本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种甲硫基取代苯并[d]恶唑衍生物5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的制备方法。
技术背景
化合物甲硫基取代苯并[d]恶唑衍生物5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑，结构式为：
本化合物甲硫基取代苯并[d]恶唑衍生物5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前甲硫基取代苯并[d]恶唑衍生物的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种制备甲硫基取代苯并[d]恶唑衍生物5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的方法，以2-硝基-4-甲基苯酚为起始原料，经过还原、关环、甲基化得到目标产物4。合成步骤如下：
(1)以2-硝基-4-甲基苯酚为起始原料，经过还原反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行甲基化反应得到4；
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自氢气；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙基黄原酸钾；所述的甲基化反应制备化合物4所用的试剂选自硫酸二甲酯。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自吡啶；所述的甲基化反应制备化合物4所用的溶剂选自水。
在一优选的实施方式中，所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的甲基化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流。
本发明的有益效果：本发明中使用硫酸二甲酯代替传统的碘甲烷作为甲基化试剂，由于碘甲烷的挥发性比硫酸二甲酯大得多，所以使用碘甲烷对于操作者的健康影响比硫酸二甲酯大，且碘甲烷价格昂贵而硫酸二甲酯价格低廉，所以有利于工业化放大生产。所以是降低了操作的安全风险和生产成本。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-胺基-4-甲基苯酚的合成
把15g2-硝基-4-甲基苯酚和1g10％钯碳加入到120ml甲醇中，通入氢气，室温搅拌8小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到13g2-胺基-4-甲基苯酚。
(2)5-甲基苯并[d]恶唑-2-(3h)-噻酮的合成
把12g2-胺基-4-甲基苯酚和18g乙基黄原酸钾加入到180ml吡啶中，加热回流搅拌3小时，冷却至室温，加入10％盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g5-甲基苯并[d]恶唑-2-(3h)-噻酮。
(3)5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑的合成
把8g5-甲基苯并[d]恶唑-2-(3h)-噻酮加入到110ml水中，加入4g氢氧化钠，再加入12g硫酸二甲酯，加热回流搅拌4小时，冷却，有固体析出，过滤，用乙酸乙酯重结晶得7.1g5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]恶唑。