相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月8日提交的美国临时专利申请62/061,330的优先权，据此将该专利申请全文以引用方式并入。
本发明涉及作为gpr40激动剂的新型化合物，可用于治疗受gpr40受体调节所影响的障碍。本发明还涉及包含一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备这些化合物和组合物的方法，以及这些化合物或药物组合物用于治疗如下各种疾病、综合征和障碍的用途：包括ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素，与gpr40调节相关的骨质疏松症、炎症和湿疹。
背景技术：
根据世界卫生组织2013年的估计，糖尿病对全球人口的健康风险持续增加，影响到全球3.47亿人。糖尿病有两种主要类型。影响
作为对新诊断患者的一线治疗，通常优选减少肝葡萄糖产生的药剂，即所谓的双胍，诸如二甲双胍或苯乙双胍。通过活化过氧化物酶体增殖剂激活的受体-γ(ppar-γ)，格列酮诸如罗格列酮和吡格列酮作为胰岛素增敏剂(即增强胰岛素作用)而起作用。这些药剂可在组织诸如肌肉、肝脏和脂肪中提供增强胰岛素作用的益处，但是它们的使用通常伴有增加的重量和水肿。此外，罗格列酮最近已发现与心脏病发作有关，随之其使用会受到更多的限制。胰岛素促分泌素磺酰脲类(如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡嗪或格列本脲)增强功能性β细胞的胰岛素分泌，并且通常与双胍或格列酮治疗相结合。然而，由于其对刺激胰岛素释放的影响与葡萄糖水平无关，所以磺酰脲类具有引起低血糖发生率的风险。体重增加也是这种化合物类别的常见副作用。
最近，基于肠降血糖素肽激素(例如glp-1、gip)的机制，已经开发出能够以葡萄糖依赖性方式从β细胞诱导胰岛素分泌的药剂。重要的是，由于它们的葡萄糖依赖性作用机制，这些药剂能够提供葡萄糖控制，同时避免低血糖的风险。已经开发了经工程改造而提供增强的体内代谢稳定性的直接glp-1受体激动剂exendin-4
最近，将gpr40识别为其激活增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌的受体导致了对该推定治疗靶标的选择性激动剂的搜索。gpr40，也称为游离脂肪酸受体1(ffr1)，是g-蛋白偶联受体家族之一，其通过孤儿受体内源性配体识别(receptordeorphanization)研究显示被中链至长链饱和及不饱和脂肪酸内源性激活(～c12-20)(brisco等人，2003，jbiolchem，278：11303-11311；itoh等人，2003，nature，422：173-176；kotarsky等人，2003，biochembiophysrescommun，301：406-410)。在人和啮齿动物中，虽然gpr40存在于脑和肠内分泌细胞中，但其在胰腺β细胞中的表达特别高。主要通过gαq/11信号传导进行操作，β细胞的gpr40激活导致细胞内钙水平的增加，其在葡萄糖存在下最终导致增强的胰岛素分泌。在肠内分泌细胞中，通过脂肪酸激活gpr40导致对肠降血糖素分泌的刺激(edfalk等人，2008，diabetes，57：2280-2287)。因此，除了从胰岛β细胞直接促进gsis之外，肠内分泌细胞中的gpr40激活提供了通过释放的肠降血糖素的作用刺激gsis的间接途径。
由于gpr40介导的效应对胰岛素分泌的高血糖依赖性，该受体的选择性激活提供了独特的潜在治疗机制，通过该机制可以最低的低血糖事件风险来治疗糖尿病状态。鉴于gpr40的相对受限的组织表达模式，选择性gpr40激动剂可提供如下额外优点，即相对于上述治疗剂提供改进的安全特性。因此，本发明的gpr40激动剂可为治疗如下疾病提供治疗益处：糖尿病(特别是2型糖尿病)及其相关病症(包括ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征)，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素，与gpr40调节相关的骨质疏松症、炎症和湿疹。
技术实现要素：
本发明涉及式(i)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
环w为苯基或吡啶基；
a为-ch2o-或-och2-；
z为ch或n；
r6为氢；
r1选自氢或甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2选自氢或甲基；
r3为氢、氯或选自c1-3烷基、羟基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基羰基、c1-3烷基磺酰基、c1-3烷基磺酰基氨基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基以及-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个c1-3烷氧基或羟基取代基取代的c1-8烷基；
ii)c3-7环烷基；
iii)4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基甲基；
iv)1，1-二氧四氢噻喃-4-基；
v)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基；
vii)c1-3烷基磺酰基丙基；
viii)2-(1-羟基环丙基)乙基；
ix)3-甲基氧杂环丁烷-3-基-甲基；
x)(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲基；
xi)(1-c3-6环烷基-1-醇)甲基；
xii)4-羟基-四氢吡喃-4-基甲基；
xiii)2-(c3-7环烷基)-2-羟乙基；
xiv)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
xv)四氢呋喃-3-基；
r5为甲基、甲氧基、溴、氯、c1-6烷氧基-c1-6烷氧基、c1-6烷基磺酰基或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(i)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了使用式(i)的化合物治疗或改善受试者的疾病、综合征或病症的方法，该受试者包括其中疾病、综合征或病症(诸如ii型糖尿病)受gpr40激动的影响的哺乳动物和/或人类。
本发明还涉及本文所述的任何化合物在制备药物中的用途，其中制备该药物用于治疗对其有需要的受试者的受gpr40的激动影响的疾病或病症，所述疾病或病症选自ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹。
本发明还涉及制备用作gpr40受体的选择性激动剂的取代的苯并噻吩基衍生物。
本发明示例性示出治疗由gpr40调节的障碍的方法，所述障碍选自ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物的任一者。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受gpr40激动影响的障碍的式(i)化合物，所述障碍选自ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含用于治疗受gpr40激动影响的障碍的式(i)化合物的组合物，所述障碍选自ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如c1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(c1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的c1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-o-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，所述环成员包括至少1个碳原子和独立地选自n、o和s的1至4个杂原子。在术语杂环基内包括5至7个成员的非芳族环状环，其中1至2个成员是n；或5至7个成员的非芳族环状环，其中0、1或2个成员是n，并且至多2个成员是o或s，并且至少一个成员必须是n、o或s；其中任选地，环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当环具有6或7个成员时，它含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基。当杂环是二环时，杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2h-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自n、o和s。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团-c(＝o)oh。
术语“甲酰基”是指基团-c(＝o)h。
术语“氧基”或“氧代基”是指基团(＝o)。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如c1-c6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说，c1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(例如，c1-2、c1-3、c1-4、c1-5、c2-6、c3-6、c4-6、c5-6、c2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，举例而言，“c1-c6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：
取代基“-ch2o-”被取向成使得氧原子共价结合到含z的环。同样地，取代基“-och2-”被取向成使得亚甲基共价结合到含z的环。
在立构中心处的术语“r”表示立构中心是如在本领域所定义的纯的r-构型；同样地，术语“s”意味着立构中心是纯的s-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*r”或“*s”用于指明立构中心具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“rs”是指以r-和s-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*rs”或“*sr”是指以r-和s-构型的混合物存在并且相对于分子内其它立构中心为未知构型的立构中心。
未划有立体键标号的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标号的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“rs”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学性的二-成分混合物。具有均标记“*rs”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有未知的相对立体化学性的二-成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为r-和s-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置处的定义。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“gpr40激动剂”旨在涵盖与gpr40相互作用以基本上提高其催化活性，从而增加其一种或多种底物的浓度的化合物。
对于治疗疾病或病症，诸如ii型糖尿病或葡萄糖耐受性异常而言，术语“gpr40调节的”用于指病症是受gpr40受体的调节所影响，包括但不限于由gpr40受体所介导的状态。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“由gpr40受体调节的障碍”应指任何疾病、障碍或病症，其特征在于其特征性症状中的至少一种通过使用gpr40受体激动剂的治疗而受到缓解或消除。适当的示例包括但不限于ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹；更优选地，ii型糖尿病和葡萄糖耐受性异常。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“心血管风险因素”应指任何心血管疾病、障碍或病症，其中肥胖症或糖尿病(优选地为ii型糖尿病)在所述障碍或病症的引发或恶化中具有作用。合适的示例包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、心脏纤维变性。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”(当指受gpr40激动的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括降低所述疾病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状或表现的频率和/或严重程度；以及/或者包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的化合物在用于治疗或改善受gpr40受体激动所影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(i)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐施用给受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。
具体地讲，式(i)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或障碍，诸如ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和与未受控胆固醇和/或脂质水平相关的心血管风险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹。
更具体地讲，式(i)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善ii型糖尿病或葡萄糖耐受性异常，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的如本文定义的式(i)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
a)环w为苯基；
b)环w为吡啶基；
c)a为-ch2o-；
d)a为-och2-；
e)z为ch，r6为氢，r1为(s)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
f)z为n，r6为氢，r1为(r)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
g)r2为氢；
h)r3为氢、氯或选自c1-3烷基、羟基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h噻喃-4-基、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基羰基、c1-3烷基磺酰基、c1-3烷基磺酰基氨基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基以及-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个c1-3烷氧基或羟基取代基取代的c1-8烷基；
ii)c3-7环烷基；
iii)4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基甲基；
iv)1，1-二氧四氢噻喃-4-基；
v)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基；
vii)c1-3烷基磺酰基丙基；
viii)2-(1-羟基环丙基)乙基；
ix)3-甲基氧杂环丁烷-3-基-甲基；
x)(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲基；
xi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；或
xii)四氢呋喃-3-基；
i)r3为氢或者为-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个羟基或c1-3烷氧基取代基取代的c1-4烷基；
ii)(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲基；
iii)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
iv)四氢-2h-吡喃-4-基；
v)c1-3烷基磺酰基丙基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
vii)四氢呋喃-3-基；
j)r3选自氢、甲基、羟基、氯、(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲氧基、4-(3-甲基磺酰基丙氧基)、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-羰基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)氧基、(1-羟基环丙基)乙氧基、3-羟基-3-甲基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-甲氧基乙氧基、(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基、(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基、2-乙氧基乙氧基、1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、甲基磺酰基、甲基磺酰氨基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基和四氢-2h-吡喃-4-基氧基；
k)r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
以及上述实施方案a)至k)的任何组合，条件是应理解排除其中相同取代基的不同实施方案被组合的组合；或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基或吡啶基；
a为-ch2o-或-och2-；
z为ch或n；
r6为氢；
r1选自氢或甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2为氢；
r3为氢、氯或选自c1-3烷基、羟基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基羰基、c1-3烷基磺酰基、c1-3烷基磺酰基氨基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基以及-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个c1-3烷氧基或羟基取代基取代的c1-8烷基；
ii)c3-7环烷基；
iii)4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基甲基；
iv)1，1-二氧四氢噻喃-4-基；
v)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基；
vii)c1-3烷基磺酰基丙基；
viii)2-(1-羟基环丙基)乙基；
ix)3-甲基氧杂环丁烷-3-基-甲基；
x)(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲基；
xi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
xii)四氢呋喃-3-基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基或吡啶基；
a为-ch2o-或-och2-；
当z为ch时，r6为氢，r1为(s)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
或者当z为n时，r6为氢，r1为(r)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2为氢；
r3为氢、氯或选自c1-3烷基、羟基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基羰基、c1-3烷基磺酰基、c1-3烷基磺酰基氨基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基以及-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个c1-3烷氧基或羟基取代基取代的c1-8烷基；
ii)c3-7环烷基；
iii)4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基甲基；
iv)1，1-二氧四氢噻喃-4-基；
v)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基；
vii)c1-3烷基磺酰基丙基；
viii)2-(1-羟基环丙基)乙基；
ix)3-甲基氧杂环丁烷-3-基-甲基；
x)(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲基；
xi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
xii)四氢呋喃-3-基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为吡啶基；
a为-ch2o-或-och2-；
z为ch，r6为氢，r1为(s)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；或者
z为n，r6为氢，r1为(r)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2为氢；
r3为氢或者为-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个羟基或c1-3烷氧基取代基取代的c1-4烷基；
ii)(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲基；
iii)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
iv)四氢-2h-吡喃-4-基；
v)c1-3烷基磺酰基丙基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
vii)四氢呋喃-3-基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基；
a为-ch2o-或-och2-；
当z为ch时，r6为氢，r1为(s)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；或者
当z为n时，r6为氢，r1为(r)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2为氢；
r3为氢或者为哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基或
-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个羟基或c1-3烷氧基取代基取代的c1-4烷基；
ii)(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲基；
iii)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
iv)四氢-2h-吡喃-4-基；
v)c1-3烷基磺酰基丙基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
vii)四氢呋喃-3-基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基或吡啶基；
a为-ch2o-；
当z为ch时，r6为氢，r1为(s)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；或者
当z为n时，r6为氢，r1为(r)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2为氢；
r3为氢或者为-or4的取代基；
其中r4为
i)任选地独立地被一个或两个羟基或c1-3烷氧基取代基取代的c1-4烷基；
ii)(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲基；
iii)1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基甲基；
iv)四氢-2h-吡喃-4-基；
v)c1-3烷基磺酰基丙基；
vi)四氢-2h-吡喃-4-基甲基；
或
vii)四氢呋喃-3-基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基或吡啶基；
a为-ch2o-或-och2-；
z为ch或n；
r6为氢；
r1选自氢或甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2选自氢或甲基；
r3选自氢、甲基、甲氧基、羟基、氯、(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲氧基、4-(3-甲基磺酰基丙氧基)、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-羰基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)氧基、(1-羟基环丙基)乙氧基、3-羟基-3-甲基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-甲氧基乙氧基、(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基、(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基、
2-乙氧基乙氧基、1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、甲基磺酰基、甲基磺酰氨基、3-羟基-3-甲基丁氧基、四氢-2h-吡喃-4-基甲氧基、四氢呋喃-3-基氧基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基和四氢-2h-吡喃-4-基氧基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基或吡啶基；
a为-ch2o-或-och2-；
当z为ch时，r6为氢，r1为(s)-甲基乙炔基；或者r1和r6-起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；或者
当z为n时，r6为氢，r1为(r)-甲基乙炔基；或者r1和r6一起形成螺旋稠合的3-羟基环丁基或螺旋稠合的3-氧环丁基；
r2选自氢或甲基；
r3选自氢、甲基、甲氧基、羟基、氯、(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲氧基、4-(3-甲基磺酰基丙氧基)、1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-羰基、1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基、1，1-二氧四氢噻喃-4-基、(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)氧基、(1-羟基环丙基)乙氧基、3-羟基-3-甲基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、2-甲氧基乙氧基、(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基、(3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基、
2-乙氧基乙氧基、1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基、1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、甲基磺酰基、甲基磺酰氨基、3-羟基-3-甲基丁氧基、四氢-2h-吡喃-4-基甲氧基、四氢呋喃-3-基氧基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基和四氢-2h-吡喃-4-基氧基；
r5为甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺酰基、氯或三氟甲基；
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基；
a为-ch2o-；
z为ch；
r6为氢；
r1为甲基乙炔基；
r2为氢；
r3为氢；
r5为甲基；
或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括式(i)的化合物
其中
环w为苯基；
a为-ch2o-；
z为ch；
r6为氢；
r1为(s)-甲基乙炔基；
r2为氢；
r3为氢；
r5为甲基；
或其药学上可接受的盐形式。
本发明的另一个实施方案涉及式(i)的化合物，其为3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)-甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物97
或其药学上可接受的盐形式。
本发明的另一个实施方案涉及式(i)的化合物，其为(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物2
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另一个实施方案涉及式(i)的化合物，其为3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)-甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物97
本发明的另一个实施方案涉及式(i)的化合物，其为(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物2
本发明的另外的实施方案包括如本文定义的式(i)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式，如在下表1中所列举的。
表1.
