区连接。铰链区可以由在单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间产生柔性连接或半柔性连接的至少2个(例如，5个、10个、15个、20个、40个、60个或更多个)氨基酸组成。另外，本发明抗体的抗原结合片段可以包含具有上文所列的任何可变结构域和恒定结构域布局的彼此和/或与一个或多个单体型vh或vl结构域(例如，通过二硫键)处于非共价缔合的同型二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。如本文所用，术语“抗体”还包括多特异性(例如，双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段一般将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够与独立的抗原或与相同抗原上的不同表位特异性结合。可以使用本领域可获得的常规技术，改造任何多特异性抗体形式用于本发明的抗体或本发明抗体的抗原结合片段中。例如，本发明包括这样的方法，所述方法包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一条臂对pd-1或其片段特异，并且免疫球蛋白的另一条臂对第二治疗靶特异或与治疗性部分缀合。可以在本发明背景下使用的示例性双特异性形式包括而不限于例如基于scfv或双体抗体的双特异性形式、igg-scfv融合物、双可变结构域(dvd)-ig、四源杂交瘤(quadroma)、杵臼、共同轻链(例如，具有杵臼的共同轻链等)、crossmab、crossfab、(seed)体、亮氨酸拉链，duobody，igg1/igg2，双重功能fab(daf)-igg和mab2双特异性形式(关于前述形式的综述，见例如klein等人,2012,mabs4:6,1-11，和其中引用的参考文献)。也可以使用肽/核酸缀合，构建双特异性抗体，例如，其中具有正交化学反应性的非天然氨基酸用来产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，后者接着自装配成组成、价态和几何形状确定的多聚体复合体。(参见，例如kazane例如,j.am.chem.soc.[epub:dec.4,2012])。在本发明方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文所用，术语“人抗体”意在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。然而，本发明的人抗体可以包括，例如在cdr和尤其cdr3中包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变导入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不意在包括其中已经将来自另一个哺乳动物物种(如小鼠)的种系的cdr序列移植到人构架序列上的抗体。在本发明方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”意在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的全部人抗体，如使用转染至宿主细胞(在下文进一步描述)中的重组表达载体表达的抗体、从重组人抗体组合文库(在下文进一步描述)分离的抗体、从相对于人免疫球蛋白基因而言转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体(见例如，taylor等人,(1992)nucl.acidsres.20:6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他dna序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，此类重组人抗体经历体外诱变(或者，使用相对于人ig序列为转基因的动物时，经历体内体细胞诱变)并且因此，尽管衍生自人种系vh和vl序列并且与之相关，重组抗体的vh和vl区的氨基酸序列是可能在体内人抗体种系库内部不天然存在的序列。根据某些实施方案，在本发明方法中使用的抗体特异性结合pd-1。术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。用于确定抗体是否与抗原特异性结合的方法是本领域熟知的并且例如包括平衡透析法、表面等离振子共振等。例如，如本发明背景下所用，“特异性结合”pd-1的抗体包括如表面等离振子共振测定法中测量，以小于约500nm、小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm、小于约10nm、小于约5nm、小于约4nm、小于约3nm、小于约2nm、小于约1nm或少于约0.5nm的kd结合pd-1或其部分的抗体。然而，特异性结合人pd-1的分离的抗体可以对来自其他(非人)物种的其他抗原(如pd-1分子)具有交叉反应性。根据本发明的某些示例性实施方案，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(hcvr)、轻链可变区(lcvr)和/或互补决定区(cdr)，其包含美国专利公开号20150203579中所述的抗pd-1抗体的任何氨基酸序列。在某些示例性实施方案中，可以在本发明方法中使用的抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含包含重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr)和轻链可变区(lcvr)的轻链互补决定区(lcdr)，所述重链可变区包含seqidno:1的氨基酸序列，所述轻链链可变区包含seqidno:2的氨基酸序列。根据某些实施方案，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含三个hcdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和三个lcdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中hcdr1包含seqidno:3的氨基酸序列；hcdr2包含seqidno:4的氨基酸序列；hcdr3包含seqidno:5的氨基酸序列；lcdr1包含seqidno:6的氨基酸序列；lcdr2包含seqidno:7的氨基酸序列；并且lcdr3包含seqidno:8的氨基酸序列。在另外的其他实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含含有seqidno:1的hcvr和包含seqidno:2的lcvr。在某些实施方案中，本发明的方法包括抗pd-1抗体的用途，其中抗体包含含有seqidno:9的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗pd-1抗体包含含有seqidno:10的氨基酸序列的轻链。包含含有seqidno:9的氨基酸序列的重链和包含seqidno:10的氨基酸序列的轻链的示例性抗体是全人抗pd-1抗体，称作regn2810。根据某些示例性实施方案，本发明的方法包括regn2810或其生物等同物的用途。如本文所用，术语“生物等同物”指这样的抗pd-1抗体或pd-1-结合蛋白或其片段，其是当相似实验条件下按相同摩尔剂量单剂或多个剂量施用时其吸收速率和/或程度不显示与regn2810有显著差异的药物等同物或药物备选物。在本发明背景下，该术语指与pd-1结合的抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白与regn2810在其安全性、纯度和/或效价方面不具有临床意义的差异。可以在本发明方法中使用的其他抗pd-1抗体例如包括在本领域所指为并称作纳武单抗(nivolumab)(us8008449)的抗体、派姆单抗(pembrolizumab)(us8354509)、medi0608(us8609089)、pidilizumab(us8686119)或如美国专利号6808710、7488802、8168757、8354509、8779105或8900587中所述任何抗pd-1抗体。在本发明方法中使用的抗pd-1抗体可以具有ph依赖性结合特征。例如，与中性ph相比，用于本发明方法中的抗pd-1抗体可以在酸性ph显示与pd-1的结合减少。可选地，与中性ph相比，本发明的抗pd-1抗体可以在酸性ph显示与其抗原的结合增强。表述“酸性ph”包括小于约6.2，例如，约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的ph值。