本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的制备方法。
背景技术：
前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，近几年来已快速上升为一种全球性肿瘤疾病，在许多欧美国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第一位，死亡率占第二位。2015年在美国约有220，800例男性罹患前列腺癌，其中约20，710例患者死亡。在所有男性肿瘤中分别排第一位和第二位。近年来随着前列腺癌早期诊断水平的提高，前列腺癌在我国发病率逐年上升，其将成为影响我国男性健康的常见恶性肿瘤。
前列腺癌早期是雄激素依赖性，雄激素去势治疗(Androgen Deprivation Therapy，ADT)是治疗前列腺癌的首选治疗方法，其中包括手术去势法和化学去势法。但几乎所有患者在经历12～18个月后出现耐药现象，肿瘤转移，发展为难以医治且极易导致患者死亡的去雄激素抵抗型前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)。去势抵抗型前列腺癌的发生发展牵涉到一系列复杂信号分子的相互作用，其中雄激素受体(Androgen Receptor,AR)的基因突变及过度表达为去势抵抗型前列腺癌主要发展机制。
恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)为第二代非甾体类雄性激素受体抑制剂，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号通路传导，是美国药物开发商Medivation公司开发的新一代口服抗雄激素药物，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者(①Menon MP,Higano CS.,Enzalutamide,a second generation androgen receptor antagonist:development and clinical applications in prostate cancer.CurrOncol Rep.2013,15(2),69-75。②Chris Tran,SamedyOuk,Nicola J.et.al,Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer,Science,2009,324,787-790)，2012年获得美国FDA批准上市。经统计恩杂鲁胺市场销售2013年5.8亿美元、2014年10亿美元、2015年22亿美元。
式1：恩杂鲁胺化学结构式
目前有文献报道的恩杂鲁胺合成路线主要有三条：方法一，美国学者Jung等报道以2-氟-4-硝基甲苯为原料，通过氧化、氯化、胺化和还原生成2-氟-4-(1，1-二甲基氰基)甲氨基苯甲酰甲胺；再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈反应进行环合生成产物恩杂鲁胺(Jung ME,Ouk S,Yoo D,et.al,Journal ofMedicinal Chemistry 2010,53,2779)；方法二，美国Medivation公司专利报道以2-氟-4-溴苯甲酸为原料，通过氯化、甲胺化与2-氨基异丁酸进行Ullmann缩合反应生成2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基异丁酸，进行甲基化得2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯，再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈反应进行环合生成产物恩杂鲁胺。(Thompson A，Lamberson C，Greenfield S，W02011/106570A1，2011)；方法三以4-溴-2-氟苯甲酸为原料，通过酯化后与2-溴代异丁酸甲酯反应生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈进行环合生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯，再与甲胺反应制备恩杂鲁胺(中国专利，恩杂鲁胺的制备，CN 104803918A)；
其中方法一用了剧毒的丙酮合氢氰酸，缩合使用了微波反应器，不适合工业化生产；方法二使用了氯化亚铜催化下的Ullmann缩合反应，总收率低，废水多，污染大；方法三使用剧毒的碘甲烷进行甲基化，生产成本高，难以工业化生产。
技术实现要素：
目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种恩杂鲁胺的制备方法，克服现有技术中恩杂鲁胺制备过程中合成收率低，生产成本高和环境污染等问题，为清洁工艺生产技术，工艺操作简便，适合大量制备抗前列腺癌药物恩杂鲁胺。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种恩杂鲁胺的制备方法，以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经酯化和Pd/C加氢还原反应制备4-氨基-2-氟-苯甲酸酯，再与2-溴代异丁酸甲酯进行反应生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯，再与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈进行环合和甲胺化反应生成恩杂鲁胺。合成路线如下：
所述的恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，加入醇类有机溶剂和酸性催化剂，反应液加热回流反应16-48小时，TLC跟踪反应，反应结束后，减压蒸出大部分醇，冷却，倒入水中，有沉淀析出，静置，过滤，干燥后得浅灰色固体2-氟-4-硝基苯甲酸酯；
(2)向步骤(1)制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下除去氧气，通入氢气，在2-10大气压的环境中加氢反应4-8小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收有机溶剂，得浅黄色固体4-氨基-2-氟苯甲酸酯；
(3)向步骤(2)制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代异丁酸甲酯和碱性催化剂，在120-150℃进行反应24-48小时反应生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯或(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯；
(4)向步骤(3)制得的2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯、(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯中加入有机溶剂、2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈，在100-120℃进行反应8-12小时反应后，再加入甲醇和盐酸水溶液进行环合，生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯；
(5)向步骤(4)制得的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯中加入有机溶剂、甲胺水溶液，在100-120℃进行反应8-12小时反应生成恩杂鲁胺。
作为优选方案，所述的醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