在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物
所述化合物选自
化合物1，3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸；
化合物2，(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物3，(3s)-3-[4-[[3-[4-[(4-羟基-1，1-二氧-四氢噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物4，(3s)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物5，(3s)-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-羰基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物6，(3s)-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物7，(3s)-3-[4-[[3-(4-羟基-2-甲基-苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物8，(3s)-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物9，(3s)-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物10，(3s)-3-[4-[[3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
化合物11，(3s)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物12，(3s)-3-(4-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物13，(3s)-3-(4-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物14，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物15，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物16，(3s)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物17，(3s)-3-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物18，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物19，(3s)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物20，(3s)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物21，(3s)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物22，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物23，(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；
化合物24，(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；
化合物25，(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；
化合物26，(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；
化合物27，(3s)-3-(4-(((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；
化合物28，2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物29，2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物30，2-(3-氧-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸；
化合物31，2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸；
化合物32，2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物33，2-(1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物34，2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物35，2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸；
化合物36，2-((1r，3r)-1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)乙酸；
化合物37，2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸；
化合物38，2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物39，2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸；
化合物40，2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸；
化合物41，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物42，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物43，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物44，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物45，3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物46，3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物47，3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物48，(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物49，(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物50，(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物51，(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物52，(3s)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物53，3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸；
化合物54，(3s)-3-[4-[([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；
化合物55，(3s)-3-[4-[([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；
化合物56，(3s)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸；
化合物57，(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；
化合物58，(3s)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；
化合物59，(3s)-3-{4-[((3-{4-[(1，1-二氧-四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸；
化合物60，(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；
化合物61，3-[6-([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸；
化合物62，3-(6-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物63，3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物64，3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物65，(3s)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；
化合物66，(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；
化合物67，(3s)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；
化合物68，(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；
化合物69，(3s)-3-(4-[[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸；
化合物70，(3s)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物71，(3r)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物72，(3s)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物73，(3r)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物74，(3s)-3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物75，(3r)-3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物76，(3s)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物77，(3r)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物78，(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物79，(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物80，(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物81，(3s)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物82，(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物83，(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物84，(3s)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物85，(3r)-3-[6-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸；
化合物86，(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；
化合物87，(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物88，(3r)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物89，(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物90，(3r)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物91，(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物92，(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；
化合物93，(3s)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物94，(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物95，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物96，(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物97，3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；
化合物98，(3r)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；
或其药学上可接受的盐形式。
对于在医学上的使用，式(i)化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐也可用于制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(i)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(i)的化合物带有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下酸：包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、l-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-l-苹果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；以及以下碱：包括氨、l-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡萄糖胺、海巴明、1h-咪唑、l-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(i)的化合物的前药。一般来讲，这种前药会是化合物的功能性衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的多种疾病、病症、综合征和障碍，但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如，在“designofprodrugs(《前药设计》)”，h.bundgaard编辑，elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(i)的化合物。
当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-1-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性hplc柱拆分化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(i)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：
本发明的另一个实施方案为一种组合物，包括药用组合物，其包含式(i)的化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现，例如在如下文献中描述的那些：protectivegroupsinorganicchemistry(第二版)，j.f.w.mcomie，plenumpress，1973；t.w.greene&p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，1991；以及t.w.greene&p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis(第三版)，johnwiley&sons，1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施方案涉及药用和兽医用组合物，其包含式(i)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(i)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
可用于施用本发明化合物的其它口服形式包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；每种形式任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(i)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适载体、合适赋形剂和合适稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
举个另外的示例，含有至少一种式(i)的化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此，对于液态口服制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用例如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均体重(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(i)的化合物或其药物组合物所包含的活性成分为约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定量或范围的剂量范围；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是，式(i)的化合物的治疗有效量将随着所治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(i)的化合物的片剂形式提供。
有利的是，式(i)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(i)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的例子。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(i)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(i)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物97)以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物2)以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