如本文所用，表述“中性ph”意指约7.0至约7.4的ph。表述“中性ph”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的ph值。在某些情况下，就抗体与pd-1在酸性ph结合的kd值与抗体与pd-1在中性ph结合的kd值的比率而言表述“与中性ph相比，在酸性ph与pd-1结合减少”。例如，出于本发明的目的，如果抗体或其抗原结合片段显示约3.0或更大的的酸性/中性kd比率，则抗体或其抗原结合片段可以称作“与中性ph相比，在酸性ph与pd-1结合减少”。在某些示例性实施方案中，本发明抗体或抗原结合片段的酸性/中性kd比率可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。可以例如，通过与中性ph相比，在酸性ph下与特定抗原结合减少(或增强)而筛选抗体群体，获得具有ph依赖性结合特征的抗体。另外，在氨基酸水平修饰抗原结合结构域可以产生具有ph依赖性特征的抗体。例如，通过将抗体的一个或多个氨基酸(例如，cdr内部)置换为组氨酸残基，可以获得相对于中性ph，在酸性ph时抗原结合作用减少的抗原结合结构域。如本文所用，表述“酸性ph”意指6.0或更小的ph。双特异性抗cd20/抗cd3抗体根据本发明的某些示例性实施方案，这些方法包括施用治疗有效量的特异性结合cd3和cd20的双特异性抗体。这类抗体可以在本文中例如作为“抗cd20/抗cd3”或“抗cd20xcd3”或“cd20xcd3”双特异性抗体或其他相似术语提到。如本文所用，表达“双特异性抗体”指包含至少第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的免疫球蛋白。在本发明的上下文中，第一抗原结合结构域特异性结合第一抗原(例如，cd20)，并且第二抗原结合结构域特异性结合不同的第二抗原(例如，cd3)。双特异性抗体的每种抗原结合结构域包含了各自包含三个cdr的重链可变结构域(hcvr)和轻链可变结构域(lcvr)。在双特异性抗体的情况下，第一抗原结合结构域的cdr可以用前缀“a”命名并且第二抗原结合结构域的cdr可以用前缀“b”命名。因此，第一抗原结合结构域的cdr可以在本文中称作a-hcdr1、a-hcdr2和a-hcdr3；并且第二抗原结合结构域的cdr可以在本文中称作b-hcdr1、b-hcdr2和b-hcdr3。第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域各自与独立的多聚化结构域连接。如本文所用，“多聚化结构域”是具有与具有相同或相似结构或构造的第二多聚化结构域缔合的能力的任何大分子、蛋白质、多肽、肽或氨基酸。在本发明的上下文中，多聚化组分是免疫球蛋白的fc部分(包含ch2-ch3结构域)，例如，选自同种型igg1、igg2、igg3和igg4以及每个同种型组内部任何同种异型的igg的fc结构域。本发明的双特异性抗体一般包含两个多聚化结构域，例如，各自独立是抗体重链的单独部分的两个fc结构域。第一和第二多聚化结构域可以属于相同的igg同种型，例如，igg1/igg1、igg2/igg2、igg4/igg4。备选地，第一和第二多聚化结构域可以属于不同的igg同种型，例如，igg1/igg2、igg1/igg4、igg2/igg4等。任何双特异性抗体形式或技术可以用来产生本发明的双特异性抗原结合性分子。例如，具有第一抗原结合特异性的抗体或其片段可以功能性连接(例如，通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其他方式)至一个或多个其他分子实体，如具有第二抗原结合特异性的另一种抗体或抗体片段，以产生双特异性抗原结合性分子。可以在本发明背景下使用的示例性双特异性形式包括而不限于例如基于scfv或双体抗体的双特异性形式、igg-scfv融合物、双可变结构域(dvd)-ig、四源杂交瘤(quadroma)、杵臼、共同轻链(例如，具有杵臼的共同轻链等)、crossmab、crossfab、(seed)体、亮氨酸拉链、duobody、igg1/igg2、双重功能fab(daf)-igg和mab2双特异性形式(关于前述形式的综述，见例如klein等人,2012,mabs4:6,1-11，和其中引用的参考文献)。在本发明双特异性抗体的的情况下，与fc结构域的野生型、天然存在形式相比，fc结构域可以包含一个或多个氨基酸改变(例如，插入、缺失或置换)。例如，本发明包括在fc结构域中包含一个或多个修饰的双特异性抗原结合性分子，其中所述修饰产生在fc和fcrn之间具有改变(例如，增强或削弱)的结合相互作用的修饰的fc结构域。在一个实施方案中，双特异性抗原结合性分子包含在ch2区或ch3区中的修饰，其中该修饰增加酸性环境(例如，在其中ph范围从约5.5至约6.0的内体中)下fc结构域对fcrn的亲和力。这类fc修饰的非限制性例子在完整并入本文的美国专利公开号20150266966中公开。本发明还包括包含第一ch3结构域和第二igch3结构域的双特异性抗体，其中第一和第二igch3结构域彼此相差至少一个氨基酸，并且其中如与缺少氨基酸差异的双特异性抗体相比，至少一个氨基酸差异减少双特异性抗体与蛋白a的结合。在一个实施方案中，第一igch3结构域结合蛋白a并且第二igch3结构域含有减少或消除蛋白a结合作用的突变如h95r修饰(按照imgt外显子编号；按照eu编号为h435r)。第二ch3还可以包含y96f修饰(按照imgt编号；按照eu编号为y436f)。可以在第二ch3内部找到的其他修饰包括：在igg1抗体的情况下d16e、l18m、n44s、k52n、v57m和v82i(按照imgt；按照eu为d356e、l358m、n384s、k392n、v397m和v422i)；在igg2抗体的情况下n44s、k52n和v82i(按照imgt；按照eu为n384s、k392n，和v422i通过eu)；和在igg4抗体的情况下q15r、n44s、k52n、v57m、r69k、e79q，和v82i(按照imgt；按照eu为q355r、n384s、k392n、v397m、r409k、e419q和v422i)。在某些实施方案中，fc结构域可以是嵌合的，具有从多于一个免疫球蛋白同种型衍生的fc序列。例如，嵌合fc结构域可以包含从人igg1、人igg2或人igg4ch2区衍生的ch2序列的部分和全部或从人igg1、人igg2或人igg4衍生的ch3序列的部分和全部。嵌合fc结构域还可以含有嵌合铰链区。例如，嵌合铰合部可以包含衍生自人igg1、人igg2或人igg4铰链区的“上铰链”序列，其与衍生自人igg1、人igg2或人igg4铰链区的“下铰链”序列组合。可以在本文所述的任何抗原结合性分子中包含的嵌合fc结构域的具体例子包括从n端至c端：[igg4ch1]-[igg4上铰链]-[igg2下铰链]-[igg4ch2]-[igg4ch3]。可以在本文所述的任何抗原结合性分子中包含的嵌合fc结构域的另一个例子包括从n端至c端：[igg1ch1]-[igg1上铰链]-[igg2下铰链]-[igg4ch2]-[igg1ch3]。在完整并入本文的美国专利公开号20140243504中描述了可以在本发明的任何抗原结合性分子中包含的嵌合fc结构域的这些例子和其他例子。具有这些总体结构性布局的嵌合fc结构域及其变体可以具有改变的fc受体结合作用，这转而影响fc效应子功能。根据本发明的某些示例性实施方案，双特异性抗cd20/抗cd3抗体或其抗原结合片段包含含有如美国专利公开号20150266966中所述的双特异性抗cd20/抗cd3抗体的任一个氨基酸序列的重链可变区(a-hcvr和b-hcvr)、轻链可变区(lcvr)和/或互补决定区(cdr)。在某些示例性实施方案中，可以在本发明方法的背景下使用的双特异性抗cd20/抗cd3抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合臂，其包含含有seqidno:11的氨基酸序列的重链可变区(a-hcvr)的重链互补决定区(a-hcdr1、a-hcdr2和a-hcdr3)和包含seqidno:12的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的轻链互补决定区(lcdr)；和(b)第二抗原结合臂，其包含含有seqidno:13的氨基酸序列的hcvr(b-hcvr)的重链cdr(b-hcdr1、b-hcdr2和b-hcdr3)和包含seqidno:12的氨基酸序列的lcvr的轻链cdr。