作为优选方案，所述酸性催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸、干燥的氯化氢、磷酸中的一种或几种。
作为优选方案，步骤(2)中的有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或几种。
作为优选方案，步骤(3)中的碱性催化剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、四丁基溴化胺，四丁基碘化胺中的一种或几种。
作为优选方案，步骤(4)中的有机溶剂为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或几种。
作为优选方案，步骤(5)中的有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种。
有益效果：本发明提供的一种恩杂鲁胺的制备方法，具有以下优点：1、采用清洁工艺制备技术，能大量制备抗雄激素药物恩杂鲁胺，适合批量生产，收率高，纯度好；其中Pd/C催化加氢获得4-氨基-2-氟苯甲酸酯的工艺收率高(98％)，产品纯度好(98％以上)，该技术为绿色清洁生产工艺技术，适于大量制备4-氨基-2-氟苯甲酸酯；2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯与2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈在催化剂作用下进行缩合反应，反应收率高，后处理简便，合适工业化生产；2、废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用；3、反应温和，合成总收率在30％以上(以4-氨基-2-氟苯甲酸计)，现有技术中一般总收率在10％左右(US20070254933A1)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做具体说明：
实施例1：2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，甲醇(1600ml)，浓硫酸(7.0ml)，加热回流反应48小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部甲醇，残留物倒入水中，过滤，干燥，得浅黄色固体2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(187.5g，收率94.2％)，溶点69.5-71.2℃。
实施例2：4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸酯(187.5g,0.94mol)，甲醇(1500ml)，10％Pd/C催化剂(19g)，在室温下通入氢气，在10大气压氢气的环境中反应2小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收甲醇，用甲醇重得4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯153.5g，收率96.4％。
实施例3：2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯
在反应瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(153.5g,0.91mol)，2-溴代异丁酸甲酯(270g,1.48mol)，三乙胺(150g,1.48mol)，四丁基溴化胺(3g)，加入后密封，加热至120℃下反应24小时，反应结束后减压蒸出大部有机物,冷却倒入水中，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得白色固体2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(203.5g，收率83.1％)。lHNMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm)：7.77-7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(br,1H),7.36-7.39(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),1.59(s,3H)。
实施例4：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯
在反应瓶中加入2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(135.0g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),吡啶(1250ml)，将反应液加热至100℃，在100℃下反应16小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部分吡啶，加入甲苯(500ml)再蒸出甲苯和残留的吡啶，再加入甲醇(1500ml)和10％盐酸(1000ml)，在70℃下反应1小时，反应结束后减压蒸出大部份甲醇，残留物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯后，再用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯(203g,收率87.3％)，lH NMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm)：8.37-8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.04-8.09(m,2H),7.48-7.52(dd,J1＝11.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.37-7.40(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H),1.52(s,3H)。
实施例5：恩杂鲁胺
在反应瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯(200g,0.43mol)和乙腈(360ml)冷却至0℃,滴加40％甲胺水溶液,在室温下反应12小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部乙腈，残留物倒入水中，过滤，用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺,164.5g,收率82.4％。溶点：195～196.5℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.36(m,2H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),1.55(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)，δ：22.84,25.99,65.61,109.41,113.69,116.78,116.99,119.71,121.60,121.69,121.89,125.17(d,J＝3.4Hz)126.04(d,J＝4.6Hz),131.11,132.35,132.36(d,J＝3.5Hz),134.29,135.81,137.97(d,J＝10.4Hz),138.01,158.35,160.34,161.67(d,J＝3.3Hz),173.41,178.72.19F NMR(471MHz,CDCl3)，δ：-110.70,-61.99.