作为gpr40激动剂，式(i)的化合物在用于治疗或预防受试者的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受到gpr40受体的调节(包括激动)的影响。这种方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(i)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受gpr40受体激动影响的障碍的式(i)化合物，所述障碍选自ii型糖尿病、肥胖症、肥胖相关障碍、葡萄糖耐受性异常、胰岛素抗性、代谢综合征，其它心血管风险因素诸如高血压和胆固醇/脂质、骨质疏松症、炎症和湿疹；优选地选自ii型糖尿病、代谢综合征和葡萄糖耐受性异常；更优选地选自ii型糖尿病或葡萄糖耐受性异常。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗ii型糖尿病的式(i)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗肥胖症的式(i)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗代谢综合征的式(i)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胰岛素抗性的式(i)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗葡萄糖耐受性异常的式(i)化合物。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实施例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受所述方案和实施例中的化学反应和条件的限制。用于方案和实施例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。变量如本文定义。
用于本说明书，特别是所述方案和实施例中的缩写如下：
addp偶氮二甲酰二哌啶
aq含水的
9-bbn9-硼二环[3，3，1]壬烷
binap2，2′-双[1，1-二苯基膦基]-1，1′-联萘
boc叔丁氧羰基
cdi1，1′-羰基二咪唑
cyjohnphos(2-联苯基)二环己基膦
dbad二叔丁基偶氮二羧酸酯
dce1，2-二氯乙烷
dcm二氯甲烷
dea二乙胺
dead偶氮二甲酸二乙酯
diad偶氮二甲酸二异丙酯
dibal-h二异丁基氢化铝
diea二异丙基乙胺
dme乙二醇二甲醚
dmf二甲基甲酰胺
dmso二甲亚砜
edcn-(3-二甲基氨丙基)-n’-乙基碳二亚胺
edci1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
et乙基
etoac乙酸乙酯
h小时
hatuo-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸盐
hbtu2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
hcl盐酸
hplc高效液相色谱
lah氢化铝锂
lcap液相色谱面积百分比
lcms高压液相色谱-质谱联用
mcpba3-氯过氧苯甲酸
me甲基
mecn乙腈
meoh甲醇
mg毫克
mom甲氧基甲基
mtbe甲基叔丁基醚
nbsn-溴代琥珀酰亚胺
ncsn-氯代琥珀酰亚胺
nisn-碘代琥珀酰亚胺
nmpn-甲基-2-吡咯烷酮
n，n-dman，n-二甲基乙酰胺
pcc氯铬酸吡啶鎓盐
pdc重铬酸吡啶鎓盐
pdcl2(dppf)·ch2cl21，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷络合物
pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
ppts吡啶对甲苯磺酸盐
p(o-tol)3三(邻甲苯基)膦
rt室温
ruphos2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯
satd.饱和
sphos2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯
tbtuo-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸盐
tf2o三氟甲磺酸酐
tfa三氟乙酸
thf四氢呋喃
thp四氢吡喃基
方案a示出了制备本发明的式(i)的某些化合物的方法，其中a为-ch2o-。
方案a
如方案a所示的一般合成路线所示，可合成式(i-a)的某些化合物。用卤化试剂诸如nbs、nis或在合适的溶剂诸如dcm、dce、ccl4、thf、二氧杂环己烷、dmf等中或用br2的hoac溶液，在优选为0℃至50℃的温度下处理5-羟甲基苯并噻吩ii，可得到3-卤代苯并噻吩iii，其中x是溴或碘。卤化苯并噻吩iii可以在合适的偶联条件下与式(r3)(r5)w-m的化合物反应，其中r3、r5和w如本文所定义，得到式iv的对应偶联产物。选择式(r3)(r5)w-m的化合物，其中m可以是(a)硼酸以形成式(r3)(r5)w-b(oh)2的化合物；(b)适当选择的硼酸酯，诸如频哪醇硼基、新戊基乙二醇硼基等；(c)适当选择的三烷基甲锡烷基，诸如三(正丁基)锡等；(d)适当选择的三烷基甲硅烷基，诸如三烯丙基甲硅烷基等；(e)适当选择的芳基二烷基甲硅烷基，诸如2-(羟甲基)苯基二甲基甲硅烷基等，或(f)适当选择的有机锌试剂，诸如(r3)(r5)w-znx，其中x是卤素诸如cl、br或i。
例如，式(r3)(r5)w-m的化合物可与式iii的化合物反应，其中m优选地为-b(oh)2或适当选择的w取代的硼酸酯，反应条件为suzuki偶联条件，更具体地讲在存在适当选择的钯催化剂，诸如乙酸钯(ii)、氯化钯(ii)、双(乙腈)-二氯-钯(ii)、烯丙基氯化钯(ii)二聚体、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(pd2(dba)3)、2-(二叔丁基膦基)联苯、二氯-双(二叔丁基苯基膦)钯(ii)、[1，1’-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)二氯甲烷加合物(pdcl2(dppf)·dcm)、四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、(1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(ii)等的情况下；任选地在存在适当选择的配体，诸如三苯基膦、三邻甲苯基膦、三丁基膦、三(叔丁基)膦、三环己基膦、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、s-phos、ru-phos、双[2-(二苯基膦基)苯基]醚、2-二环己基膦基-2，6-二甲氧基联苯、三(2-呋喃基)膦、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐等的情况下；在存在适当选择的无机碱，诸如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸钾或者优选地碳酸钠的情况下；在存在适当选择的溶剂，诸如乙醇、thf、dmf、甲苯、苯、dme、h2o、1，4-二氧杂环己烷等或其组合的情况下；反应温度在约室温至约180℃的范围内。
式iv的化合物可以在mitsunobu条件下与式vi的化合物反应(相关综述，请参见：mitsunobu，o.synthesis(1981)，1-28)，其中r1和r-6如本文所定义，反应在三苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦或树脂结合的三苯基膦等同物诸如ps-pph3和叠氮基偶联剂诸如diad、addp、dbad或dead等的存在下，在有机溶剂诸如thf、mecn、甲苯、n，n-dma等中，在优选为25℃至100℃的温度下进行，得到式vii的化合物。
或者，式iv化合物的醇官能团可以转化为合适的离去基团(lg)，诸如cl、br、i、甲苯磺酸根、甲磺酸根、间硝基苯磺酸根等(如以下文献中所述：march，j.advancedorganicchemistry.reactions，mechanismsandstructure，2nded.；mcgraw-hillco.：newyork，1977；pp326)，如式v的化合物所示，其然后可在合适的碱存在下与式vi的化合物反应，得到式vii的化合物。例如，用卤化反应物诸如草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴、ph3p·br2、pbr3等，或用磺酰卤诸如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、硝苯磺酰氯等，在碱诸如k2co3、cs2co3、koh、nah等存在下，在溶剂诸如nmp、dmf、thf等中，在优选为25-150℃的温度下处理式iv的化合物，可得到式v的化合物。式v的化合物可在合适的碱诸如k2co3、cs2co3、koh、nah等存在下，在溶剂诸如nmp、dmf、thf等中，在优选为25-150℃的温度下与式vi的化合物反应，得到式vii的化合物。
可在各种条件下进行式vii化合物的酯官能团的水解，得到式(i-a)的化合物(例如在t.w.greene&p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，inc.：newyork，1999中所述)。例如，在溶剂诸如thf、etoh、meoh、二氧杂环己烷和水等中，用碱诸如naoh、lioh、koh、csoh或其混合物等在25℃至100℃之间的温度下处理式vii的化合物，可得到式(i-a)的化合物。用于该转化的优选方法包括，在约室温下，在混合溶剂诸如thf/meoh中，用碱水溶液诸如naoh或lioh处理式vii的化合物。
应当理解的是，在式(r3)(r5)w-m、iv、v或者vii的某些化合物中，r3可包含可任选地具有合适的功能保护基团(p)的官能团(诸如在protectivegroupsinorganicchemistry，j.f.w.mcomie，ed.；plenumpress：1973；和t.w.greene&p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，inc.：newyork，1999中所述的那些)。在其中r3被一个或多个氨基取代的情况下，可加入合适的保护基团诸如boc、cbz等，其可以在本领域技术人员熟知的合适条件下去保护从而得到本发明的式(i-a)的化合物。例如，boc-保护的胺可以使用试剂如hcl、tfa等在酸性条件下脱保护。同样，cbz-保护的胺可以在酸性条件下或通过氢解脱保护。在r3被羧基取代的情况下，可加入合适的保护基团诸如甲基、乙基和叔丁基酯等，其可在诸如hcl、tfa等酸性条件下去保护。在r3被羟基取代的情况下，可加入合适的保护基团诸如mom、thp、叔丁基醚、丙酮化合物(对于1，2-二羟基化的取代基而言)，其可在诸如hcl、tfa等酸性条件下去保护。通过去保护产生的未遮挡的官能团可根据本领域已知的方法进行进一步的化学转化，从而得到式(i-a)的其它衍生物。
在某些情况下，本发明的式iv化合物可有利地通过另选的交叉偶联策略制备，如方案b所示。
方案b
在如前文针对方案a所述的suzuki偶联条件下，式iii化合物可与双(频那醇合)二硼反应，得到式viii的对应硼烷。继而，式viii的化合物可与式(r3)(r5)w-x的芳基卤反应直接得到式iv的化合物，其中(r3)(r5)w和x如方案a中所定义。在某些情况下，该偶联反应得到式ix的对应醛化合物，其采用合适的还原剂(如以下文献中所述：larock，r.c.comprehensiveorganictransformations.aguidetofunctionalgrouppreparations，第2版，wiley-vch：newyork，1999，第61页)，诸如nabh4、lah、b2h6、dibal-h、nacnbh3、alh3、lialh(o-t-bu)3、kbh(o-i-pr)3等，优选地nabh4或b2h6，在诸如thf、醚、二氧杂环己烷、meoh、etoh等溶剂中，在优选为0-75℃的温度下进行处理后，可得到式iv的醇。
可如方案c中所示制备本发明的式iv的某些化合物，其中r3为-or4c。如本文所定义，r4c为r4，其中羟基取代的r4取代基被常规的羟基保护基适当地保护。
方案c
用式(r4co)(r5)w-m的化合物在先前所述的偶联条件下处理式iii的化合物可直接得到式iva的化合物，其中w、r5和m如在方案a中所定义。或者，式iii的化合物可在如先前所述的合适偶联条件下与式(ho)(r5)wc-m的化合物反应得到式x的对应偶联产物，其中wc为苯基，并且m优选地为硼酸或硼酸酯。式x的化合物，在碱诸如k2co3、cs2co3、koh、nah等存在下，在溶剂诸如nmp、dmf、thf等中，在优选为25-150℃的温度下与式r4c-lg的化合物烷基化，可得到式iva的化合物，其中lg是如前所述的合适的离去基团。或者，可通过将式x的化合物与式xi的环氧化物反应烷基化得到式ivc的化合物，其中rc为氢并且r4c1定义为c1-6烷基、c3-7-环烷基或者c1-3烷氧基(c1-8)烷基。类似地，式x的化合物可通过与式xi的环氧化物反应烷基化得到式ivc的其它化合物，其中rc和r4c1可一起形成选自下列的螺旋稠合环：c4-7螺环烷基、螺旋稠合的1，1-二氧代-四氢-2h-噻喃-4-基以及螺旋稠合的四氢-2h-吡喃-4-基。与式xi的环氧化物的反应优选地在碱诸如k2co3、cs2co3、koh等的存在下，在溶剂诸如nmp、dmf、thf等中，在优选为约25℃至约125℃的温度下进行。
或者，可如方案d中所示制备本发明的式iv的某些化合物，其中r3为-or4d并且r5为me或cf3。如本文所定义，r4d为r4，其中羟基取代的r4取代基被常规的羟基保护基适当地保护。
方案d
式xii的酚类化合物，在碱诸如k2co3、cs2co3、koh、nah等存在下，在溶剂诸如nmp、dmf、thf等中，在优选为约25℃至约150℃的温度下与式r4d-lg的化合物烷基化，可得到式xiii的化合物，其中lg是如前所述的合适的离去基团。在如方案a中所定义的suzuki偶联条件下用双(频那醇合)二硼处理式xiii的化合物可得到式xiv的对应硼烷。式xiv的硼烷可在如方案a中所定义的suzuki偶联条件下与式xv的苯并噻吩醛反应，得到式xvi的芳化苯并噻吩醛，其继而可在用适当选择的还原剂(如在larock，r.c.comprehensiveorganictransformations.aguidetofunctionalgrouppreparations，第2版，wiley-vch：newyork，1999，第61页中所述)，诸如nabh4、lah、b2h6、dibal-h、nacnbh3、alh3、lialh(o-t-bu)3、kbh(o-i-pr)3等，优选地nabh4或b2h6，在溶剂诸如thf、醚、二氧杂环己烷、meoh、etoh等中，在优选为约0℃至约75℃的温度下处理后被还原，得到式ivd的对应苄醇。
此外，可如方案e中所示制备本发明的式ive的某些化合物，其中r3为1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-基羰基。
方案e
式iii的化合物可在如先前所述的合适偶联条件下与式(r5)(r3)w-m的化合物反应得到式xv的对应偶联产物，其中(r5)(r3)w-为甲氧基羰基取代的苯基或吡啶基环，并且m优选为硼酸或硼酸酯。可在如先前所述的各种条件下进行式xv的化合物的酯官能团的水解。用于该转化的优选方法包括，在约室温下，在混合溶剂诸如thf/meoh中，用碱水溶液诸如naoh或lioh处理式xv的化合物，得到式xvi的化合物。苯甲酸xvi和硫代吗啉1，1-二氧化物的反应采用常规偶联剂(m.bodansky和a.bodansky，thepracticeofpeptidesynthesis，springer-verlag：newyork，1984)诸如edci、cdi、dcc、hatu、hbtu、tbtu等，在有机溶剂诸如dcm、thf、dmf、nmp、n，n-dma、dmso等中，在室温下进行，可得到式ive的对应酰胺。
此外，可如方案f中所示制备本发明的式vii的某些化合物，其中r3为-or4。
方案f
式iii的化合物可直接在如方案a中所定义的mitsunobu条件下与式vi的化合物反应，得到式xx的化合物。或者，式iii的化合物可转化为式xix的化合物，其中lg是如前所述的合适的离去基团，并在如前所述的合适碱的存在下与式vi的酚反应，得到式xx的化合物。使用方案a中所述的方法，将式xx的化合物与式(r5)(r3)w-m的化合物反应，得到式vii的化合物。在其中r3为羟基并且wf为苯基的情况下，该反应得到式xxi的化合物。式xxi的化合物可在如先前所述的mitsunobu条件下与式r4oh的化合物反应，或者可在如先前所述的合适碱的存在下与式r4-lg的化合物反应，得到式viia的化合物。或者，式xx的化合物可与式(r4o)(r5)w-m的化合物反应，直接得到式viia的化合物。
可如方案g中所示制备本发明的式i的某些化合物，其中a为-och2-。
方案g
式xxii的羟基苯并噻吩可转化成式xxiii的化合物，其中酚基具有合适的功能保护基团(p)。可加入对于卤化条件而言稳定的合适的保护基团，包括醚诸如thp、mom、sem、tbdms等，甲硅烷基醚诸如tbdms等，或者酯诸如乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯等。式xxiii的化合物的卤化得到式xxiv的化合物，其可在本领域技术人员已知的合适条件下去保护，得到式xxv的化合物。式vi的酚可通过中间体式xxvi的三氟甲磺酸酯同系化为式xxvii的对应苄醇。因此，式xxvi的三氟甲磺酸酯可按照murai(murai，n.等人，org.lett.，2012，14，1278-1281)所述的条件，用乙酰羟甲基三氟硼酸钾进行钯催化的直接羟甲基化，得到式xxvii的苄醇。式xxvii的化合物可直接在如方案a中所定义的mitsunobu条件下与式xxv的化合物反应，得到式xxix的化合物。或者，式xxvii的化合物可转化成式xxviii的化合物，其中lg是如前所述的合适的离去基团，并在如前所述的合适碱的存在下与式xxv的酚反应，得到式xxix的化合物。式xxix的化合物可在如先前所述的合适偶联条件下与如方案a中所定义的式(r5)(r3)w-m的化合物反应得到式xxx的对应偶联产物，其中m优选地为硼酸或硼酸酯。如方案a中所述，随后的酯水解得到式(i-g)的化合物。
可如方案h中所示制备式vi的化合物，其中与r6一起的r1为3-氧环丁烷基。
方案h
其中p是如前所述的合适保护基团的式xxxi的3-(羟基保护的)-环丁酮与式xxxii的亚正膦基乙酸酯的烯化得到式xxxiii的羧基亚烷基环丁烷，其又可与式h1的硼酸进行金属催化的共轭加成反应，得到式xxxiv的3，3-二取代的环丁烷。合适的金属催化剂体系包括在溶剂诸如thf、二氧杂环己烷、甲苯、水等中并且在约25℃至约100℃的温度下的氯代(1，5-环辛二烯)铑(i)二聚体、(pd2(dba)3)·chcl3/pph3、rhcl3/binap、乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(i)/binap、pd(oac)2/2，2’-二吡啶等。随后在本领域技术人员已知的适当条件下进行去保护，得到式xxxv的羟基环丁烷，其可被氧化以得到式vih的环丁酮。用于进行该转化的合适的氧化剂包括但不限于在溶剂诸如dcm、dce、dmso等中并且在约-20℃至约80℃的温度下的so3-吡啶络合物、pdc、pcc、mno2、dmso/ncs、dmso/ac2o、dmso/dci等。
可如方案j中所示制备式(i)-j1)的某些化合物，其中r1和r6一起形成3-羟基环丁烷-1-基。
方案j
采用合适的还原剂处理式(i-j)的化合物可选择性地还原该酮，同时在羧酸官能团存在下得到式(i-j1)的化合物。特别地，已知大位阻的还原剂可进行酮官能团的立体选择性还原，得到对应醇，其相对立体化学构型描述于式(i-j1)的化合物中。合适的还原剂优选地包括在溶剂诸如thf、醚、二氧杂环己烷、甲苯等中并且在约-70℃至50℃的温度下的硼氢化物衍生物，诸如三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾等，二异戊基硼烷、9-bbn、二异松蒎基硼烷等。
在某些情况下，本发明的式vii化合物可有利地通过另选的交叉偶联策略制备，如方案k所示。
方案k
在如前针对方案d所述的suzuki偶联条件下，式xx的化合物可转化为式xxxvi的其对应硼酸酯，其继而可偶联到式(r5)(r3)w-x的芳基卤，其中(r5)为me和cf3，并且(r3)w-x如方案a中所定义，直接得到式vii的化合物。
此外，可如方案l中所示制备本发明的式iv的某些化合物，其中r3为-or4。
方案l
式xl的化合物可与如本文先前所定义的式(r3)(r5)w-m的化合物偶联，得到式xli的化合物。使用本领域技术人员已知的常规方法还原式xli的化合物的组t(酯或醛)得到式iv-l1的对应甲醇。或者，式xl的化合物可与式ho(r5)w1-m的化合物偶联得到式xlii的化合物，其中w1为苯基。随后与如本文先前所述的式r4-lg的试剂反应可得到式xliii的化合物。使用本领域技术人员已知的常规方法还原式xliii的化合物的组t(酯或醛)得到式iv-l2的对应甲醇。
具体实施例