根据某些实施方案，a-hcdr1包含seqidno:14的氨基酸序列；a-hcdr2包含seqidno:15的氨基酸序列；a-hcdr3包含seqidno:16的氨基酸序列；lcdr1包含seqidno:17的氨基酸序列；lcdr2包含seqidno:18的氨基酸序列；lcdr3包含seqidno:19的氨基酸序列；b-hcdr1包含seqidno:20的氨基酸序列；b-hcdr2包含seqidno:21的氨基酸序列；并且b-hcdr3包含seqidno:22的氨基酸序列。在另外的其他实施方案中，双特异性抗cd20/抗cd3抗体或其抗原结合片段包含：(a)第一抗原结合臂，其包含含有seqidno:11的hcvr(a-hcvr)和包含seqidno:12的lcvr；和(b)第二抗原结合臂，其包含含有seqidno:13的hcvr(b-hcvr)和包含seqidno:12的lcvr。可以在本发明方法中使用的其他双特异性抗cd20/抗cd3抗体例如包括如美国专利公开号20140088295和20150166661中所述的任何抗体。联合疗法根据某些实施方案，本发明的方法包括向个体施用与抗pd-1抗体组合的抗cd20/抗cd3双特异性抗体。在某些实施方案中，本发明的方法包括就加性或协同活性而施用抗体，来治疗癌症、优选治疗血液癌、更优选治疗b细胞癌(例如，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病)。如本文所用，表达“与……组合”意指抗cd20/抗cd3双特异性抗体在抗pd-1抗体之前、之后或同时施用。术语“与……组合”还包括依次或同时施用抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体。例如，在双特异性抗cd20/抗cd3抗体“之前”施用时，抗pd-1抗体可以在施用双特异性抗cd20/抗cd3抗体之前超过150小时、约150小时、约100小时、约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用。在双特异性抗cd20/抗cd3抗体“之后”施用时，抗pd-1抗体可以在施用双特异性抗cd20/抗cd3抗体后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时或超过72小时施用。与双特异性抗cd20/抗cd3抗体“同时”施用意指，抗pd-1抗体以单独剂型在施用双特异性抗cd20/抗cd3抗体不足5分钟内(之前、之后或同时)施用给个体或作为包含抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体的单一联合剂型施用给个体。在某些实施方案中，本发明的方法包括施用第三治疗剂，其中第三治疗剂是抗癌药物。如本文所用，“抗癌药物”意指有用于治疗癌症的任何物质，包括但不限于细胞毒素和药剂如抗代谢物、烷化剂、蒽环类、抗生素、抗有丝分裂剂、丙卡巴肼、羟基脲、天冬酰胺酶、皮质类固醇类、mytotane(o,p′-(ddd))、生物制品(例如，抗体和干扰素)和放射性物质。如本文所用，“细胞毒素或细胞毒剂/药物”还指化疗剂并意指损害细胞的任何物质。例子包括(紫杉醇)、替莫唑胺(temozolamide)、松胞菌素b、短杆菌肽d、溴化乙锭、依米丁、顺铂、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱(vinbiastine)、秋水仙碱(coichicin)、多柔比星、佐柔比星、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素d、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及其类似物或同系物。在某些实施方案中，本发明的方法包括施用第三治疗剂，所述第三治疗剂选自放疗、手术、癌疫苗、pd-l1抑制剂(例如，抗pd-l1抗体)、lag-3抑制剂、ctla-4抑制剂(例如，伊匹木单抗(ipilimumab))、tim3抑制剂、btla抑制剂、tigit抑制剂、cd47抑制剂、另一中t细胞辅助抑制剂或配体的拮抗剂(例如，针对cd-28、2b4、ly108、lair1、icos、cd160或vista的抗体)、吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂、血管内皮生长因子(vegf拮抗物[例如，“vegf-trap”如阿柏西普(aflibercept)或如us7,087,411中所述的其他vegf抑制性融合蛋白，或抗vegf抗体或其抗原结合片段(例如，贝伐单抗(bevacizumab)或雷珠单抗(ranibizumab))或vegf受体的小分子激酶抑制剂(例如，舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)或帕唑帕尼(pazopanib))]、ang2抑制剂(例如，nesvacumab)、转化生长因子β(tgfβ)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂(例如，厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔单抗(cetuximab))、针对共刺激受体的激动剂(例如，针对糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白的激动剂)、针对肿瘤特异性抗原(例如，ca9、ca125、黑素瘤相关抗原3(mage3)、癌胚抗原(cea)、波形蛋白、肿瘤-m2-pk、前列腺特异性抗原(psa)、黏蛋白-1、mart-1和ca19-9)的抗体、疫苗(例如，卡介菌、癌疫苗)、增加抗原呈递的佐剂(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、细胞毒素、化疗剂(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇和长春新碱)、放疗法、il-6r抑制剂(例如，sarilumab)、il-4r抑制剂(例如，dupilumab)、il-10抑制剂、细胞因子如il-2、il-7、il-21、和il-15、抗体-药物缀合物(adc)(例如，抗cd19-dm4adc和抗ds6-dm4adc)、嵌合抗原受体t细胞(例如，cd19-靶向t细胞)、抗炎药(例如，皮质类固醇类和非类固醇抗炎药)以及膳食补充剂如抗氧化物质。在某些实施方案中，本发明的方法包括施用与放射疗法组合的抗pd-1抗体和抗cd20/抗cd3双特异性抗体，以产生长期持久的抗肿瘤反应和/或增强癌症患者的生存。在一些实施方案中，本发明的方法包括在施用抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体之前、同时或之后施用放射疗法至癌症患者。例如，在施用一个剂量或多个剂量抗体后，放射疗法可以按一个剂量或多个剂量施用至肿瘤病灶。在一些实施方案中，放射疗法可以局部施用至肿瘤病灶，以增强患者肿瘤的局部免疫原性(辅助放疗)和/或在全身性施用抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体后，杀伤肿瘤细胞(消融性放疗)。在某些实施方案中，抗体可以与放射疗法和化疗剂(例如，替莫唑胺或环磷酰胺)或vegf拮抗物(例如，阿柏西普)联合施用。药物组合物和试剂盒本发明包括这样的方法，所述方法包括向个体施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体，其中抗体单独或组合(单一个)包含在药物组合物内部。本发明的药物组合物可以用合适的载体、赋形剂和提供合适的转移、递送、耐受性等的其他物质配制。多种适宜的配制物可以在所有药剂师公知的处方中找到：remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pa。这些配制物例如包括粉末、糊状物、软膏、胶浆、蜡、油、脂质、含有小泡的(阳离子或阴离子)脂质(如lipofectintm)、dna缀合物、无水吸收糊状物、水包油和油包水乳液、卡巴蜡乳液(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡巴蜡的半固体混合物。还参见powell等人,"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pda(1998)jpharmscitechnol52:238-311。多种递送系统是已知的并且可以用来施用本发明的药物组合物，例如，脂质体中囊化、微粒子、微胶囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的内吞(例如参见wu等人,1987,j.biol.chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何便利的途径，例如通过输注或快速浓注、通过经上皮层或粘膜皮肤层(例如，口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收来施用，并且可以与其他生物学活性物质一起施用。