本发明涉及一种抗病毒活性中间体5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物的制备方法。
背景技术：
目前病毒感类疾病正在严重危害人类健康及生命，就当前医疗来看，并没有抗病毒的特效药，多数通过提高自身免疫来战胜病毒，因此越来越多的病毒感染患者，面临了生死边缘。迄今为止全球已发现的病毒已超过3000种，并且新的病毒仍在不断被发现。因此越来越多的医药工作者投入到抗病毒药物的研究中。
目前针对该类物质报道情况调查，查阅类似化合物合成方法中，其中专利ep0491218a1报道：
该专利通过溴乙酰溴以及液氨，两步反应形成此类物质，反应中液氨操作性差，给工业化生产带来较大困难。
专利us5714127a及us5702672a中提及路线：
该路线中所用原料2-(亚氨基(噻吩-2-基)甲基)苯胺并非市场常见原料，其购买途径极少，而查阅相关方法，也较难合成该化合物，对工业化生产而言，一种常见廉价的原料至关重要。
通过研究，本发明运用氯乙酰氯代替价格昂贵的溴乙酰溴，同时运用操作更简单的氨水来代替液氨，运用廉价底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作为起始原料，研发一种化合物取代1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
技术实现要素：
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物的制备方法，以取代2-氨基苯甲酸为原料，通过一锅法环化和锂试剂开环，用氯乙酰氯成环等步骤，得到取代1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物。本发明为一系列抗病毒活性中间体提供了一个全新的工艺制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种具有抗病毒活性中间体的制备方法，其特征在于，所述抗病毒活性中间体为取代1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物，其分子结构式如下：
其中r1是羟基、甲氧基或卤素，卤素优选氯；r2是o或者s；
合成路线如下：
其中r1是羟基、甲氧基或卤素，卤素优选氯；r2是o或者s；
具体包括以下步骤：
步骤1)化合物i结构式如下：
其中r1是羟基、甲氧基或卤素，卤素优选为氯；r2是o或者s；
步骤1)以取代2-氨基苯甲酸为原料，通过一锅法醋酸环化后，锂试剂开环上杂环，得到化合物i；
步骤2)化合物i在氢氧化钠作用下，脱去醋酸根得到苯胺类化合物ii；
步骤3)苯胺类化合物ii与氯乙酰氯，在碱的作用下，取代反应形成化合物iii；
步骤4)化合物iii低温下与氨水作用，形成氨基化合物iv；
步骤5)氨基化合物iv在三甲基乙酸作用下，关环，形成取代的1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物(v)。
步骤1)中，运用醋酸酐及有机锂试剂，一锅法完成化合物i的制备，所用锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂中的一种或两种以上混合物，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-80-0℃，反应时间为3-8小时。
步骤2)中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-120℃，反应时间为5-8小时。
步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合碱，反应温度为0-25℃，反应时间为5-15小时。
步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-0℃，反应时间为5-10小时。
步骤5)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-140℃，反应时间为8-12小时。
有益效果：本发明提供的5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物的制备方法，为一系列抗病毒活性中间体提供了一个全新的工艺制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。本发明运用氯乙酰氯代替价格昂贵的溴乙酰溴，同时运用操作更简单的氨水来代替液氨，运用廉价底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作为起始原料，研发一种化合物取代1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
抗病毒活性中间体，通式v所示化合物5,7位取代的1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3h)-酮衍生物的制备方法：
实施例一：将呋喃(2.4g，35mmol)溶于2-甲基四氢呋喃溶液中，反应降温至-78℃后，滴加正丁基锂(24ml)，反应升温至0℃搅拌。同时2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5g，29.9mmol)和乙酸酐(4.6g，44.85mmol)溶于2-甲基四氢呋喃溶液，升温至回流。将上述呋喃溶液滴加入该溶液中，并保持回流反应，tlc中控反应至反应完全。得到化合物i粗品，正己烷打浆得到精品i。
实施例二：三口烧瓶中加入化合物i(7.93g，30.58mmol)，水(20g)，甲醇(39.5ml)和20％naoh(14.78ml)，反应升温至90℃搅拌5～6小时，tlc中控反应结束，降温搅拌，逐渐析出固体，再加入50ml水，打浆搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，再用正己烷洗涤，油泵拉干得化合物ii。
实施例三：三口烧瓶中加入化合物ii(5g，23.12mmol)，50mldcm，nahco3(8.56g,92.48mmol)和氯乙酰氯(2.97ml,34.22mmol)，反应氮气保护，5～10℃搅拌大约10小时，tlc中控反应结束，加入50ml水搅拌分液，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物iii。
实施例四：三口烧瓶中加入60ml氨水，降温至-20℃,加入化合物iii(6.0g,20.46mmol)，加完后，在此温度下搅拌至反应完全，旋去溶剂，得化合物iv；
实施例五：化合物iv(5.7g，20.80mmol)，三甲基乙酸(1.18g)和80ml二甲苯，反应升温回流搅拌过夜，tlc中控反应结束，加入甲基叔丁醚和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物v。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。