一般程序a：将芳基溴或芳基碘(1mmol)、芳基硼酸、芳基二氧杂环戊硼烷或双(频那醇合)二硼(1.5mmol)、钯催化剂(0.1mmol)和k2co3(2-3mmol)的混合物置于反应容器中，然后用氩气彻底吹扫。加入二氧杂环己烷(3ml)和水(1.5ml)，然后将混合物在80-95℃下搅拌1至3h。冷却至室温后，将混合物倒入etoac/h2o(1∶1，10ml)中，用etoac(5ml×2)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(etoac/庚烷)纯化所得残余物，得到所需的联芳基产物。
一般程序b：向无水thf(1ml)中的醇(0.2mmol)和酚(0.3mmol)的混合物中加入膦(ph3p、bu3p或t-bu3p，0.3mmol)和偶氮二羧酸酯类(dead、diad、dbad或addp，0.3mmol)的混合物，并将所得溶液在氩气下搅拌1-16h。然后将混合物通过萃取过程处理(例如，用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取)，或者直接减压浓缩，将所得残余物通过硅胶色谱(etoac/庚烷)或etoac/石油醚纯化得到所需的酚醚。
一般程序c：向该酯(0.16mmol)在thf1ml)和meoh(0.5ml)中的溶液中加入氢氧化物碱(1nlioh(水溶液)或1nnaoh(水溶液))(1ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1-3h，或直到水解完成。然后将反应物用1-2nhcl或2m柠檬酸酸化至ph3-4，并倒入etoac/h2o的1∶1混合物(10ml)中。用etoac(5ml×2)萃取水层，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于dcm(1ml)中，用庚烷沉淀产物，得到纯化的羧酸。
一般程序d：向冰冷却的苄醇(0.22mmol)的dcm(5ml)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(0.45mmol)。在0-5℃下搅拌2小时后，通过加入水(约10ml)，然后加入dcm(50ml)淬灭反应。分出两相后，有机层依次用水、饱和nahco3和盐水洗涤，然后干燥(na2so4)、过滤并浓缩，得到对应的苄基氯，其无需进一步纯化即可使用。
一般程序e：将苄基氯(0.11mmol)、酚(0.14mmol)和cs2co3(0.17mmol)在mecn(2ml)中的混合物在室温下搅拌16h。然后加入etoac(50ml)，并且有机层依次用水和盐水洗涤，然后干燥(na2so4)、过滤并浓缩，得到对应的粗制苄基苯基醚，其通过硅胶色谱(etoac/庚烷)纯化。
一般程序f：向冰冷却的苯并噻吩醛(1.02mmol)的thf(4ml)和meoh(0.5ml)溶液中分批加入nabh4(2.09mmol)。搅拌30分钟后，加入饱和nh4cl(10ml)淬灭反应。用etoac(3×20ml)萃取混合物，并将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，然后减压浓缩。通过硅胶色谱(0-20％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到对应的苄醇。
一般程序g：向2-(3-氧-1-芳基环丁基)乙酸(0.57mmol)的thf(5ml)溶液中加入三仲丁基硼氢化锂(1m的thf溶液，1.14ml，1.14mmol)，然后将所得溶液在50℃下搅拌20-30min。加入1nhcl以将反应溶液ph调节至5-6，然后用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物减压浓缩，由此获得的残余物通过硅胶色谱(60％etoac/石油醚)纯化，得到反式2-((1r，3r)-3-羟基-1-(芳基)环丁基)乙酸。
实施例1
3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸，化合物1
(a)在氩气氛下向冰冷却的5-羟甲基苯并噻吩(1.45g；8.83mmol)的thf(15ml)溶液中加入nbs(1.73g；9.71mmol)。使所得溶液温热至室温并继续搅拌3h。然后将反应减压浓缩，并通过用0-20％etoac的庚烷溶液洗脱硅胶色谱纯化残余物，得到白色固体状的3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(968mg，45％)。1hnmr(cdcl3)δ：7.78-7.88(m，2h)，7.46(s，1h)，7.43(d，j＝9.6hz，1h)，4.86(d，j＝5.8hz，2h)，1.84(t，j＝5.8hz，1h)。
(b)5-羟甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩由3-溴-5-羟甲基苯并噻吩和2-甲基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。lc/ms：c16h14os的质量计算值：254.35；实测值：277.1[m+na]+。
(c)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-丙酸甲酯由5-羟甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[d]-噻吩和3-(4-羟苯基)丙酸甲酯，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。lc/ms：c26h24o3s的质量计算值：416.54；实测值：439.0[m+na]+。
(d)3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸(化合物1)由3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-丙酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.93(d，1h)，7.42-7.50(m，2h)，7.27-7.38(m，5h)，7.10(d，j＝8.59hz，2h)，6.87(d，j＝8.59hz，2h)，5.08(s，2h)，2.89(t，j＝7.58hz，2h)，2.57-2.69(t，j＝8.08hz，2h)，2.15(s，3h)。lc/ms：c25h22o3s的质量计算值：402.51；实测值：425.1[m+na]+。
实施例2
(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物2
(a)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸甲酯由5-羟甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩(来自实施例1)和(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661中所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。lc/ms：c29h26o3s的质量计算值：454.59；实测值：455.1[m]+，477.0[m+na]+。
(b)(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物2)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.93(d，j＝9.09hz，1h)，7.41-7.50(m，2h)，7.27-7.38(m，7h)，6.89(d，j＝8.59hz，2h)，5.08(s，2h)，3.97-4.10(m，1h)，2.78(dd，j＝8.59，15.66hz，1h)，2.69(dd，j＝6.57，15.66hz，1h)，2.15(s，3h)，1.82(d，j＝2.02hz，3h)。lc/ms：c28h24o3s的质量计算值：440.56；实测值：463.1[m+na]+。
实施例2a
(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物2
(a)在氮气惰性气氛下，在1.5h内向冷却的(-10℃至5℃)二异丙胺(422g，4.17mol)的无水thf(4.0l)溶液中逐滴加入正丁基锂(1517ml，2.5m的己烷溶液，3.79mol)。加完后，将反应溶液在-10℃至0℃下再搅拌30min，然后冷却至-78℃。逐滴加入5-溴苯并[b]噻吩(670g，3.16mol)和tmscl(512g，4.74mol)的thf(3.4l)溶液，并在-78℃下搅拌所得反应混合物。反应完成后，如hplc分析判断，同时仍然在氮气氛下并保持温度在-78℃和-65℃之间，向反应混合物中逐滴加入nh4cl水溶液(5％w/w，2l)。让该混合物升温至室温并除去水相。向有机相中加入水(2l)，并在室温下搅拌15min，除去水相。用etoac(2l)反萃取合并的水层，并用饱和nacl(2l)水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)并减压浓缩，得到淡黄色液体状的(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)三甲基硅烷(867g，纯度：90.0lcap)。1hnmr(cdcl3)δ7.93(d，j＝1.5hz，1h)，7.72(d，j＝8.4hz，1h)，7.39(d，j＝8.4hz，1h)，7.36(s，1h)，0.37(s，9h)；lc/ms(apci+)m/z283.9[m]+。
(b)在氮气惰性气氛下，在50min内向冷却的(-78℃)(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)三甲基硅烷(884g，3.10mol)的无水thf(4.4l)溶液中逐滴加入正丁基锂(1489ml，2.5m的己烷溶液，3.72mol)。在-78℃下搅拌20min后，在1h内逐滴加入dmf(271g，3.72mol)的thf(1326ml)溶液，在-78℃下搅拌所得反应混合物，并通过hplc进行监测。反应完成(20min)后，逐滴加入meoh(150ml)，并将混合物在-78℃下搅拌15min。然后将nh4cl水溶液(5％w/w，2l)逐滴加入反应混合物中，之后将混合物升温至室温，并除去水相。向有机相中加入水(2l)，并在室温下搅拌15min，除去水相。用etoac(2l)反萃取合并的水层，并用饱和nacl(2l)水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)并减压浓缩，得到浅黄色固体状的粗制2-(三甲基甲硅烷基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(762g)。1hnmr(cdcl3)δ10.10(s，1h)，8.28(s，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，7.83(d，j＝8.4hz，1h)，7.58(s，1h)，0.40-0.38(m，9h)；lc/ms(es+)m/z235.1[m+h]+。
(c)将2-(三甲基甲硅烷基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(956g，2.9mol)和tfa(4.5l)的混合物在50℃下搅拌3.5h。然后加入乙酸(4.5l)，一旦温度再次达到50℃，在2h内逐滴加入br2(718.5g，4.50mol)的乙酸(4.5l)溶液。将反应物在50℃再搅拌2h，然后在室温下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，并将滤液倒入冰水(65l，5-10℃)中，搅拌2h，然后过滤。将沉淀物依次用水、nahco3水溶液(5％w/w)和水洗涤，然后风干(4d)，得到黄色固体状的3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(793g，通过1hnmr确认纯度为83％w/w)。1hnmr(cdcl3)δ10.16(s，1h)，8.32(s，1h)，7.99-7.93(m，2h)，7.57(s，1h)；lc/ms(es+)m/z240.9[m+h]+，242.9[m+h+2]+。
(d)将3-溴-1-苯并噻吩-5-甲醛(1153g，纯度83％w/w，通过1hnmr，3.988mol)、(2-甲基苯基)硼酸(购自hebeimeixingchemicalco.，ltd.，1627g，通过1hnmr确认纯度为40％w/w，4.786mol)、dme(9.2l)、h2o(2.3l)、na2co3(1070g，10.09mol)和pd(pph)3cl2(140g，0.20mmol)的混合物保持在惰性氮气氛下，并在80℃下搅拌3h，然后冷却至室温。相分离并除去水相后，用mtbe(5.5l)稀释有机相，并依次用水(2×5.5l)和饱和nacl水溶液(5.5l)洗涤，然后减压浓缩。将所得粗制固体溶于mecn(5l)中，并通过1hnmr进行定量(纯度为15.0％w/w)。
将上述粗制3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(5334g，通过1hnmr测定纯度为15.0％w/w，1.0当量)的溶液进一步用乙腈(12l)稀释，并将所得溶液在搅拌下加热至50℃。在1.5h内逐滴加入nahso3水溶液(825gnahso3溶于2007gh2o中)，保持反应温度为50℃，并将溶液再搅拌2h，然后冷却至5至10℃。1h后，过滤冷却的混合物，并将沉淀物用mecn(8l)浆化并过滤。将沉淀物在水(10.6l)中在室温下搅拌10min；加入na2co3(933g)，并将混合物在室温下搅拌1.5h。加入dcm(10.6l)，并将混合物搅拌3.5h。相分离后，用dcm(1×4l)萃取水层，并用水(2×4l)萃取合并的有机萃取物，减压浓缩，得到深色油状的3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(850g，通过1hnmr确认纯度为91％w/w)。1hnmr(dmso-d6)δ10.06(s，1h)，8.29(d，j＝8.4hz，1h)，7.93-7.88(m，3h)，7.44-7.31(m，4h)，2.15(s，3h)；lc/ms(es+)m/z253.1[m+h]+。
(e)在保持为惰性氮气氛下，向冷却的(0-5℃)3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(800g，纯度91％w/w，2.89mol)溶液、甲苯(4l)和甲醇(400ml)溶液中分批加入nabh4(54.6g，1.445mol，0.50当量)。搅拌1h后，通过在20min内逐滴加入丙酮(110ml)淬灭反应，保持反应温度低于20℃。然后加入1nhcl(1.5l)水溶液，相分离后，用甲苯(1×4l)萃取水相。用nahco3水溶液(5％w/w，4l)洗涤合并的有机相，并减压浓缩。将所得残余物溶于etoh(8l)中；加入ecosorbc-941(20％w/w)，并将所得悬浮液回流30min，然后过滤。将滤液减压浓缩至约0.5l的体积；然后加入庚烷(4l)，将所得溶液在55-60℃下搅拌1.5h。使溶液逐渐冷却至室温，然后缓慢进一步冷却至0-5℃。将所得悬浮液在该温度下再搅拌1h，然后过滤。收集滤饼并在25-30℃下干燥，得到580g白色固体状的3-(2-(甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(纯度：99.3lcap，产率79％)。1hnmr(cdcl3)δ7.91(dd，j＝8.0，1.4hz，1h)，7.41-7.28(m，7h)，4.74(s，2h)，2.17(s，3h)；lc/ms(es+)m/z237.1[m-oh]+。
(f)在惰性氮气氛下，在45min内，向冷却的(0-5℃)socl2(175.8g，1.46mol，2.50当量)和二氯甲烷(1.2l)溶液中逐滴加入(3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(150g，纯度99.3％，0.586mol)和tea(23.66g，0.234mol，0.40当量)的二氯甲烷(300ml)溶液，将所得的冷却溶液再搅拌1h。然后通过加入冰水(1.5l)淬灭反应。相分离后，用饱和nacl水溶液(1.5l)洗涤有机层并减压浓缩，得到红色油状的粗制5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(160g，通过1hnmr确认纯度为97.9％w/w)。1hnmr(cdcl3)δ7.89(dd，j＝6.0，2.7hz，1h)，7.41-7.37(m，2h)，7.35-7.27(m，5h)，4.63(s，2h)，2.16(s，3h)；lc/ms(es+)m/z237.1[m-cl]+。
(g)将5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(435g，纯度97.9％，1.56mol)、(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)(380.4g，1.61mol，1.05当量)和cs2co3(1185g，3.56mol，2.28当量)的mecn(22l)溶液在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用mecn(2l)洗涤滤饼。将合并的滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱(2-50％etoac/正庚烷)纯化所得残余物，得到(3s)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔基乙酯(700g，通过1hnmr确认纯度为94％w/w)。1hnmr(cdcl3)δ7.92(d，j＝8.7hz，1h)，7.46-7.34(m，2h)，7.37-7.24(m，7h)，6.88(dd，j＝11.6，2.9hz，2h)，5.08(s，2h)，4.16-4.01(m，3h)，2.76-2.58(m，2h)，2.15(s，3h)，1.81(d，j＝2.4hz，3h)，1.20(t，j＝7.2hz，3h)；lc/ms(es+)m/z469.1[m+h]+。
(h)将(3s)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(630g，纯度94％，1.25mol)、thf(9.0l)、纯化水(1.2l)、meoh(0.6l)和无水lioh(150g，6.25mol)在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。将所得残余物吸收于纯化水(9.5l)中并用6nhcl(1.1l)酸化至ph2-3。用etoac(2×5l)萃取所得溶液，将合并的有机萃取物过滤并减压浓缩。将由此获得的残余物吸收于hoac(1l)中，并将混合物在40-45℃下减压浓缩。用400mlhoac重复该步骤。然后将残余物吸收于hoac(2.6l)中，将混合物在60-65℃下加热3h，然后在3h内逐滴加入纯化水(0.8l)。将所得悬浮液在60-65℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌14h。过滤悬浮液，并依次用50％(v/v)acoh/h2o溶液(2×1.0l)溶液和纯化水(2×0.6l)洗涤滤饼。将滤饼在50-55℃下真空干燥12h，得到550g白色固体。将固体溶于etoac(3.0l)中，并在室温下搅拌1h，将溶液过滤并减压浓缩。然后将残余物用正庚烷(9.0l)处理，并将所得悬浮液在室温下搅拌5h并过滤。在50-55℃下真空干燥滤饼，得到白色固体状的(3s)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(515g，通过hplc确认纯度为99.3％，97.3％ee)。1hnmr(dmso-d6)δ12.22(s，1h)，8.07(d，j＝6.3hz，1h)，7.71(s，1h)，7.48(dd，j＝6.2，1.1hz，1h)，7.40-7.22(m，7h)，6.90(d，j＝6.6hz，2h)，5.16(s，2h)，3.92(td，j＝5.7，1.8hz，1h)，2.59(dd，j＝11.7，6hz，2h)，2.08(s，3h)，1.76(d，j＝1.8hz，3h)。13cnmr(dmso-d6)δ172.3，157.5，139.3，139.0，137.0，136.8，135.2，134.1，133.9，130.8，130.6，128.7，128.5，126.4，126.0，124.8，123.6，122.2，115.3，81.1，78.6，69.7，43.3，33.1，20.3，3.7；lc/ms(es+)m/z441.1[m+h]+。
实施例3