本发明的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。此外，相对于皮下递送，笔式递送装置轻易地用于输送本发明的药物组合物。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有药物组合物的可更换管柱。一旦已经施用管柱内的全部药物组合物并且管柱为空，则空管柱可以轻易地弃去并替换为含有药物组合物的新管柱。随后可以再使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，不存在可更换管柱。相反，一次性笔式递送装置预充有装置内部储库中容纳的药物组合物。一旦储库清空药物组合物，则弃去整个装置。在某些情况下，可以在控释系统中输送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用高分子材料；参见，medicalapplicationsofcontrolledrelease,langer和wise(编著),1974,crcpres.,bocaraton,florida。在又一个实施方案中，可以将控释系统靠近组合物的靶标放置，因此仅需要全身性剂量的一部分(参见，例如，goodson,1984,引自medicalapplicationsofcontrolledrelease,上文,第2卷,第115-138页)。langer,(1990)science249:1527-1533的综述中讨论了其他控释系统。可注射制品可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注的剂型等。可以通过已知的方法配制这些可注射制品。例如，可以例如通过在常规用于注射的无菌水介质或油质介质中溶解、悬浮或乳化上文描述的抗体或其盐，配制可注射制品。作为注射用水介质，例如有生理盐水，一种含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，所述助剂可以与使用适宜的增溶剂如乙醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇酯-80、hco-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合。作为油质介质，使用可以与增溶剂如苯甲酸苄酯，苯甲醇等组合使用的例如芝麻油、大豆油等。如此配制的注射剂优选地填充在适宜的安瓿中。有利地，将上文描述的口服或肠胃外用药物组合物配制成处于下述单位剂量的剂型，所述单位剂量适合匹配有效成分的剂量。处于单位剂量的种类剂型例如包括片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。施用方案本发明包括这样的方法，所述方法包括向个体按照约一周四次、一周两次、一周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次、每十二周一次的给药频率或更低频率地施用抗pd-1抗体，只要实现治疗反应即可。在某些实施方案中，本发明包括这样的方法，所述方法包括向个体按照约一周四次、一周两次、一周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次、每十二周一次的给药频率或更低频率地施用双特异性抗cd20/抗cd3抗体，只要实现治疗反应即可。在某些实施方案中，这些方法涉及按照约一周四次、一周两次、一周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次，每五周一次，每六周一次，每八周一次、每十二周一次的给药频率或更低频率施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体，只要实现治疗反应即可。根据本发明的某些实施方案，与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的多个剂量抗pd-1抗体可以在限定的时间内施用至个体。根据本发明的这个方面，这些方法包括向个体依次施用与一个剂量或多个剂量双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的一个剂量或多个剂量抗pd-1抗体。如本文所用，“依次施用”意指在不同时间点，例如，在预定间距(例如，数小时，数天、数周或数月)分隔的不同天向个体施用每剂抗体。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者依次施用单一初始剂量的抗pd-1抗体，随后施用一个或多个第二剂量的抗pd-1抗体，并且任选地随后施用一个或多个第三剂量的抗pd-1抗体。在某些实施方案中，这些方法还包括向患者依次施用单一初始剂量的双特异性抗cd20/抗cd3抗体，随后施用一个或多个第二剂量的双特异性抗体，并且任选地随后施用一个或多个第三剂量的双特异性抗体。根据本发明的某些实施方案，多个剂量的抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体可以历经限定的时间过程施用至个体。根据本发明的这个方面，这些方法包括向个体依次施用多个剂量的抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体。如本文所用，“依次施用”意指在不同时间点，例如，在预定间距(例如，数小时，数天、数周或数月)分隔的不同天向个体施用与双特异性抗体组合的抗pd-1抗体的每个剂量。术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”指施用的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称作“基线剂量”)；“第二剂量”是初始剂量后施用的剂量；并且“第三剂量“是第二剂量后施用的剂量。初始、第二和第三剂量均可以含有相同量的抗体(抗pd-1抗体或双特异性抗体)。然而，在某些实施方案中，治疗期间初始、第二和/或第三剂量中所含的量彼此不同(例如，酌情上调或下调)。在某些实施方案中，一个或多个(例如，1、2、3、4或5)剂量在治疗方案开始时作为“负荷剂”施用，接续基于较低频率施用的后续剂量(例如，“维持剂量”)。例如，可以按约1-3mg/kg的负荷剂量施用抗pd-1抗体至b细胞癌患者，随后使用约0.1至约20mg/kg患者体重的一个或多个维持剂量。在本发明的一个示例性实施方案中，每个第二和/或第三剂量在紧接前面的剂量后1/2至14(例如，1/2、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2或更多)周施用。如本文所用，短语“紧接前面的剂量”意指在一系列多次施用中，无间插剂量的情况下施用该系列中正好下一个剂量之前施用至患者的抗pd-1抗体(和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体)剂量。根据本发明这个方面，这些方法可以包括向患者施用任何数目的第二剂和/或第三剂抗pd-1抗体(和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体)。例如，在某些实施方案中，仅单一第二剂施用至患者。在其他实施方案中，两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多)第二剂量施用至该患者。同样地，在某些实施方案中，仅单个第三剂量施用至患者。在其他实施方案中，两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多)第三剂量施用至患者。在涉及多个第二剂量的实施方案中，每个第二剂量可以按照与其他第二剂量相同的频率施用。例如，每个第二剂量可以在紧接前面的剂量后1至2周施用至患者。类似地，在涉及多个第三剂量的实施方案中，每个第三剂量可以按照与其他第三剂量相同的频率施用。例如，每个第三剂量可以在紧接前面的剂量后2至4周施用至患者。备选地，第二和/或第三剂量施用至患者的频率可以在治疗方案期间变动。也可以在治疗期间由医师在临床检查后根据个体患者的需求，调整施用频率。在某些实施方案中，一个剂量或多个剂量抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体在治疗方案开始时作为“诱导剂量”基于较高频率(一周两次、一周一次或2周内一次)施用，然后基于较低频率(例如，4-12周内一次)施用后续剂量(“巩固剂量”或“维持剂量”)。