实施例6：2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯
在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，乙醇(1600ml)，对甲基苯磺酸(12.0g,1.0mol)，加热回流反应24小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部乙醇，残留物倒入水中，过滤，干燥，用50％乙醇水溶液重结晶，得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(152.0g，收率71.4％)；溶点73.0-74.5℃。
实施例7：4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯
在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(152g,0.71mol)，乙酸乙酯(1200ml)，10％Pd/C催化剂(8g)，在室温下通入氢气，在10大气压氢气环境中反应4小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收乙酸乙酯,用乙醇重结晶得4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯123.5g，收率94.9％,熔点:110.3–112.5℃。
实施例8：2-(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯
在反应瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(123.5g,0.67mol)，2-溴代异丁酸甲酯(245g,1.34mol)，N,N-二异丙基乙胺(173g,1.34mol)，四丁基碘化胺(5g)加入后密封，加热至120℃下反应48小时，反应结束后减压蒸出大部有机物，冷却倒入水中，过滤，干燥，用异丙醇重结晶，得白色固体2-(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(148.5g,收率78.2％)。
实施例9：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯
在反应瓶中加入2-(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(141.5g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),2-甲基吡啶(100ml)，将反应液加热至100℃，在100℃下反应8小时，TLC跟踪反应，反应结束后，在减压下蒸出大部2-甲基吡啶，加入甲苯(300ml)，再蒸出甲苯和残留的吡啶，再加入甲醇(1200ml)和10％盐酸(800ml)，在60℃下反应2小时，反应结束后减压下蒸出大部份甲醇，残留物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯后，再用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸乙酯(106.5g，收率76.2％)。
实施例10：恩杂鲁胺
在反应瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸乙酯(100g,0.35mol)和1,4-二氧六环(280ml)冷却至0℃，滴加40％的甲胺水溶液，在40℃反应24小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部1,4-二氧六环，残留物倒入水中，过滤，用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(130.1g，收率79.9％)，溶点：194.8～196.4℃。
实施例11：2-氟-4-硝基苯甲酸异丙酯
在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，异丙醇(1000ml)，浓硫酸(6.0ml)，甲苯(100ml),加热回流脱水,反应36小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部甲苯和异丙醇，残留物倒入水中，过滤，干燥，用异丙醇重结晶，得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸异丙酸酯(162.0g，收率71.3％)。
实施例12：4-氨基-2-氟苯甲酸异丙酯
在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸异丙酯(162g,0.71mol)，乙酸甲酯(1200ml)，10％Pd/C催化剂(16g)，在室温下通入氢气，在10大气压氢气的环境中反应12小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收乙酸乙酯,用异丙醇重结晶得4-氨基-2-氟苯甲酸异丙酯(112g，收率80.1％)。
实施例13：2-(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯
在反应瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸异丙酯(112g,0.567mol)，2-溴代异丁酸甲酯(246g,1.35mol)，碳酸钠(143g,1.35mol)，四丁基碘化胺(10g)加入后密封，加热至130℃下反应36小时，反应结束后减压蒸出大部有机物,冷却倒入水中，过滤，干燥，用异丙醇重结晶，得白色固体2-(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(116g，收率68.7％)。
实施例14：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸异丙酯
在反应瓶中加入2-(3-氟-4-异丙氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(148.5g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),3-甲基吡啶(200ml)，将反应液加热至80℃，在80℃下反应6小时，TLC跟踪反应，反应结束后，在减压下蒸出大部3-甲基吡啶，加入甲苯(500ml)，再蒸出甲苯和残留的3-甲基吡啶，再加入甲醇(1500ml)和10％盐酸(1000ml)，在50℃下反应4小时，反应结束后减压下蒸出大部份甲醇，残留物倒入水(800ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯后，再用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸乙酯(163g，收率66.1％)。
实施例15：恩杂鲁胺
在反应瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸异丙酯中(100g,0.20mol)和四氢呋喃(280ml)冷却至少0℃,滴加40％甲胺水溶液,在室温下反应48小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部四氢呋喃，残留物倒入水中，过滤，用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(80.2g,收率86.4％)。
以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。