(3s]-3-[4-[[3-[4-[(4-羟基-1，1-二氧四氢噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物3
(a)5-羟甲基-3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩由3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1，步骤a)和4-羟基-2-甲基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。lc/ms：c16h14o2s的质量计算值：270.35；实测值：293.0[m+na]+。
(b)将5-羟甲基-3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(162mg；0.6mmol)、1-氧杂-6-噻螺[2.5]辛烷6，6-二氧化物(107mg；0.66mmol)和k2co3(138mg；1mmol)的dmf(1.5ml)溶液的混合物在90℃下搅拌6h。冷却至室温后，将反应物在etoac和nh4cl水溶液之间分配，并用etoac(2×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过用5-80％etoac的庚烷溶液洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到4-羟基-4-((4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(245mg，94％)。lc/ms：c22h24o5s2的质量计算值：432.56；实测值：455.0[m+na]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(4-((4-羟基-1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由4-羟基-4-((4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。ms：c35h36o752的质量计算值：632.8；实测值：633.2[m]+，655.2[m+na]+。
(d)(3s)-3-[4-[[3-[4-[(4-羟基-1，1-二氧四氢噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物3)由(3s)-3-(4-((3-(4-((4-羟基-1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.92(d，j＝8.1hz，1h)，7.37-7.49(m，2h)，7.27-7.32(m，3h)，7.22(d，j＝8.1hz，1h)，6.89(d，j＝8.6hz，3h)，6.82(dd，j＝8.1，2.5hz，1h)，5.09(s，2h)，3.98-4.10(m，1h)，3.93(s，2h)，3.42-3.59(m，2h)，2.92-3.02(m，2h)，2.80(dd，j＝15.7，8.1hz，1h)，2.70(dd，j＝15.7，7.1hz，1h)，2.13(s，3h)，1.83(d，j＝2.53hz，3h)。lc/ms：c34h34o7s2的质量计算值：618.8；实测值：619.0[m]+。
实施例4
(3s)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物4
(a)向3-甲硫基丙醇(1.6g；15.07mmol)和对甲苯磺酰氯(3.16g；16.57mmol)的dcm(10ml)溶液中逐滴加入吡啶(1.46ml；18.08mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物减压浓缩，并通过用0-50％etoac的己烷溶液洗脱的硅胶色谱纯化由此获得的残余物，得到无色油状的3-(甲硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯(3.6g；92％)。lc/ms：c11h16o382的质量计算值：260.38；实测值：283.1[m+na]+。
(b)以分批的方式向冰冷却的3-(甲硫基)丙基4-甲基苯磺酸酯(3.6g；13.8mmol)的meoh(70ml)溶液中加入单过硫酸酯化合物(17g；27.4mmol)的水(70ml)悬浮液。加完后，将混合物升至室温，并继续搅拌20h。将反应部分浓缩以除去meoh，并将混合物进一步用水稀释并用etoac(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过用0-67％etoac的己烷溶液洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到白色固体状的3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(3.72g，92％)。lc/ms：c11h16o5s2的质量计算值：292.38；实测值：315.1[m+na]+。
(c)将5-羟甲基-3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(来自实施例3)(108mg；0.4mmol)、3-(甲基磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(292mg；1.0mmol)和k2co3(82mg；0.6mmol)的dmf(1.0ml)溶液的混合物在90℃下搅拌6h。冷却至室温后，将反应物在etoac和nh4cl水溶液之间分配，并用etoac(2×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过用5-60％etoac的庚烷溶液洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到5-羟甲基-3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩(87mg，56％)。lc/ms：c20h20o4s2的质量计算值：390.52；实测值：413.1[m+na]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并-[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由5-羟甲基-3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩和(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661中所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。lc/ms：c33h34o6s2的质量计算值：590.76；实测值：591.0[m]+，613.0[m+na]+。
(e)(3s)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物4)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.92(d，j＝9.1hz，1h)，7.40-7.48(m，2h)，7.27-7.32(m，3h)，7.20(d，j＝8.1hz，1h)，6.83-6.95(m，3h)，6.80(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)，5.08(s，2h)，4.17(t，j＝5.6hz，2h)，3.98-4.09(m，1h)，3.25-3.35(m，2h)，2.98(s，3h)，2.79(dd，j＝15.7，8.1hz，1h)，2.69(dd，j＝15.7，7.1hz，1h)，2.12(s，3h)，1.82(d，j＝2.5hz，3h)。lc/ms：c32h32o6s2的质量计算值：576.73；实测值：577.0[m]+。
实施例5
(3s)-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-羰基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物5
(a)4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯由3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1a)和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。lc/ms：c18h16o3s的质量计算值：312.39；实测值：335.0[m+na]+。
(b)4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸由4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯按一般程序c制备。lc/ms：c17h14o3s的质量计算值：298.36；实测值：321.0[m+na]+。
(c)向4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸(179mg；0.6mmol)、硫代吗啉1，1-二氧化物(162mg；1.2mmol)和hatu(456mg；1.2mmol)的dmf(2ml)溶液中加入diea(0.41ml；2.4mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌4h。将混合物用etoac稀释并依次用nh4cl水溶液和水洗涤。将有机层干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过用30-70％etoac的庚烷溶液洗脱的硅胶色谱部分纯化所得残余物，得到(1，1-二氧代硫代吗啉代)(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)甲酮(245mg，69％；纯度约75％)，其直接用于下一步骤。lc/ms：c21h21no4s2的质量计算值：415.53；实测值：416.1[m+na]+。
(d)(3s）-3-(4-((3-(4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由(1，1-二氧代硫代吗啉代)(4-(5-(羟甲基)苯并[b]-噻吩-3-基)-3-甲基苯基)甲酮和(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。lc/ms：c34h33no6s2的质量计算值：615.77；实测值：616.2[m]+，638.2[m+na]+。
(e)(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧-1，4-噻嗪烷-4-羰基)-2-甲基苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物5)由(3s）-3-(4-((3-(4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.94(d，j＝8.6hz，1h)，7.37-7.48(m，3h)，7.31-7.37(m，2h)，7.27-7.31(m，3h)，6.87(d，j＝9.1hz，2h)，5.15(s，2h)，3.92-4.40(m，5h)，3.13(br.s.，4h)，2.83(dd，j＝15.7，7.1hz，1h)，2.70(dd，j＝15.7，8.1hz，1h)，1.82(d，3h)。lc/ms：c33h31no6s2的质量计算值：601.74；实测值：602.1[m]+，625.0[m+na]+。
实施例6
(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物6
(a)4-(4-溴-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃由2-溴-5-碘甲苯和2-(3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。lc/ms：c12h13brs的质量计算值：269.21；实测值：269.0[m]+。
(b)向冰冷却的4-(4-溴-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃(1.12g；4.16mmol)的dcm(15ml)溶液中逐滴加入mcpba(1.865g；8.32mmol)的dcm(15ml)溶液。在0℃下搅拌0.5h后，将反应混合物倒入dcm(30ml)和饱和na2co3水溶液(60ml)的混合物中。用dcm萃取水层并用饱和na2co3水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过用5-40％etoac的dcm溶液洗脱的硅胶色谱纯化所得残余物，得到4-(4-溴-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(815mg，65％)。ms：c12h13bro2s的质量计算值：301.20；实测值：323.0[m+na]+，325.0[m+2+na]+。
(c)4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物由4-(4-溴-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并koac代替k2co3来制备。lc/ms：c18h25bo4s的质量计算值：348.27；实测值：349.2[m+h]+。
(d)4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物由4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。lc/ms：c21h20o3s2的质量计算值：384.52；实测值：407.0[m+na]+。
(e)(3s）-3-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。产物直接用于下面的步骤中。
(f)(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物6)由(3s）-3-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。通过先用40-100％etoac的庚烷溶液洗脱、再用2-4％meoh的etoac溶液洗脱的硅胶色谱纯化由此获得的产物。1hnmr(cdcl3)δ7.93(d，j＝8.1hz，1h)，7.41-7.50(m，6h)，7.21-7.36(m，6h[与chcl3信号重叠])，6.89(d，j＝8.6hz，2h)，5.96(t，j＝4.3hz，1h)，5.09(s，2h)，3.97-4.12(m，1h)，3.84(d，j＝2.0hz，2h)，3.15-3.37(m，4h)，2.80(dd，j＝15.7，8.1hz，1h)，2.69(dd，j＝15.7，7.1hz，1h)，2.16(s，3h)，1.82(d，j＝2.5hz，3h)。lc/ms：c33h30o5s2的质量计算值：570.73；实测值：571.0[m]+，593.1[m+na]+，610.0[m+k]+。
实施例7
(3s）-3-[4-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物7
(a)以分批的方式向冰冷却的4-溴-3-甲基苯酚(43g；229.9mmol)的thf(300ml)溶液中加入nah(13.8g；575mmol)。搅拌0.5h后，向冷却的反应混合物中逐滴加入甲氧基甲基氯(22.8ml；298.9mmol)，然后升温至室温，再搅拌所得溶液2h。然后加入乙醚(300ml)，将混合物用3mnaoh(2×100ml)洗涤、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩，得到1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯。1hnmr(dmso-d6)δ7.47-7.45(m，1h)，7.03(d，j＝2.8hz，1h)，6.83-6.80(m，1h)，5.18(s，2h)，3.34(s，3h)，2.38(s，3h)。
(b)2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，用koac代替k2co3，并使用dmso作为溶剂代替二氧杂环已烷/水来制备。分离的产物直接用于后续步骤，无需进一步表征。
(c)(3-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.97-7.95(m，1h)，7.57(s，1h)，7.34-7.32(m，2h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，7.04-7.03(m，1h)，6.98-6.95(m，1h)，5.241(s，2h)，4.57-4.55(m，2h)，3.43(s，3h)，2.09(s，3h)。
(d)(3s）-3-(4-((3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由(3-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇和(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad而制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.66(s，1h)，7.49-7.43(m，2h)，7.25-7.17(m，3h)，7.04-7.03(m，1h)，6.98-6.91(m，3h)，5.25(s，4h)，3.98-3.94(m，1h)，3.57(s，3h)，3.42(s，3h)，2.69-2.67(m，2h)，2.06(s，3h)，1.77-1.76(s，3h)。
(e)向(3s）-3-(4-((3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯(1.9g；3.69mmol)的meoh(50ml)溶液中加入浓缩hcl(0.05ml)，并将所得溶液在62℃下搅拌1h。然后减压浓缩反应物，并通过用etoac/石油醚(1：5)洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到浅黄色固体状的(3s）-3-(4-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸甲酯(1.4g；80％)。1hnmr(cdcl3)δ9.48(s，1h)，8.03-8.02(m，1h)，7.60(s，1h)，7.48-7.47(m，2h)，7.44-7.42(m，2h)，6.93-6.90(m，2h)，6.76-6.68(m，2h)，5.17(s，2h)，3.56(s，3h)，2.70-2.67(m，2h)，2.00-1.99(m，3h)，1.77-1.76(m，3h)。lc/ms：c29h26o4s的质量计算值：470.58；实测值：469.1[m-h]-。
(f)(3s）-3-[4-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物7)由(3s）-3-(4-((3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，thf/水作为溶剂，并用2nhcl进行反应酸化来制备。萃取粗制产物后，通过用3％meoh的dcm溶液洗脱的硅胶色谱纯化残余物。1hnmr(cdcl3)δ7.90(d，j＝9.1hz，1h)，7.39-7.49(m，2h)，7.27(m，3h)，7.13(d，j＝8.1hz，1h)，6.88(d，j＝8.1hz，2h)，6.79(s，1h)，6.73(d，j＝8.1hz，1h)，5.08(s，2h)，4.04(m，1h)，2.61-2.87(m，2h)，2.07(s，3h)，1.81(s，3h)。lc/ms：c28h24o4s的质量计算值：456.56；实测值：457.2[m]+，479.2[m+na]+。
实施例8
(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物8