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者依次施用与双特异性抗cd20/抗cd3抗体组合的抗pd-1抗体，以治疗b细胞癌(例如，非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病)。在一些实施方案中，本发明方法包括施用一个剂量或多个剂量抗pd-1抗体，随后一个剂量或多个剂量双特异性抗cd20/抗cd3抗体。在某些实施方案中，本发明方法包括施用单剂抗pd-1抗体，随后一个剂量或多个剂量双特异性抗cd20/抗cd3抗体。在一些实施方案中，可以施用一个剂量或多个剂量约0.1mg/kg至约20mg/kg的抗pd-1抗体，随后的一个剂量或多个剂量约0.1mg/kg至约10mg/kg的双特异性抗体，以抑制b细胞癌个体中的肿瘤生长和/或防止肿瘤复发。在一些实施方案中，抗pd-1抗体按一个剂量或多个剂量施用，随后施用一个剂量或多个剂量双特异性抗体，这导致抗肿瘤效力增加(例如，如与未治疗的个体，或作为单一疗法施用任一种抗体的个体相比，更大程度抑制肿瘤生长、防止肿瘤复发作用防止)。本发明的备选实施方案涉及同时施用抗pd-1抗体和按照独立剂量以相对于抗pd-1抗体的相似或不同频率施用的双特异性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体在抗pd-1抗体之前、之后或同时施用。在某些实施方案中，双特异性抗体作为单剂量制剂与抗pd-1抗体一起施用。剂量根据本发明的方法施用至个体的抗pd-1抗体和/或双特异性抗cd20/抗cd3抗体的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”意指抗体(抗pd-1抗体或双特异性抗cd20/抗cd3抗体)的下述量，所述量导致以下一种或多种情况：如与未治疗的个体或作为单一疗法，施用任一种抗体的个体相比，(a)b细胞癌的严重程度或症状持续时间缩减；(b)抑制肿瘤生长或肿瘤坏死、肿瘤收缩和/或肿瘤消失增加；(c)肿瘤生长和发展延迟；(d)抑制或迟延或制止肿瘤转移；(e)防止肿瘤生长复发；(f)b细胞癌个体的生存期增加；和/或(g)常规抗癌治疗的使用或需求减少(例如，缩减或消除化疗或细胞毒药物的使用)。在抗pd-1抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg抗pd-1抗体。在某些实施方案中，施用250mg抗pd-1抗体。在双特异性抗cd20/抗cd3抗体的情况下，治疗有效量可以是约10微克(mcg)至约8000mcg、例如，约10mcg、约20mcg、约50mcg、约70mcg、约100mcg、约120mcg、约150mcg、约200mcg、约250mcg、约300mcg、约350mcg、约400mcg、约450mcg、约500mcg、约550mcg、约600mcg、约700mcg、约800mcg、约900mcg、约1000mcg、约1050mcg、约1100mcg、约1500mcg、约1700mcg、约2000mcg、约2050mcg、约2100mcg、约2200mcg、约2500mcg、约2700mcg、约2800mcg、约2900mcg、约3000mcg、约4000mcg、约5000mcg、约6000mcg、约7000mcg或约8000mcg双特异性抗cd20/抗cd3抗体。含于各个剂量内部的抗pd-1抗体或双特异性抗cd20/抗cd3抗体的量可以用毫克抗体/千克个体体重(即，mg/kg)表述。在某些实施方案中，在本发明方法中使用的抗pd-1抗体或双特异性抗cd20/抗cd3抗体可以按约0.0001至约100mg/kg个体体重的剂量施用至个体。例如，抗pd-1抗体可以按约0.1mg/kg至约20mg/kg患者体重的剂量施用。双特异性抗cd20/抗cd3抗体可以按约0.1mg/kg至约10mg/kg患者体重的剂量施用。实施例提供以下实施例从而为本领域技术人员提供如何产生和使用本发明方法和组合物的完整公开和描述，并且不意图限制本发明人视为其发明的范围。已经作出努力以确保所用数字(例如量、温度等)方面的准确度，但是应当考虑一些实验性误差和偏差。除非另外指明，否则份数是以重量计的份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，并且压力是在大气压或接近大气压。实施例1：抗pd-1抗体与抗cd20xcd3双特异性抗体组合针对b16_cd20肿瘤的体内效力在这个实施例中，使用抗小鼠pd-1和抗人cd20xcd3双特异性抗体，针对cd20和cd3人源化的小鼠中建立的b16_cd20肿瘤检查pd-1阻断联合cd20-靶向免疫治疗的作用。在本文实施例中使用的示例性双特异性抗cd20/抗cd3抗体是“bsab1”(也称为us20150266966中公开的“抗体1”)，一种针对cd20和cd3的全人双特异性单克隆抗体，其中该抗体包含抗cd20结合臂和抗cd3结合臂，所述抗cd20结合臂包含含有seqidno:11的氨基酸序列的第一重链可变区(a-hcvr)和包含seqidno:12的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)；所述抗cd3结合臂包含含有seqidno:13的氨基酸序列的第二重链可变区(b-hcvr)和包含seqidno:12的氨基酸序列的lcvr。双特异性抗体bsab1包含含有seqidno:14-22的重链cdr序列和轻链cdr序列。使用技术，改造针对cd20和cd3人源化的小鼠(valenzuela等人2003,nat.biotechnol.21:652-659)，所述小鼠随后品种间杂交以产生双重人源化cd20cd3小鼠(美国专利申请号14/949,834，2015年11月23日提交)。在第-7日，对小鼠皮下植入2.5x105个b16_cd20细胞。在第0日，选择三十五只肿瘤体积在25和115mm3之间的小鼠并随机分组至五个治疗组。将小鼠用抗体一周两次腹膜内如下治疗/处理：组1：对照(pbs)；组2：同种型对照(针对无关抗原的双价人抗体和大鼠igg2a对照-be0089，来自bioxcell)；组3：抗hcd20xcd3(bsab1)(4mg/kg)；组4：抗小鼠pd-1抗体(10mg/kg；rmpi-14_rigg2a；bioxcell)；和组5：抗hcd20xcd3(bsab1)(4mg/kg)+抗小鼠pd-1抗体(10mg/kg)。全部抗体均腹膜内施用。在组5中，小鼠用抗体同步治疗。实验持续期间，通过测径器一周两次测量监测肿瘤体积，并且对无瘤动物监测无肿瘤复发情况直至80天。抗pd-1和抗cd20xcd3单一疗法延迟小鼠的肿瘤生长，小鼠平均耗时19天达到500mm3肿瘤体积。相反，用抗pd-1抗体联合抗cd20xcd3双特异性抗体治疗的小鼠平均耗时27天达到500mm3肿瘤体积(图1和表1)。表1：施用抗pd-1抗体和双特异性抗cd20/抗cd3抗体时的肿瘤生长处理实现500mm3的平均天数在第30日的无瘤小鼠pbs150/7同种型对照150/7bsab1191/7抗pd-1(rigg2a)191/7bsab1+抗pd-1274/7单药治疗和联合治疗未引起任何体重变化并且任何治疗组中未观察到肉眼可见的毒性迹象。以上实验重复两次并且在两种情况下，与对照或与抗pd-1抗体或双特异性抗cd20/cd3抗体的单一疗法相比，联合治疗导致肿瘤生长明显延迟和抑制。实施例2：使用依次给药方案时抗pd-1抗体和抗cd20xcd3双特异性抗体的体内效力在这个实施例中，使用依次给药方案检查与抗人cd20xcd3双特异性抗体组合的抗小鼠pd-1抗体的抗肿瘤作用。使用技术，改造双重人源化cd20cd3小鼠(valenzuela等人2003,nat.biotechnol.21:652-659)(美国专利申请号14/949,834，2015年11月23日提交)。在第-7日，对小鼠皮下植入2.5x105个b16_cd20细胞。在第0日，选择三十五只肿瘤体积在30和65mm3之间的小鼠并随机分组至七治疗组(图2)。整个研究期间，通过测径器测量肿瘤生长并且一周两次记录体重。将小鼠用抗体一周两次腹膜内如下治疗：组1：对照(pbs)；组2：同种型对照(针对无关抗原的双价人抗体和大鼠igg2a对照-be0089，来自bioxcell)；组3：抗小鼠pd-1抗体(10mg/kg；rmpi-14_rigg2a；bioxcell)；组4：抗hcd20xcd3(bsab1)(4mg/kg)；组5：抗hcd20xcd3(bsab1)(4mg/kg)+抗小鼠pd-1抗体(10mg/kg)同时给药；组6：抗小鼠pd-1抗体(10mg/kg)，随后抗hcd20xcd3(bsab1)(4mg/kg)；和组7：抗hcd20xcd3(bsab1)(4mg/kg)，随后抗小鼠pd-1抗体(10mg/kg)。全部抗体均使用如表2中所示的依次给药方案腹膜内施用。