一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法与流程

文档序号:12792507阅读:2562来源:国知局

本发明属于有机化学合成技术领域,具体涉及一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法。



背景技术:

大麦芽碱可作用于肾上腺素受体,具有松弛支气管平滑肌、收缩血管、血管加压、升血压和兴奋中枢的效果,可用于缓解支气管炎、支气管哮喘以及增强子宫的紧张和运动等,同时具有放射性损伤的保护作用。

天然的大麦芽碱主要存在于毛荚山蚂蝗的根、椴叶山蚂蝗的茎、假木豆的心材以及王犀角的茎叶中。分离相对困难,产品纯度不高。

大麦芽碱不利于长期存放,所以工业生产都生产成大麦芽碱盐酸盐,便于存储运输。大麦芽碱可以很方面的由大麦芽碱盐酸盐加碱游离得到。

大麦芽碱盐酸盐化学合成方法主要有以下几种:①用α-氯代-4-甲氧基苯乙酮和二甲胺的醇溶液经缩合、脱保护基得到α-二甲胺基-4-羟基苯乙酮,再在红磷/氢碘酸作用下,将羰基还原为亚甲基制得,路线原料不易得,步骤较长,还原收率低。②用2-溴1-(4-甲氧基苯基)乙烷和二甲胺的四氢呋喃溶液,经封管缩合,bbr3脱甲氧基保护得到,总收率约40%。该路线的缺点在于2-溴1-(4-甲氧基苯基)乙烷的制备过程较复杂,封管操作要用到压力反应釜,设备成本增加;bbr3刺激性较大,操作难度增加,生产成本高。③在甲醇、三乙酰氧基硼氢化钠作用下,用对羟基苯乙胺和多聚甲醛反应得到,该路线步骤短,收率较好,但容易发生聚合反应,且三乙酰氧基硼氢化钠价格贵,成本较高。

由于市场上对大麦芽碱盐酸盐有较大的需求,急需开发一种成本合理,适合工业化生产的合成方法。



技术实现要素:

为解决上述技术问题,本发明提供一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法,能够解决目前大多数合成大麦芽碱盐酸盐的工艺较为复杂,生产成本高,不利于工业化生产的问题。

为实现上述目的,本发明采用的具体技术方案如下:

一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法,包括以下步骤:

(1)胺化反应:

以对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺为原料,以质子性溶剂或极性非质子溶剂为溶剂,在50-60℃的温度条件下反应20个小时,制得n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺;

(2)还原反应:

以步骤(1)制得的n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺为原料,以四氢呋喃为溶剂,并加入还原剂和催化剂,在50-60℃的温度条件下反应4个小时,加入盐酸和水,然后将水和四氢呋喃减压浓缩干,加入乙醇,回流4个小时,制得大麦芽碱盐酸盐;

其中,所述n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺:

所述的大麦芽碱盐酸盐的结构式为:

进一步地,所述对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺的反应摩尔比为1:2.5-10。

进一步地,当对羟基苯乙酸甲酯的用量为1mol时,质子性溶剂或极性非质子溶剂的体积用量为500ml。

进一步地,n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺的用量为0.1mol时,四氢呋喃、盐酸、水、乙醇的体积用量为80ml、50ml、100ml、100ml。

进一步地,所述二甲胺为二甲胺气体或二甲胺水溶液。

进一步地,所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种,所述极性非质子溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种。

进一步地,所述还原剂与n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺的反应摩尔比为1:1.5-4,所述催化剂与n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺的反应摩尔比为1:1.5-4。

进一步地,所述四氢呋喃可替换为2-甲基四氢呋喃。

进一步地,所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾,所述催化剂为三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙醚。

进一步地,所述盐酸的质量分数为35%-36%。

本发明的有益效果:

本发明采用的合成方法以对羟基苯乙酸甲酯为原料,两步合成出大麦芽碱盐酸盐,原料简单易得,合成工艺简单,便于放大生产,生产成本低,便于工业化生产,具有很大的市场潜力。

具体实施方式

为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。

实例1

胺化反应

反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯166g(1mol,1当量),甲醇500ml,通入二甲胺115g(2.5mol,2.5当量),50-60℃反应10小时后,将甲醇蒸干,然后加入500ml水搅拌结晶,降温到20~25℃过滤,烘干,得中间体n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺148g,收率82.7%。

实例2

胺化反应

反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯166g(1mol,1当量),甲醇500ml,通入二甲胺280g(6mol,6当量),50-60℃反应10小时后,将甲醇蒸干,然后加入500ml水搅拌结晶,降温到20~25℃过滤,烘干,得中间体n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺146g,收率81.5%。

实例3

胺化反应

反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯166g(1mol,1当量),甲醇500ml,通入二甲胺450g(10mol,10当量),15-25℃反应20小时后,将甲醇蒸干,然后加入500ml水搅拌结晶,降温到20~25℃过滤,烘干,得中间体n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺144g,收率80.4%。

上述实施例1-3的化学反应方程式为:

实例4

还原反应

反应瓶中加入实施例1-3制得的中间体n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺17.9g(0.1mol,1当量),四氢呋喃80ml,硼氢化钠5.7g(0.15mol,1.5当量),然后滴加三氟化硼四氢呋喃21g(0.15mol,1.5当量),50-60℃反应4小时,然后滴加水100ml,再滴加36%盐酸50ml,然后将水和四氢呋喃减压浓缩干,再加入100ml乙醇回流4小时后趁热滤去不溶物,再蒸出乙醇40ml,冷至0-5℃,搅拌1小时后过滤烘干,得大麦芽碱盐酸盐16.2g,收率81.2%。

实例5

还原反应

反应瓶中加入实施例1-3制得的中间体n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺17.9g(0.1mol,1当量),四氢呋喃80ml,硼氢化钠15.2g(0.4mol,4当量),然后滴加三氟化硼四氢呋喃56g(0.4mol,4当量),50-60℃反应4小时,然后滴加水100ml,再滴加35%盐酸15ml,然后将水和四氢呋喃减压浓缩干,再加入100ml乙醇回流4小时后趁热滤去不溶物,再蒸出乙醇40ml,冷至0-5℃,搅拌1小时后过滤烘干,得大麦芽碱盐酸盐15.9g,收率79.7%。

上述实施例4-5的反应方程式为:

实例6

还原反应

反应瓶中加入实施例1-3制得的中间体n,n-二甲基对羟基苯乙酰胺17.9g(0.1mol,1当量),四氢呋喃80ml,硼氢化钾11.2g(0.29ml,2.9当量),然后滴加三氟化硼乙醚28g(0.29ml,2.9当量),50-60℃反应4小时,然后滴加水100ml,再滴加36%盐酸50ml,然后将水和四氢呋喃减压浓缩干,再加入100ml乙醇回流4小时后趁热滤去不溶物,再蒸出乙醇40ml,冷至0-5℃,搅拌1小时后过滤烘干,得大麦芽碱盐酸盐15.1g,收率75.7%。

上述实施例6的反应方程式为:

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

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