(a)在惰性n2气氛中制备4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-苯并噻喃1，1-二氧化物(来自实施例6)(192mg；0.5mmol)和10％pd/c(80mg)的etoh(6ml)溶液的混合物，并加热至45-50℃。加入甲酸铵(472mg，7.5mmol)的水(1ml)溶液，并将混合物搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用etoac(10ml)稀释，过滤并减压浓缩。用etoac/水(2/20ml)和庚烷(30ml)的混合物处理残余物，过滤所得固体产物并依次用水和庚烷洗涤，得到纯的4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(136mg，70％)。lc/ms：c21h22o3s2的质量计算值：386.54；实测值：409.0[m+na]+。
(b)(3s）-3-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。lc/ms：c34h34o5s2的质量计算值：486.77；实测值：587.3[m]+；609.2[m+na]+。
(c)(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)-2-甲基苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物8)由(3s）-3-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，并用2m柠檬酸进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.92(d，j＝8.6hz，1h)，7.42-7.48(m，2h)，7.22-7.32(m，4h)，7.19(s，1h)，7.13(d，j＝7.6hz，1h)，6.89(d，j＝9.1hz，2h)，5.08(s，2h)，4.00-4.08(m，1h)，3.14-3.23(m，4h)，2.74-2.87(m，2h)，2.64-2.73(m，1h)，2.40-2.57(m，2h)，2.29(d，j＝14.7hz，2h)，2.14(s，3h)，1.82(d，j＝2.5hz，3h)。lc/ms：c33h32o5s2的质量计算值：572.75；实测值：595.3[m+na]+。
实施例9
(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物9
(a)3-(4-羟基-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯由3-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯和(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂来制备。ms：c18h16o3s的质量计算值：312.39；实测值：313.2[m+h]+，335.1[m+na]+。
(b)3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯由13-(4-羟基-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯和4-羟基四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物，按一般程序b，使用pph3和dbad来制备。ms：c23h24o5s2的质量计算值：444.57；实测值：445.0[m]+，467.1[m+na]+。
(c)向冰冷却的3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(290mg；0.65mmol)的无水dcm(3ml)溶液中加入dibal-h(1mdcm溶液，2ml；2mmol)。搅拌0.5h后，将混合物倒入剧烈搅拌的酒石酸钾钠(1m水溶液，8ml)和dcm(5ml)的混合物中，继续搅拌1h。分离两相，并用dcm(10ml×2)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到4-(4-(5-(羟甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(265mg，98％)。lc/ms：c22h24o4s2的质量计算值：416.56；实测值：399.1[m-oh]+，439.0[m+na]+。
(d)4-(4-(5-(氯甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物由4-(4-(5-(羟甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物按一般程序d来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.78(d，j＝8.6hz，1h)，7.29-7.34(m，1h)，7.14(s，1h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，6.93(d，j＝2.5hz，1h)，6.85(dd，j＝8.1，2.5hz，1h)，4.72(br.s.，1h)，4.61(s，2h)，3.42-3.55(m，2h)，2.99(d，j＝13.1hz，2h)，2.50-2.60(m，2h)，2.36-2.48(m，2h)，2.34(s，3h)，2.04(s，3h)。
(e)(3s）-3-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由4-(4-(5-(氯甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)按一般程序e来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.80(d，j＝8.6hz，1h)，7.36(d，j＝8.6hz，1h)，7.22-7.28(m，2h)，7.17(s，1h)，7.11(d，j＝8.6hz，1h)，6.80-6.93(m，4h)，5.02(s，2h)，4.71(br.s.，1h)，3.99-4.08(m，1h)，3.65(s，3h)，3.43-3.54(m，2h)，2.93-3.03(m，2h)，2.70-2.79(m，1h)，2.59-2.68(m，1h)，2.49-2.59(m，2h)，2.36-2.47(m，2h)，2.34(s，3h)，2.02(s，3h)，1.82(d，j＝2.5hz，3h)。
(f)(3s）-3-[4-[[3-[4-(1，1-二氧四氢噻喃-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物9)由(3s）-3-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，并用2m柠檬酸进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.79(d，j＝8.1hz，1h)，7.35(d，j＝8.1hz，1h)，7.28(s，1h)，7.17(s，1h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，6.80-6.93(m，5h)，5.02(s，2h)，4.71(br.s.，1h)，3.99-4.08(m，1h)，3.42-3.55(m，2h)，2.93-3.04(m，2h)，2.73-2.83(m，1h)，2.63-2.73(m，1h)，2.48-2.59(m，2h)，2.35-2.46(m，2h)，2.34(s，3h)，2.02(s，3h)，1.82(d，j＝2.53hz，3h)。lc/ms：c34h34o6s2的质量计算值：602.77；实测值：603.1[m]+，625.2[m+na]+。
实施例10
(3s）-3-[4-[[3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，化合物10
(a)5-羟甲基-3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩由3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1a)和2，6-二甲基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c17h16os的质量计算值：268.37；实测值：251.0[m-17]+。
(b)5-氯甲基-3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩由5-羟甲基-3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩按一般程序d来制备。
(c)(3s）-3-(4-((3-(2，6--2甲基苯基)苯并b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯由5-氯甲基-3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]-噻吩和(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(如wo2005086661所述制备)，按一般程序e，使用dmf作为溶剂并在40℃下搅拌过夜而制备。lc/ms：c30h28o3s的质量计算值：468.61；实测值：469.0[m]+。
(d)(3s）-3-(4-((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物10)由(3s）-3-(4-((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.3hz，1h)，7.63(s，1h)，7.48(d，j＝8.1hz，1h)，7.12-7.36(m，6h)，6.87(d，j＝8.5hz，2h)，5.14(s，2h)，3.85-4.03(m，1h)，2.31-2.44(m，2h)，1.93(s，6h)，1.76(d，j＝2.3hz，3h)lc/ms：c29h26o3s的质量计算值：454.58；实测值：453.1[m-h]-。
实施例11
(3s）-3-(4-((3-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物cpd11
(a)向3-羟基丙酸苄酯(3.35g，18.59mmol)溶液和二氢吡喃(3.12g，37.09mmol)的dcm(100ml)溶液中分批加入ppts(5.6g，22.28mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)并混合后，分离各相，并进一步用dcm(2×50ml)萃取水层。将合并的有机层减压浓缩，通过硅胶色谱(0-5％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色油状的3-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯(4.1g，产率83.0％)。lc/ms：c15h20o4的质量计算值：264.32；实测值：265.1[m+h]+。
(b)向3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯(4.1g，15.51mmol)和thf(60ml)的溶液中加ti(o-ipr)4(2.4ml，8.0mmol)，并将所得混合物搅拌30min。然后逐滴加入etmgbr(13.3ml，3m，4mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌3h。然后通过加入饱和nh4cl(100ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。将合并的有机层减压浓缩，通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化由此所得的残余物，得到无色油状的1-[2-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)乙基]-环丙醇(2.1g，产率65.0％)。lc/ms：c10h18o3的质量计算值：186.25；实测值：187.1[m+h]+。
(c)将1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]环丙烷-1-醇(800mg，4.30mmol)和ppts(110mg，0.44mmol)的甲醇(40ml)溶液在40℃下搅拌过夜。然后将所得混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱(10-50％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色油状的1-(2-羟乙基)环丙醇(374mg，产率85.3％)。lc/ms：c5h10o2的质量计算值：102.13；实测值：102.2[m]+。
(d)3-溴-5-(氯甲基)苯并[b]噻吩由3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1a)按一般程序d来制备。
(e)将3-溴-5-(氯甲基)-1-苯并噻吩(200mg，0.76mmol)、(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸乙酯(180mg，0.77mmol)(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)和k2co3(420mg，1.29mmol)的mecn(20ml)溶液的混合物在50℃下搅拌过夜。通过加入饱和nh4cl水溶液(40ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取所得溶液，减压浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶色谱(0-20％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色油状的(3s）-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(300mg，产率86％)。lc/ms：c23h21bro3s的质量计算值：457.38；实测值：459.0[m+h]+。
(f)(3s）-3-(4-((3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s）-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯和4-羟基-2-甲基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c30h28o4s的质量计算值：484.61；实测值：485.2[m+h]+。
(g)(3s）-3-(4-((3-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s）-3-(4-((3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)-苯基)己-4-炔酸乙酯和1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-醇按一般程序b，使用pph3和addp来制备。lc/ms：c35h36o5s的质量计算值：568.72；实测值：569.2[m+]。
(h)(3s）-3-(4-((3-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物11)由(3s）-3-(4-((3-(4-(2-(1-羟基环丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.5％tfa)梯度(50-75％)，在制备型c18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.63(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.41(s，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，7.16(d，j＝8.1hz，1h)，6.86-6.93(m，4h)，5.17(s，2h)，4.21(t，j＝6.9hz，2h)，3.91-3.93(m，1h)，2.57-2.58(m，2h)，2.06(s，3h)，1.95(t，j＝6.9hz，2h)，1.76(s，3h)，0.58-0.62(m，2h)，0.46-0.50(m，2h)。lc/ms：c33h32o5s的质量计算值：540.67；实测值：539.2[m-h]-。
实施例12
(3s）-3-(4-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物12
(a)(3s）-3-(4-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由3-(4-((3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸酯(来自实施例11f)和3-甲基丁烷-1，3-二醇按一般程序b，使用pph3和addp来制备。lc/ms：c35h38o5s的质量计算值：570.74；实测值：571.2[m+h]+。
(b)(3s）-3-(4-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物12)由(3s)-3-(4-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cd3od)δ7.96(m，1h)，7.48(m，1h)，7.38(s，2h)，7.22-7.28(m，2h)，7.13-7.16(m，1h)，6.81-6.95(m，4h)，5.16(s，2h)，4.19-4.22(m，2h)，3.39-4.01(m，1h)，2.62-2.67(m，2h)，2.01-2.08(m，5h)，1.82(s，3h)，1.38(s，6h)。lc/ms：c33h34o5s的质量计算值：542.69；实测值：543.2[m+h]+。
实施例13
(3s）-3-(4-((3-(4-(2，3-二氢丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物13
(a)4-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷由4-溴-3-甲基苯酚和(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇，按一般程序b，使用pph3和addp的甲苯(代替thf)溶液)在60℃下制备。
1hnmr(cdcl3)δ7.38(d，j＝8.8hz，1h)，6.80(d，j＝2.8hz，1h)，6.62(dd，j＝3.2，8.8hz，1h)，4.42-4.48(m，1h)，4.13-4.17(m，1h)，3.99-4.02(m，1h)，3.86-3.91(m，2h)，2.35(s，3h)，1.48(s，3h)，1.40(s，3h)。
(b)2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由4-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3，在85℃的反应温度下过夜反应来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.70(d，j＝8.0hz，1h)，6.69-6.72(m，2h)，4.45-4.48(m，1h)，4.14-4.18(m，1h)，4.05-4.08(m，1h)，3.87-3.96(m，2h)，2.51(s，3h)，1.46(s，3h)，1.40(s，3h)，1.32(s，12h)。
(c)在惰性气氛下向5-溴-1-苯并噻吩(12g，56.31mmol)的无水thf(300ml)溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.3mthf溶液；150ml，195mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后逐滴加入dmf(30ml)，将所得溶液在室温下搅拌30min。加入水(500ml)，并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物减压浓缩，并通过硅胶色谱(0-2％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到黄色固体状的苯并[b]噻吩-5-甲醛(6.9g，68％)。1hnmr(dmso-d6)δ10.12(s，1h)，8.32(s，1h)，8.01(d，j＝8.4hz，1h)，7.86-7.89(m，1h)，7.57-7.61(m，1h)，7.47-7.50(m，1h)。