表2：依次给药方案如与单用组(single-arm)对照相比，同时给予bsab1和抗小鼠pd-1抗体或给予抗mpd-1抗体接着给予bsab1，均展示肿瘤生长显著延迟(图3)。在其中从d0起给予bsab1并且从d7起给予抗pd-1抗体的联合治疗中，与研究的单用治疗组相比，肿瘤生长无延迟。当施用该组合时，未观察到体重减轻或非肿瘤相关致死情况的差异。实施例3：b细胞恶性肿瘤患者中抗pd-1抗体和抗cd20xcd3抗体的临床试验这项研究是采用多个剂量递增和扩大组的开放标签、多中心、剂量递增研究，旨在b细胞恶性肿瘤成年患者(包括b细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，和急性淋巴细胞白血病)中研究抗pd-1抗体和抗cd20/抗cd3双特异性抗体单用和联用的疗效、安全性和耐受性。该实施例中使用的示例性抗pd-1抗体是regn2810(也称作如us20150203579中公开的h4h7798n)，一种全人单克隆抗pd-1抗体，其包含含有seqidno:9的氨基酸序列的重链和包含seqidno:10的氨基酸序列的轻链；包含seqidno:1/2的hcvr/lcvr氨基酸序列对；和包含seqidno:3-8的重链cdr序列和轻链cdr序列。该实施例中使用的示例性双特异性抗cd20/抗cd3抗体是bsab1(在实施例1中描述)。研究的主要目标是评估(i)单药regn2810在淋巴瘤(b细胞非霍奇金淋巴瘤[b-nhl]和霍奇金氏淋巴瘤[hl])患者中；(ii)单药bsab1在急性淋巴细胞白血病(all)患者中；(iii)bsab1和regn2810组合在b-nhl患者中；和(iv)bsab1和regn2810组合在all患者中的安全性、耐受性和剂量限制性毒性(dlt)。研究的次要目标是：(i)确定regn2810作为单药在淋巴瘤患者(b-nhl和hl)中的推荐剂量；bsab1作为单药在all患者中的推荐剂量；联合施用的bsab1和regn2810在b-nhl患者中的推荐剂量；和联合施用的bsab1和regn2810在all患者中的推荐剂量；(ii)表征bsab1和regn2810作为单药施用和联用时的药物代谢动力学(pk)曲线；(iii)评估bsab1和regn2810作为单药施用和联用时的免疫原性；和(iv)研究bsab1和regn2810作为单药施用时在特定适应症中和联用时的初步抗肿瘤活性，如通过6个月和12个月时总缓解率、基线时有骨髓疾病的患者的最小残留疾病(mrd)、缓解持续时间、无进展生存期、中位无进展生存期和无进展生存率所测量。附加目的是评价可能与作用机制相关的生物标记物、观察毒性和潜在抗肿瘤活性，包括但不限于：细胞因子谱；外周血b细胞亚群和t细胞亚群和免疫表型分型；外周血中基因表达变化；和血清免疫球蛋白。研究群体目标群体包括对其不存在医护标准选项的淋巴瘤(b-nhl和hl)患者和all患者。表3-5中列出了符合不同试验组资格的各种病理学亚型。表3：各治疗组基于who分类的淋巴瘤的病理学亚型合格性：b-nhl组群和hl组群中单药regn2810剂量递增表4：各治疗组基于who分类的淋巴瘤的病理学亚型合格性：单药regn2810扩大组群表5：各治疗组基于who分类的淋巴瘤的病理学亚型合格性：bsab1和regn2810联用剂量递增和扩大组群b-nhl治疗组和hl治疗组的纳入标准患者必须符合以下标准，以符合纳入本研究的资格：(1)定义如下的血液学恶性病：a.nhl：记录的cd20+b细胞恶性肿瘤，具有对最近既往治疗抵抗或最近既往治疗后复发的活动疾病，对其不存在医护标准选项及可能不适宜抗cd20抗体治疗：i.根据who2008标准(campo2011)的b-nhl，b.记录的hl，根据who2008标准(campo2011)，具有不响应于既往治疗或既往治疗后复发的活动疾病，对其不存在医护标准选项(仅regn2810单一疗法组群)；(2)全部患者必须具有至少1个由诊断性成像(ct、pet-ct或mri)证明的二维可度量损害(≥1.5cm)由；(3)年龄≥18年；(4)美国东部肿瘤协作组(ecog)体能状态≤1；(5)预期寿命至少6个月；(6)骨髓功能充分，由以下证明：a.血小板计数≥75x109/lb.血红蛋白水平≥9g/dlc.anc≥1x109/l(备注：如果按照研究者的观点，认为原因归于基础性恶性肿瘤所致的当前骨髓浸润，可以考虑细胞计数低于上文所列阈值的患者入选。在这种情况下，研究者必须与申办方讨论合格性并收到书面入选批准)；(7)肝功能充分：a.总胆红素≤1.5x正常上限(uln)(如果肝脏累及，≤3xuln)b.转氨酶≤2.5xuln(如果肝脏累及，≤5xuln)c.碱性磷酸酶≤2.5xuln(如果肝脏累及，≤5xuln)(备注：将排除其恶性肿瘤累及肝脏、同时3xuln≤天冬氨酸氨基转移酶(ast)和/或丙氨酸氨基转移酶(alt)≤5xuln和1.5xuln≤总胆红素≤3xuln的患者。备注：gilbert综合征患者不需要满足这项要求，条件是其总胆红素从其基线起无变化。备注：如果按照研究者的观点，认为异常实验室结果归于基础性恶性肿瘤，则可以考虑患者入选。在这种情况下，研究者必须与申办方讨论合格性并收到书面入选批准)；(8)血清肌酸酐≤1.5xuln或依据cockcroft-gault的计算肌酸酐清除率≥50ml/分钟(备注：如果测量的肌酸酐清除率(基于24小时尿或其他可靠方法)是≥50ml/分钟，则可以考虑依据cockcroft-gault的肌酸酐清除率不符合标准的患者入选。备注：如果按照研究者的观点，异常实验室结果归因于当前的基础性恶性肿瘤，可以考虑患者入选。在这种情况下，研究者必须与申办方讨论合格性并收到书面入选批准)；(9)入选前4周内依据治疗前muga或超声心动图的正常心脏射血分数在研究单位的正常范围值内部；(10)如果按照研究者的观点，患者具有在患者无显著风险的情况下可以活检的可及性损害，愿意接受治疗前强制性肿瘤活检，；(11)愿意并且能够遵守门诊访视和研究相关程序；和(12)提供签名的知情同意书。b-nhl治疗组和hl治疗组的排除标准将从本研究排除符合任何以下标准的患者：(1)原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤，或cns已知或疑似受累于非原发性cnsnhl；(2)相关cns病变史或当前相关cns病变，如：a.癫痫、发作、轻瘫、失语症、卒中、严重脑损伤、小脑疾病、器质性脑综合征、精神病，或b.筛查期间脑mri上存在炎性损害和/或血管炎的证据；(3)要求全身性免疫抑制治疗剂治疗的明显自身免疫疾病的当下或近期(2年内)证据，这可能提示iae风险；(4)首次施用研究药物前不足28天接受标准抗淋巴瘤化疗(非生物)或放疗法；(5)首次施用研究药物前不足28天用研究性非生物药物治疗；(6)首次施用研究药物前不足12周用阿伦珠单抗治疗；(7)首次施用研究药物前不足28天用利妥昔单抗、免疫调节药或其他研究性或商业生物药物治疗。免疫调节药的例子包括ctla-4、4-1bb(cd137)、lag3、ox-40的阻断剂、治疗性疫苗或细胞因子治疗；(8)既往异基因干细胞移植；(9)采用阻断pd-1/pd-l1途径的药物的既往治疗，除非患者展示获益(仅适用于regn2810单药治疗的患者)(备注：应当在入选之前与申办方的医学监查人讨论这类患者)；(10)共存患者正在就其接受治疗的活动性恶性肿瘤；(11)可能干扰研究实施或令患者处于显著风险的明显共存性疾病或医学状况的证据，包括但不限于明显心血管疾病(例如，纽约心脏学会iii类或iv类心脏病、筛查前6个月内心肌梗死、不稳定型心率失常或不稳定型心绞痛)和/或明显肺病(例如，阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛史)；(12)首次施用研究药物前14天内需要住院或静脉用抗感染药治疗的已知活动性细菌感染、病毒感染、真菌感染、结核分枝杆菌感染或者其他感染或任何重大感染发作；(13)人免疫缺陷病毒(hiv)感染或乙型肝炎病毒(hbv)或丙型肝炎病毒(hcv)活动性感染；(14)最近5年内肺组织炎症史；(15)归因于化学或生物组成与研究药物相似的化合物的过敏反应史；(16)针对四环素抗生素组中任何化合物的超敏反应史(因研究药物材料中可能存在痕量组分所致的防护措施)；(17)已知对别嘌呤醇和拉布立酶的超敏反应；(18)妊娠或授乳女性；和(19)不愿意在研究期间和停用研究药物后直至6个月实施充分避孕的性活动活跃的能育男性或女性。急性淋巴细胞白血病研究组的纳入标准患者必须符合以下标准，以符合纳入本研究的资格：(1)在至少诱导化疗和1个周期巩固化疗后记录到复发性或难治性cd20+(定义为依据流式细胞术，cd20在≥20％的白血病淋巴母细胞上表达)b系alla.要求费城染色体阳性all患者已经出现至少1种酪氨酸激酶抑制剂治疗无效或不耐受。