本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法。
背景技术：
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3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，在药物合成方面具有广泛的用途。例如以3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯与肽合成的肽类化合物，可用于抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，起到治疗介导细胞凋亡及各类炎症的作用。如美国Conarus制药公司发明的在研药物恩利卡生，一种有效的并且为口服的半胱天冬酶抑制剂，为重度肝功能患者提供新疗法，合成中需要中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的参与。
目前，已公开的3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法尚未见文献报道，仅见专利US007053056B2报道有类似化合物的合成，以取代的L-天冬氨酸-β-叔丁酯为原料，经氯甲酸异丁酯生成中间体I，经与重氮甲烷反应生成中间体II，再与HBr反应生成化合物III，用以下反应式表示：
由于重氮甲烷气体毒性大且易爆容易出现安全事故，并且现配现用难以储存，反应需严格控制水分，这都使得3-氨基-5-溴-4氧代戊酸叔丁酯的工业化生产成本加大，操作受限。
技术实现要素：
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为了克服恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯现有合成技术的不足，本发明的目的在于提供一种原料易得、操作简单、反应收率高的3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3-硝基丙酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，滴加乙醛二氯甲烷溶液，在适当温度下反应得到3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯；
(2)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯在溶剂中经Pd-C、甲酸铵还原得到3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯；
(3)3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯经TEMPO、PhI(OAc)2催化氧化得到3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯：
(4)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯在酸催化下与Br2反应得到3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯。
本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
进一步设置如下：
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：二氯甲烷、四氢呋喃、水、乙醇、丙醇、二氧六环、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，反应溶剂用量为3-硝基丙酸叔丁酯质量的1～20倍。
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，所述的碱性条件，选自以下一种或几种：碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺、二乙胺、二异丙胺，碱与3-硝基丙酸叔丁酯的摩尔量比为：1～4∶1。
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，3-硝基丙酸叔丁酯与乙醛的摩尔量比为：1∶1～5，本发明优选1∶1.2。
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(1)中，所述的反应温度为-10～80℃，本发明优选0～30℃。
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(2)中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环，溶剂用量为3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯质量的5～30倍，反应温度为20～80℃。
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(3)中，2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)做催化剂，二醋酸碘苯(PhI(OAc)2)做氧化剂，TEMPO与3-氨基-4-羟基-戊酸叔丁酯与PhI(OAc)2的摩尔量比为：1∶4～10∶10～40。
本发明所述的一种恩利卡生中间体3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的合成方法，在步骤(4)中，所述的酸，选自以下一种或几种：氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氢溴酸、甲酸、醋酸、丙酸、草酸，酸与3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的摩尔量比为：1∶1～5，反应温度为0～80℃，优选的反应温度为20～50℃。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有原料和试剂价廉易得、易操作、收率高，避免低温和高温反应，对环境友好，适合工业化放大生产的优点。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明，显然，本发明的保护范围并不受限于实施例，本领域技术人员所做的本发明其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
(1)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-硝基丙酸叔丁酯(17.51g，0.1mol)，100ml二氯甲烷，三乙胺(10.00g，0.1mol)，氮气保护，混合物在0℃搅拌0.5h，将乙醛(5.28g，0.12mol)溶解在50ml二氯甲烷中，缓慢滴加入上述混合物中，0℃搅拌反应3h，反应完全，加入100ml 1mol/L稀盐酸溶液，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色液体19.37g(收率：88.4％)。
(2)3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：250ml反应瓶中加入3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯(15.34g，0.07mol)，150ml甲醇，钯碳(10％)(1.0g)，甲酸铵(17.64g，0.28mol)，氮气保护，50℃搅拌反应3h，过滤，浓缩，残余物加入150ml水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物12.13g(收率：91.7％)。
(3)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯(9.45g，0.05mol)，300ml二氯甲烷，二乙酸碘苯(32.22g，0.1mol)，TEMPO(1.56g，0.01mol)，氮气保护，室温搅拌16h，反应液浓缩，加入150ml 1mol/L稀盐酸溶液溶解，用100ml乙酸乙酯洗涤，水层用40％氢氧化钠溶液调节pH约9～10，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物7.60g(收率：81.3％)。
(4)3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的制备：100ml反应瓶中加入3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯(8.05g，0.043mol)，冰乙酸(5.17g，0.086mol)，30ml水，0℃搅拌30min，向上述混合溶液缓慢滴加Br2(7.51g，0.047mol)，0℃搅拌反应3h，反应完全，加入30ml乙酸乙酯分液，水层用40％氢氧化钠调节pH约9～10，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得到蜡状固体9.05g(收率：79.1％)。
实施例二：
(1)3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-硝基丙酸叔丁酯(30.00g，0.17mol)，200ml甲苯，三乙胺(17.33g，0.17mol)，氮气保护，混合物在50℃搅拌0.5h，将乙醛(8.98g，0.204mol)溶解在50ml甲苯中，缓慢滴加入上述混合物中，50℃搅拌反应3h，反应完全，加入180ml 1mol/L稀盐酸溶液，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色液体31.18g(收率：83.7％)。
(2)3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：500ml反应瓶中加入3-硝基-4-羟基戊酸叔丁酯(30.00g，0.137mol)，250ml乙醇，钯碳(10％)(2.0g)，甲酸铵(34.5g，0.548mol)，氮气保护，80℃搅拌反应2h，过滤，浓缩，残余物加入200ml水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物23.48g(收率：90.7％)。
(3)3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯的制备：1000ml反应瓶中加入3-氨基-4-羟基戊酸叔丁酯(18.9g，0.1mol)，500ml二氯甲烷，二乙酸碘苯(128.88g，0.4mol)，TEMPO(3.12g，0.02mol)，氮气保护，室温搅拌16h，反应液浓缩，加入300ml 1mol/L稀盐酸溶液溶解，用200ml乙酸乙酯洗涤，水层用40％氢氧化钠溶液调节pH约9～10，二氯甲烷萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物16.12g(收率：86.2％)。
(4)3-氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯的制备：250ml反应瓶中加入3-氨基-4-氧代戊酸叔丁酯(15.03g，0.08mol)，30ml溴化氢(40％水溶液)，50ml水，0℃搅拌30min，向上述混合溶液缓慢滴加Br2(14.08g，0.088mol)，0℃搅拌反应3h，反应完全，加入60ml乙酸乙酯分液，水层用40％氢氧化钠调节pH约9～10，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得到蜡状固体18.12g(收率：85.2％)。