(d)向冷却的(15℃)苯并[b]噻吩-5-甲醛(6.9g，52.54mmol)的hoac(80ml)溶液中加入溴(10.5g，65.7mmol)的hoac(20ml)溶液。在15℃下搅拌2h后，加入水(500ml)，因此固体产物从混合物中沉淀出来。通过过滤收集沉淀并真空干燥，得到黄色固体状的3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(7.8g，产率38％)。1hnmr(cdcl3)δ10.17(s，1h)，8.32(s，1h)，7.93-7.98(m，2h)，7.78(s，1h)。
(e)3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3来制备。1hnmr：(cdcl3)δ10.02(s，1h)，8.02-8.04(m，1h)，7.89-7.90(m，2h)，7.37(s，1h)，7.20-7.26(m，1h)，6.82-7.00(m，2h)，4.50-4.53(m，1h)，4.14-4.24(m，2h)，3.93-4.08(m，2h)，2.15(s，3h)，1.48-1.50(m，3h)，1.42-1.43(m，3h)。
(f)(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛按一般程序f来制备。lc/ms：c22h24o4s的质量计算值：384.49；实测值：367.1[m-oh]+。
(g)4-((4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷由(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d来制备。
(h)(3s）-3-(4-((3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由4-((4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷和(3s）-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)按一般程序e来制备。lc/ms：c36h38o6s的质量计算值：598.75；实测值：599.2[m+h]+。
(i)将(3s)-3-(4-((3-(4-((2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4-y1)methoxy)-2-methylphenyl)benzo[b]thiophen-5-y1)methoxy)phenyl)hex-4-炔酸乙酯(200mg，0.33mmol)的thf(4ml)溶液用2nhcl(4ml)处理，并将所得溶液在60℃下搅拌30min。然后加入水(10ml)并用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-50％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色油状的(3s）-3-(4-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(140mg，产率75％)。lc/ms：c33h34o6s的质量计算值：558.68；实测值：559.2[m+h]+。
(j)(3s）-3-(4-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物13)由(3s）-3-(4-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.65(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.42(s，1h)，7.23-7.25(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，6.86-6.95(m，4h)，5.17(s，2h)，4.98-5.02(m，1h)，4.06-4.07(m，1h)，4.03-4.07(m，1h)，3.82-3.93(m，3h)，3.46-3.47(m，2h)，2.63-2.67(m，2h)，2.06(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c31h30o6s的质量计算值：530.63；实测值：529.2[m-h]-。
实施例14
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物14
(a)3-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷由4-溴-3-甲基苯酚和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇，按一般程序b，使用pph3和dbad在50℃的反应温度下过夜。lc/ms：c12h15bro2的质量计算值：271.15；实测值：271.0[m]+。
(b)4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由3(4-溴-3-甲基苯氧基甲基)-3-甲基氧杂环丁烷和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，用koac代替k2co3，并使用dmso作为溶剂代替二氧杂环已烷/水来制备。lc/ms：c18h27bo4的质量计算值：318.22；实测值：319.2[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c35h36o5s的质量计算值：568.72；实测值：569.2[m]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物14)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.5％tfa)梯度(65-95％)，在制备型c18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(cd3od)δ7.96(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝6.8hz，1h)，7.40-7.42(m，2h)，7.28(d，j＝8.4hz，2h)，7.19(d，j＝8.4hz，1h)，6.99(s，1h)，6.90-6.94(m，3h)，5.16(s，2h)，4.73(d，j＝5.6hz，2h)，4.50(d，j＝6.0hz，2h)，4.12(s，2h)，3.95-4.05(m，1h)，2.57-2.61(m，2h)，2.01(s，3h)，1.81(s，3h)，1.49(s，3h)。lc/ms：c33h32o5s的质量计算值：540.67；实测值：539.2[m-h]-。
实施例15
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物15
(a)4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-四氢-2h-吡喃由4-溴-3-甲基苯酚和四氢吡喃-4-醇，按一般程序b，使用pph3和dbad在50℃的反应温度下过夜。1hnmr(cdcl3)δ7.41(d，j＝8.6hz，1h)，6.81(d，j＝3.0hz，1h)，6.62(dd，j＝8.7，3.0hz，1h)，4.39-4.47(m，1h)，3.93-4.00(m，2h)，3.53-3.60(m，2h)，2.35(s，3h)，1.95-2.03(m，2h)，1.70-1.82(m，2h)；lc/ms：c12h15bro2的计算值：271.2；实测值：271.0[m]+，273.0[m+2]+。
(b)4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-四氢-2h-吡喃按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及koac代替k2co3，在70℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c18h27bo4的质量计算值：318.2；实测值：319.2[m]+。
(c)3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(来自实施例13d)和4，4，5，5-四甲基-2-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c21h20o3s的质量计算值：352.45；实测值：353.1[m+h]+。
(d)(3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛按一般程序f来制备。lc/ms：c21h22o3s的质量计算值：354.46；实测值：355.1[m+h]+。
(e)4-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氢-2h-吡喃由(3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d来制备。
(f)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由4-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氢-2h-吡喃和(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e，使用dmf作为溶剂，在60℃的反应温度下反应1h来制备。lc/ms：c35h36o5s的质量计算值：568.72；实测值：569.2[m]+。
(g)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物15)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.35(br.s，1h)，8.00-8.04(m，1h)，7.65(s，1h)，7.42-7.49(m，2h)，7.23-7.26(m，2h)，7.14-7.17(m，1h)，6.98-6.99(m，1h)，6.90-6.93(m，3h)，5.17(s，2h)，4.60-4.66(m，1h)，3.84-3.95(m，3h)，3.47-3.55(m，2h)，2.56-2.59(m，2h)，1.99-2.05(m，5h)，1.76(s，3h)，1.56-1.68(m，2h)。lc/ms：c33h32o5s的质量计算值：540.67；实测值：541.2[m+h]+。
实施例16
(3s)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物16
(a)将4-溴-3-甲基苯酚(5g，26.7mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(4.4g，31.7mmol)和k2co3(15g，108.5mmol)的mecn(100ml)溶液的混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤反应物并减压浓缩滤液，得到黄色油状的1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯。1hnmr(cdcl3)δ7.38(d，j＝8.8hz，1h)，6.81(d，j＝2.8hz，1h)，6.63(dd，j＝8.4，2.8hz，1h)，4.06(t，j＝4.8hz，2h)，3.72(t，j＝4.8hz，2h)，3.43(s，3h)，2.34(s，3h)。
(b)2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯和双(频那醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c16h25bo4的质量计算值：292.18；实测值：293.2[m+h]+。
(c)3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(来自实施例13d)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3来制备。1hnmr(cdcl3)δ10.02(s，1h)，8.02-8.04(m，1h)，7.88-7.90(m，2h)，7.37(s，1h)，7.20-7.26(m，1h)，6.83-6.94(m，2h)，4.19-4.21(m，2h)，3.37-3.82(m，2h)，3.49(s，3h)，2.14(s，3h)。
(d)(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛按一般程序f来制备。lc/ms：c19h20o3s的质量计算值：328.43；实测值：311.0[m-oh]+。
(e)5-(氯甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩由(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d而制备。lc/ms：c19h19clo2s的质量计算值：346.87；实测值：347.1[m]+。
(f)(3s)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由5-(氯甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)按一般程序e来制备。lc/ms：c33h34o5s的质量计算值：542.69；实测值：543.2[m+h]+。
(g)(3s)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物16)由(3s)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.65(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.41(s，1h)，7.23-7.25(m，2h)，7.16(d，j＝8.0hz，1h)，6.86-6.96(m，4h)，5.17(s，2h)，4.13-4.16(m，2h)，3.90-3.95(m，1h)，3.68-3.70(m，2h)，3.33(s，3h)，2.54-2.58(m，2h)，2.05(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c31h30o5s的质量计算值：514.63；实测值：515.2[m+h]+。
实施例17
(3s)-3-{4-[(3-{4-[(1，1-二氧-四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸，化合物17
(a)向4-(羟甲基)四氢-2h-四氢噻喃-1，1-二酮(2.84g，17.29mmol)、4-二甲基氨基吡啶(633mg，5.18mmol)和吡啶(4.10g，51.83mmol)的chcl3(20ml)溶液中分批加入4-甲基苯-1-磺酰氯(6.61g，34.67mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2d。然后加入水(30ml)，然后用chcl3(3×30ml)萃取混合物。用水(2×50ml)洗涤合并的有机萃取物，然后减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到白色固体状的(1，1-二氧代四氢-2h-四氢噻喃-4-基)甲基4-甲基苯-1-磺酸酯(5.3g，96％)。lc/ms：c13h18o5s2的质量计算值：318.41；实测值：319.1[m+h]+。
(b)将(3s)-3-(4-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸乙酯(70mg，0.14mmol)(来自实施例11f)、(1，1-二氧代-四氢-2h-噻喃-4-基)甲基4-甲基苯-1-磺酸酯(55mg，0.17mmol)和cs2co3(94mg，0.29mmol)的mecn(5ml)溶液在50℃下搅拌过夜。然后加入水(20ml)，用etoac(3×15ml)萃取混合物，干燥合并的有机萃取物(na2so4)并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-25％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色油状的(3s)-3-{4-[(3-{4-[(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯(63mg，产率69.1％)。lc/ms：c36h38o6s2的质量计算值：630.81；实测值：631.2[m]+。
(c)(3s)-3-{4-[(3-{4-[(1，1-二氧-四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸(化合物17)由(3s)-3-{4-[(3-{4-[(1，1-二氧-四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.63(s，1h)，7.48(d，j＝8.8hz，1h)，7.41(s，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，6.88-7.00(m，4h)，5.16(s，2h)，3.93-3.95(m，3h)，3.18-3.24(m，2h)，3.08-3.11(m，2h)，2.57-2.59(m，2h)，2.12-2.19(m，3h)，2.05(s，3h)，1.76-1.84(m，5h)。lc/ms：c34h34o6s2的质量计算值：602.76；实测值：603.2[m]+。
实施例18
(3s)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1，1-二氧-噻丁环-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸，化合物18
(a)向冰冷却的4-溴-3-甲基苯酚(300mg，1.60mmol)、(3-甲基噻丁环-3-基)甲醇(300mg，2.54mmol)和(n-bu)3p(810mg，4.02mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入addp(1020mg，4.07mmol)。加完后，将反应混合物温热至60℃并搅拌2h。将反应物用饱和nh4cl(50ml)处理，用etoac(2×50ml)萃取，并将合并的有机萃取物减压浓缩。通过硅胶色谱(0-2％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到白色固体状的3-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基噻丁环(0.67g，粗制)。1hnmr(cdcl3)δ7.36-7.42(m，1h)，6.84-6.85(m，1h)，6.63-6.67(m，1h)，3.90(s，2h)，3.18(d，j＝6.3hz，2h)，2.95(d，j＝6.3hz，2h)，2.37(s，3h)，1.46(s，3h)。
(b)向3-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基噻丁环(570mg，1.37mmol)和na2wo4·2h2o(110mg，0.35mmol)的meoh(50ml)溶液中加入30％h2o2(1.92g，16.94mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)直接纯化，得到无色油状的3-(4-溴-3-甲基苯氧基甲基)-3-甲基噻丁环-1，1-二氧化物(412mg，产率94％)。1hnmr(cdcl3)δ7.41-7.44(m，1h)，6.82-6.83(m，1h)，6.61-6.65(m，1h)，4.20-4.25(m，2h)，3.97(s，2h)，3.83-3.88(m，2h)，2.37(s，3h)，1.60(s，3h)。
(c)3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基甲基]-噻丁环-1，1-二氧化物由3-(4-溴-3-甲基苯氧基甲基)-3-甲基-噻丁环-1，1-二氧化物和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，使用二氧杂环己烷作为溶剂并用cs2co3代替k2co3在80℃的反应温度下过夜来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.44-7.46(m，1h)，6.85-6.86(m，1h)，6.64-6.67(m，1h)，4.23-4.29(m，2h)，3.99(s，2h)，3.85-3.90(m，2h)，2.37(s，3h)，1.63(s，3h)，1.35(s，12h)。