备注：允许纳入伴淋巴样表型的慢性髓样白血病(cml)急变期患者，条件是他们符合纳入标准#1；(2)年龄≥18岁；(3)ecog体能状态≤2；(4)启用研究药物之前28天内腰椎穿刺术证实cns疾病阴性(参见附录5)；(5)骨髓功能充分，由以下证明：a.血小板计数≥10x109/lb.hb水平≥7g/dlc.绝对的吞噬细胞计数≥0.5x109/l(吞噬细胞：中性粒细胞、条带和单核细胞)；(6)肝功能充分：a.总胆红素≤1.5xuln(如果肝脏累及，≤3xuln)b.转氨酶≤2.5xuln(如果肝脏累及，≤5xuln)c.碱性磷酸酶≤2.5xuln(如果肝脏累及，≤5xuln)(备注：gilbert综合征患者不需要满足这项要求，条件是其总胆红素从其基线起无变化。备注：如果按照研究者的观点，认为异常实验室结果归于基础性恶性肿瘤，则可以考虑患者入选。在这种情况下，研究者必须与申办方讨论合格性并收到书面入选批准)；(7)血清肌酸酐≤1.5xuln或依据cockcroft-gault的计算肌酸酐清除率≥50ml/分钟(备注：如果测量的肌酸酐清除率(基于24小时尿或其他可靠方法)是≥50ml/分钟，则可以考虑依据cockcroft-gault的肌酸酐清除率不符合标准的患者入选。备注：如果按照研究者的观点，异常实验室结果归因于当前的基础性恶性肿瘤，可以考虑患者入选。在这种情况下，研究者必须与申办方讨论合格性并收到书面入选批准)；(8)在启用研究药物之前14天内无急性或慢性移植物抗宿主病(gvhd)体征和无抗gvhd药物；(9)入选前4周内依据治疗前muga或超声心动图的正常心脏射血分数在研究单位的正常范围值内部；(10)愿意并且能够遵守门诊访视和研究相关程序；和(11)提供签名的知情同意书。急性淋巴细胞白血病治疗组的排除标准将从本研究排除符合任何以下标准的患者：(1)相关cns病变史或当前相关cns病变，如：a.癫痫、发作、轻瘫、失语症、卒中、严重脑损伤、小脑疾病、器质性脑综合征、精神病，或b.筛查期间脑mri上存在炎性损害和/或血管炎的证据；(2)伯基特白血病；(3)白血病目前累及睾丸；(4)要求全身性免疫抑制治疗剂治疗的明显自身免疫疾病(gvhd例外)的当下或近期(2年内)证据，这可能提示iae风险；(5)首次施用研究药物前不足14天接受标准抗白血病化疗(非生物)或放疗法；(6)首次施用研究药物前不足14天用研究性非生物药物治疗；(7)首次施用研究药物前不足14天用利妥昔单抗、免疫调节药或其他研究性或商业生物药物治疗。(免疫调节药的例子包括ctla-4、4-1bb(cd137)、lag3、ox-40的阻断剂、治疗性疫苗或细胞因子治疗)；(8)首次施用研究药物前不足12周用阿伦珠单抗治疗；(9)在3个月治疗内既往异基因干细胞移植；(10)共存患者正在就其接受治疗的活动性恶性肿瘤；(11)可能干扰研究实施或令患者处于显著风险的明显共存性疾病或医学状况的证据，包括但不限于明显心血管疾病(例如，纽约心脏学会iii类或iv类心脏病、筛查前6个月内心肌梗死、不稳定型心率失常或不稳定型心绞痛)和/或明显肺病(例如，阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛史)；(12)首次施用研究药物前14天内需要住院或静脉用抗感染药治疗的已知活动性细菌感染、病毒感染、真菌感染、结核分枝杆菌感染或者其他感染或任何重大感染发作；(13)hiv感染或hbv或hcv活动性感染；(14)最近5年内肺组织炎症史；(15)归因于化学或生物组成与研究药物相似的化合物的过敏反应史；(16)针对四环素抗生素组中任何化合物的超敏反应史(因研究药物材料中可能存在痕量组分所致的防护措施)；(17)已知对别嘌呤醇和拉布立酶的超敏反应；(18)妊娠或授乳女性；和(19)不愿意在研究期间和停用研究药物后直至6个月实施充分避孕的性活动活跃的能育男性或女性。研究设计这是一项采用多个剂量递增和扩大组的开放标签、多中心、剂量递增研究。根据患者的诊断并且根据入选时的研究阶段，将患者分配至以下组之一：单药regn2810、单药bsab1或两种药物的组合。淋巴瘤(b-nhl和hl)患者的治疗组和剂量组群详述于图4中。将患者分配至以下组群之一：淋巴瘤(b-nhl和hl)患者中的单药regn2810组●2个剂量递增组群(1mg/kg和3mg/kg)●3个扩大组群：a)惰性b-nhl、b)侵袭性b-nhl和c)hlb-nhl患者中的的联合治疗组●多个剂量递增组群●2个扩大组群：a)惰性b-nhl，和b)侵袭性b-nhlall患者的单药治疗组群和联合治疗组群详述于图5中。将患者分配至以下组群之一：all患者中的单药bsab1组●多个剂量递增组群●2个扩大组群：a)难治性/复发性all，和b)最小残留疾病阳性(mrd+)allall患者中的联合治疗组●多个剂量递增组群●2个扩大组群：a)难治性/复发性all和b)mrd-阳性all在提交单药数据并经相关卫生当局审查后，启动联合疗法治疗。淋巴瘤(b-nhl和hl)患者中单药regn2810图6显示淋巴瘤患者的单药regn2810治疗方案。患者按规定的剂量水平(dl)每2周(q2w)施用regn2810iv。患者接受regn2810最少12剂(24周)并且直至最大24剂(48周)。在最少24周治疗后并与研究者和申办方会商后，肿瘤负荷评估结果完全缓解、病情稳定或部分缓解经连续3次肿瘤评估尚无变化的的患者也可以选择停止治疗。一旦完成治疗(24周或48周)，将有一个24周(6个月)随访期。all患者中单药bsab1图7显示all患者的单药bsab1治疗方案。向患者分配由如下组成的dl：初始起始剂量，随后是后续较高剂量，条件是耐受初始起始剂量(表6)。表6：bsab1的剂量水平静脉内bsab1每周施用11剂，随后对于额外6剂，每4周(q4w)治疗，始于第13周。在完成bsab1治疗后，追踪患者额外6个月。联合疗法存在2个独立的联用组；一个b-nhl患者组和另一个all患者组。图8显示b-nhl患者的联合治疗方案并且图9显示all患者的联合治疗方案。患者按规定的dl(0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg)施用regn2810ivq2w。患者接受regn2810最少12剂(24周)并且直至最大24剂(48周)。在最少24周治疗后并与研究者和申办方会商后，肿瘤负荷评估结果完全缓解、病情稳定或部分缓解经连续3次肿瘤评估尚无变化的的患者也可以选择停止治疗。将向患者分配由如下组成的bsab1dl：初始起始剂量，随后是后续较高剂量，条件是耐受初始起始剂量(表6)。静脉内bsab1将会每周施用11剂，随后对于额外6剂，q4w治疗，始于第13周。在其中bsab1和regn2810均施用的研究访视时，将首先施用regn2810。在完成bsab1治疗后，将会追踪患者至少额外6个月。随访的启动将取决于患者用regn2810治疗多长时间(24周或48周)。起始剂量单药regn2810：在无意料之外安全性观察的情况下，淋巴瘤患者中regn2810的起始剂量是2周内一次1mg/kg。在淋巴瘤患者(b-nhl和hl)的单药regn2810剂量递增组中确定惰性b-nhl、侵袭性b-nhl和hl状况下的单药regn2810扩大。单药bsab1：all患者中基于观测安全性的单药bsab1起始dl。all患者中初始dl的起始剂量将至少10倍低于具有明确安全性的dl初始剂量；然而，起始dl将不低于dl1。在all剂量递增组中确定难治性/复发性all和mrd-阳性all中单药bsab1扩大。联用组-b-nhl患者：b-nhl患者中与bsab1联合施用时regn2810的剂量计划是3mg/kgq2w，前提是b细胞恶性肿瘤状况下单药regn2810剂量递增中不存在意料之外的安全性观察结果。b-nhl患者中与regn2810联合施用时bsab1的起始dl将比具有明确安全性的起始dl低1个dl并且将不低于dl1。联用组-all患者：all患者中与bsab1联合施用时regn2810的剂量计划是3mg/kgq2w，前提是b细胞恶性肿瘤状况下单药regn2810剂量递增中不存在意料之外的安全性观察结果。all患者中与regn2810联合施用时bsab1的起始dl将是具有明确安全性并且已经在本研究中all患者的单药bsab1剂量递增组内展示最小生物活性证据的dl。最小生物活性定义为按规定剂量水平治疗的3名患者中至少1名患者在第5周进行的骨髓评估时其骨髓母细胞减少50％(部分缓解)的证据。剂量递增在全部组和全部组群中，剂量递增规则将遵循传统的3+3剂量递增设计，每个组群招募3至6名患者。剂量限制毒性(dlt)观察阶段定义为全部组中全部组群的治疗前28天。在治疗前28天出现(并由研究者认定为与研究治疗相关)的以下任意事件视为dlt：≥2级葡萄膜炎、4级中性粒细胞减少症、4级血小板减少症和≥3级发热性中性粒细胞减少症。最大耐受剂量(mtd)基于dlt观察阶段期间的观察毒性确定，并定义为紧随因2名或更多名患者中出现dlt而停止给药的水平其后的剂量水平(dl)。如果某组的剂量递增部分不因出现dlt而终止，将认为尚未确定mtd。还基于观察到的安全性和耐受性，pk、pd和初步抗肿瘤活性确定最佳生物学剂量。基于评审用来确定mtd和/或最佳生物学剂量的数据，确定扩大组的推荐剂量。独立地确定具体适应症(nhl和all)下单药组和每联合疗法组的mtd、最佳生物学剂量和推荐剂量；直至4个mtd，可以确定最佳生物学剂量和推荐剂量。任一个联合疗法组的mtd不超过单药mtddl，因为2名患者中针对这个单药dl出现dlt，因而确定mtd排除了进一步剂量递增。研究期限取决于个体患者如何对治疗作出反应，研究治疗阶段为6至12个月。全部患者的随访期均是6个月。样本量：入选患者的精确人数取决于研究方案确定的dlt的出现和将开放的dl数目。淋巴瘤(b-nhl和hl)状况下单药regn2810剂量递增的样本量是直至12名患者。all患者中单药bsab1的样本量是直至42名患者(取决于这个组以哪个dl开始)。b-nhl患者中联合治疗剂量递增的样本量是直至42名患者(取决于这个组以哪个dl开始)。all患者中联合治疗剂量递增的样本量是直至42名患者(取决于这个组以哪个dl开始)。每扩大组群将入选20名患者，总计180名患者。研究治疗和施用bsab1作为一次性使用无菌小瓶中的液体供应。每小瓶含有浓度2mg/ml的1ml可抽出体积的bsab1。在每个研究单位确定一名药剂师或其他有资质的个人配制bsab1供施用。根据剂量水平组群分配情况接受剂量。在每个剂量水平施用的剂量是近平剂量并且不依赖于患者重量或体表面积。通过历经至少60分钟静脉内(iv)输注施用每剂bsab1。根据医师的临床判断，输注时间可以延长到至多4小时。另外，研究者可以选择将此剂量分次成历经(优选地连续)2天的2次独立输注。regn2810作为一次性使用无菌小瓶中的液体供应。每小瓶含有足够按25mg/ml浓度抽出10mlregn2810的容量。regn2810将作为30分钟静脉内输注施用。每名患者的剂量将取决于个体体重。regn2810的剂量应当对体重变化≥10％作出调整。研究者自行决定针对体重变化<10％调整剂量。在其中bsab1和regn2810均施用的研究访视时，首先施用regn2810。在按300mcg或更高剂量施用bsab1前，要求输注前至少1小时地塞米松前驱用药。推荐至少7.5mg地塞米松联用首次施用初始剂量的bsab1和首次施用后续较高剂量(剂量进阶)。如果患者耐受输注，没有输注相关反应或细胞因子释放综合征(crs)的任何体征或症状，则基于临床判断，根据需要，研究者可以降低或取消后续输注前施用的地塞米松前驱用药剂量。也可以考虑抗组胺药和/或对乙酰氨基酚前驱用药。在低于300mcgbsab1的的剂量，不推荐研究药物输注之前经验性抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇类前驱用药，除非患者已经随同先前输注bsab1出现了输注相关反应或2级或更高级crs。推荐面临细胞因子释放综合征(crs)和/或tls高风险(由骨髓中淋巴母细胞≥50％；乳酸脱氢酶[ldh]≥500u/l；或髓外累及定义)的all患者接受前驱地塞米松。前驱地塞米松应当是每日10mg/m2(qd)最短3天和最长5天。启用研究药物之前≥72小时，前驱地塞米松必须停用。在复发或进展时，可以考虑对患者再治疗。也可以考虑对具有次优反应的患者再治疗。再治疗(增加regn2810、bsab1或患者已经接受的较高治疗剂量)的选择将取决于试验中患者接受的初始治疗(例如，单药bsab1、regn2810或联合疗法)和考虑对患者再治疗时哪些组群具有明确安全性。将会在治疗研究者和申办方之间讨论后作出全部再治疗决定。在复发或进展时，再治疗将按已经认定为安全并且可耐受的最高dl进行。在再治疗之前，患者将要求重新签署知情同意书并符合再治疗的合规标准。对于接受单药治疗的患者，如果治疗医生认为复发或进展时接受联合疗法最符合患者的利益，患者可以交换成按照考虑对患者再治疗时已经认定为安全和可耐受的联用剂量水平联合治疗。研究终点主要终点是安全性(具体地，不良事件[ae]、dlt、安全性实验室数据和临床表现)。次要终点是：(i)单用和联用时bsab1和regn2810的pk；(ii)免疫原性：抗bsab1和/或抗regn2810抗体；(iii)抗肿瘤活性：(a)依据适应症适用的缓解标准而定的总缓解率；(b)缓解持续时间和6个月及12个月时无进展生存期；(c)基线时累及骨髓的患者的最小残留疾病(mrd)评估结果；和(iv)药效动力学测量，包括细胞因子谱、外周血b细胞及t细胞亚群和免疫表型分型、循环型t细胞的pd-1占用情况分析、外周血中的基因表达变化和血清免疫球蛋白。还指出并总结靶肿瘤大小距基线变化百分数。程序和评估待进行的筛查程序包括心脏射血分数和脑mri。安全性程序包括医疗史、体检、生命体征、心电图(ecg)、凝血状况、免疫安全性分析(regn2810治疗的患者)、b症状评估结果和体能状态评估、临床实验室检验、ae和合并用药。要进行以评估肿瘤的疗效程序包括ct或mri扫描、18f-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像(fdg-pet)扫描、骨髓穿刺和活检(bma/bx)、腰椎穿刺术、淋巴结和/或肿瘤活检。根据cheson标准(cheson等人2007,j.clin.oncol.25(5):579-86)评估nhl患者和hl患者。还根据lugano分类法(cheson等人2014,j.clin.oncol32:3059-3067)评估氟脱氧葡萄糖(fdg)偏好病患者。根据nccn指南2014评估all患者。通过聚合酶链反应(pcr)集中评估骨髓样品中mrd的存在。根据brüggemann等人(leukemia2010,24:521-35)在all患者、滤泡型淋巴瘤患者和边缘区淋巴瘤患者中确定mrd反应。采集用于评估pk和抗药物抗体(ada)的血液样品。采集生物标志物样品以监测细胞因子产生的变化、促炎细胞因子的血清水平和淋巴细胞亚群及活化状态的变化。此外，这些样品允许对影响基础疾病临床病程或调节治疗副作用的变动进行肿瘤或体细胞遗传分析。安全性不良事件(ae)是施用研究药物的患者中的任何不利医学事件，它可以与研究药物具有或没有因果关系。因此，ae是时间上与使用研究药物相关的任何不利和非预期体征(包括异常的实验室结果)、症状或疾病，无论是否认定为与研究药物相关。ae还包括预存病状在时间上与使用研究药物相关的任何恶化(即，频率和/或强度的任何临床显著变化)。如果明确与基础性癌症的常见进展模式(包括时间过程、受累器官等)相符，则基础性恶性肿瘤的进展将不认定为ae。临床症状进展可以报告为ae如果不能确定症状为完全基础性恶性肿瘤因所致或不符合在研疾病的预期进展模式。严重不良事件(sae)是在任何剂量导致死亡、正在危及生命、需要住院、导致持续或明显残疾和/或作为重大医疗事件的任何不利医学事件。监测患者的生命体征、总体安全性、细胞因子释放综合征、b细胞耗尽情况、中枢神经系统中毒和免疫介导的ae。统计计划剂量递增组群：该研究设计基于每个dl有3至6名患者的传统3+3设计。扩大组群：基于临床考虑确定每个扩大组群的样本量为20名患者，以进一步探索扩大组群中rp2d的安全性。20名患者的样本量还为肿瘤缓解提供初步评估。这项研究中报告的全部ae均使用目前可用版本的药事管理医学术语集(meddra)编码。编码针对最低层级术语。列出逐字翻译文本、首选术语(pt)和主要系统器官类型(soc)。依据治疗组的全部治疗中出现的不良事件(teae)总结包括：(i)依据soc和pt具有至少1例teae的患者的人数(n)和百分数(％)；(ii)依据严重程度按照soc和pt展示的teae；和(iii)依据与治疗的关系(相关、不相关)按照soc和pt展示的teae。依据治疗组列出和总结死亡和其他严重不良事件(sae)。依据治疗组列出和总结导致永久停止治疗的治疗中出现的不良事件。疗效分析总结了依据疾病相关标准决定的客观肿瘤缓解。如果需要，依据kaplan-meier估计量列出缓解持续时间和6个月和12个月时无进展生存期。列出和总结最小残留疾病状态。列出和总结无进展生存期。还总结了靶肿瘤大小距基线变化百分数。结果预计单独和联用的抗体是安全的并且由患者良好耐受。预计regn2810单独或与bsab1联合施用抑制惰性或侵袭性b-nhl或hl患者中的肿瘤生长和/或促进肿瘤消退。预计单独或与regn2810联合施用bsab1的all患者将显示肿瘤生长抑制作用和/或缓解。如与任一单一疗法相比，预计联合疗法的总缓解率更好。本发明的范围不受本文中描述的具体实施方案限制。实际上，除了本文描述的这些修改之外，本发明的各种修改将因前文描述和附图，是本领域技术人员显而易见的。这类修改意在落入所附权利要求的范围内。当前第1页12