(d)3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1，1-二氧-噻丁环-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-甲醛由3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基甲基]-噻丁环-1，1-二氧化物和3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(来自实施例13d)按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3，在80℃的反应温度下过夜反应来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.44-7.46(m，1h)，6.85-6.86(m，1h)，6.64-6.67(m，1h)，4.23-4.29(m，2h)，3.99(s，2h)，3.85-3.90(m，2h)，2.37(s，3h)，1.63(s，3h)，1.35(s，12h)。
(e)3-{4-[5-(羟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-噻丁环-1，1-二酮由3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1，1-二氧-噻丁环-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-甲醛按一般程序f来制备。lc/ms：c21h22o4s2的质量计算值：402.53；实测值：403.1[m+h]+。
(f)3-{4-[5-(氯甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-噻丁环-1，1-二酮由3-{4-[5-(羟甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-噻丁环-1，1-二酮按一般程序d来制备。lc/ms：c21h21clo3s2的质量计算值：420.97；实测值：421.1[m]+。
(g)(3s)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1，1-二氧-噻丁环-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯由3-{4-[5-(氯甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-噻丁环-1，1-二酮和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e，在60℃的反应温度下反应4h来制备。lc/ms：c35h36o6s2的质量计算值：616.79；实测值：617.2[m]+。
(h)(3s)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1，1-二氧-噻丁环-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸(化合物18)由(3s)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1，1-二氧-噻丁环-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.5％tfa)梯度(65-73％)，在制备型c18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(dmso-d6+d2o)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.63(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.40(s，1h)，7.18-7.26(m，3h)，7.00-7.01(m，1h)，6.91-6.95(m，3h)，5.17(s，2h)，4.21-4.26(m，2h)，4.11(s，2h)，3.90-4.02(m，3h)，2.57-2.60(m，2h)，2.06(s，3h)，1.76(s，3h)，1.52(s，3h)。lc/ms：c33h32o6s2的质量计算值：588.73；实测值：589.2[m]+。
实施例19
(3s)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物19
(a)(3s)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(2s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和2-氯苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co2，在90℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c29h25clo3s的质量计算值：489.02；实测值：489.1[m]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物19)由(3s)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.5％tfa)梯度(40-95％)，在制备型c18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(dmso-d6)δ8.09(d，j＝8.0hz，1h)，7.86(s，1h)，7.64-7.66(m，1h)，7.47-7.53(m，5h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，6.92(d，j＝8.8hz，2h)，5.17(s，2h)，3.90-3.93(m，1h)，2.57(d，j＝7.6hz，2h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c27h21clo3s的质量计算值：460.97；实测值：459.1[m-h]-，461.1[m-h+2]-。
实施例20
(3s)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物20
(a)3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(来自实施例13d)和2-溴苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c15h9bros的质量计算值：317.20；实测值：317.0[m]+，319.0[m+2]+。
(b)(3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛按一般程序f来制备。lc/ms：c15h11bros的质量计算值：319.22；实测值：319.0[m]+，321.0[m+2]+。
(c)3-(2-溴苯基)-5-(氯甲基)苯并[b]噻吩由(3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d制备。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由3-(2-溴苯基)-5-(氯甲基)苯并[b]噻吩和(2s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e，在50℃的反应温度下反应2h来制备。lc/ms：c29h25bro3s的质量计算值：533.48；实测值：533.1[m]+，535.1[m+h]+。
(e)(3s)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物20)由(3s)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.1hz，1h)，7.80-7.85(m，2h)，7.40-7.56(m，5h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，2h)，5.16(s，2h)，3.89-3.94(m，1h)，2.58(d，j＝7.5hz，2h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c27h21bro3s的质量计算值：505.42；实测值：505.0[m]-，507.0，[m+2]-。
实施例21
(3s)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物21
(a)(3s)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由2-(三氟甲基)苯基硼酸和(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c30h25f3o3s的质量计算值：522.58；实测值：523.1[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物21)由(3s)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，用2nhcl进行反应酸化，并在30℃的反应温度下过夜反应来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.93(d，j＝7.6hz，1h)，7.69-7.82(m，3h)，7.48-7.51(m，2h)，7.43(s，1h)，7.24(d，j＝8.8hz，2h)，6.89(d，j＝8.4hz，2h)，5.13(s，2h)，3.91-3.93(m，1h)，2.58-2.67(m，2h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c28h21f3o3s的质量计算值：494.52；实测值：493.1[m-h]-。
实施例22
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物22
(a)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和(2-甲基吡啶-3-基)硼酸按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c29h27no3s的质量计算值：469.59；实测值：470.2[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物22)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用2nhcl进行反应酸化来制备。
1hnmr(dmso-d6)δ12.24(s，1h)，8.56(dd，j＝1.6，4.8hz，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.85(s，1h)，7.68(dd，j＝1.6，7.6hz，1h)，7.51(d，j＝8.4hz，1h)，7.44(s，1h)，7.34-7.38(m，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，6.91(d，j＝8.8hz，2h)，5.18(s，2h)，3.90-3.92(m，1h)，2.56(d，j＝7.6hz，2h)，2.29(s，3h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c27h23no3s的质量计算值：441.54；实测值：442.1[m+h]+。
实施例23
(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，化合物23
(a)向冰冷却的1-苯并噻吩-5-醇(4.2g，27.96mmol)的吡啶(50ml)溶液中逐滴加入乙酰氯(2.4g，30.57mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后加入水(50ml)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机层并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化得到的残余物，得到白色固体状苯并[b]噻吩-5-基乙酸乙酯(4.8g，产率89％)。lc/ms：c10h8o2s的计算值：192.23；实测值：193.0[m+h]+。
(b)向苯并[b]噻吩-5-乙酸酯(5.8g，30.17mmol)的乙酸(30ml)溶液中逐滴加入br2(5.3g，33.16mmol)的acoh(70ml)溶液，将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后加入水(100ml)，所得溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩，通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化由此得到的残余物，得到白色固体状3-溴代苯并[b]噻吩-5-乙酸酯(3g，产率37％)。lc/ms：c10h7bro2s的计算值：271.13；实测值：270.9[m+]，272.9[m+2]+。
(c)将溶于甲醇(20ml)和水(2ml)的3-溴-1-苯并[b]噻吩-5-乙酸酯(203mg，0.75mmol)和k2co3(516mg，3.73mmol)的混合物在室温下搅拌2h。然后通过加入饱和nh4cl水溶液(30ml)来淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到白色固体状3-溴-1-苯并[b]噻吩-5-醇(172mg，粗产物)，其无需进一步纯化即直接使用。1hnmr(cdcl3)δ7.69-7.71(m，1h)，7.45(s，1h)，7.24(s，1h)，7.98-7.00(m，1h)。
(d)向冰冷却的(3s)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸乙酯(5.2g，22.39mmol)(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号#pb05708)和三乙胺(6.8g，67.20mmol)的dcm(200ml)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(7.55g，26.76mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过加入400ml饱和nahco3水溶液来猝灭反应。用dcm(2×200ml)萃取所得溶液，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到深红色油状(3s)-3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(8.1g，粗产物)，其无需进一步纯化即直接使用。
(e)向溶于二氧杂环已烷(200ml)和水(20ml)的(3s)-3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(8.1g，22.23mmol)、pd2(dba)3(2g，2.18mmol)、ruphos(2.6g，5.5mmol)和(na2co3)(4.7g，44.34mmol)的混合物中加入乙酰氧基甲基三氟硼酸钾(8g，41.24mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌30min，然后在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(1l)，用(2×1l)乙酸乙酯etoac萃取所得溶液，并将合并的有机萃取物减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化由此得到的残余物，得到淡黄色油状的(3s)-3-(4-(羟甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(2.6g，46％)。1hnmr(dmso-d6)δ7.24-7.33(m，4h)，5.14(t，j＝5.7hz，1h)，4.46(d，j＝5.7hz，2h)，3.99-4.09(m，3h)，2.70(d，j＝7.5hz，2h)，1.77(s，3h)，1.15(t，j＝3.0hz，3h)。
(f)(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯由3-溴-1-苯并[b]噻吩-5-醇和(3s)-3-(4-(羟甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序b，使用(bu)3p和addp在50℃的反应温度下反应3h来制备。lc/ms：c23h21bro3s的计算值：457.38；实测值：457.1[m]+，459.0[m+2]+。
(g)(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)-苯基)己-4-炔酸乙酯和(2-甲基苯基)硼酸按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3在80℃的反应温度下反应2h来制备。lc/ms：c30h28o3s的计算值：468.61；实测值：469.2[m+h]+。
(h)(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(化合物23)由(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在30℃的反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.94(d，j＝8.8hz，1h)，7.66(s，1h)，7.28-7.41(m，7h)，7.20(d，j＝7.6hz，1h)，7.13(d，j＝2.4hz，1h)，6.80(s，1h)，5.02(s，2h)，3.98-4.03(m，1h)，2.60-2.67(m，2h)，2.02(s，3h)，1.79(s，3h)；lc/ms：c28h24o3s的计算值：440.55；实测值：439.0[m-h]-。
实施例24
(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，化合物24
(a)向溶于dmf(10ml)的4-溴-3-甲酚(1g，5.35mmol)和k2co3(1.1g，7.96mmol)的混合物中加入3-(甲基磺酰基)4-甲苯磺酸丙酯(1.72g，5.88mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，加入饱和nh4cl水溶液(10ml)并用etoac(3×20ml)萃取所得溶液。将合并的有机萃取物减压浓缩，通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化由此得到的残余物，得到白色固体状1-溴-4-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-甲苯(1.5g，91％)。1hnmr(cdcl3)δ7.40(d，j＝8.7hz，1h)，6.78(d，j＝2.7hz，1h)，6.59(dd，j＝3.0，8.7hz，1h)，4.06-4.16(m，2h)，3.24(t，j＝7.8hz，2h)，2.95(s，3h)，2.29-2.38(m，5h)。
(b)2-[4-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由1-溴-4-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-甲苯和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及koac代替k2co3，在90℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c17h27bo5s的质量计算值：354.3；实测值：355.3[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)和2-[4-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，并用cs2co3代替k2co3，在80℃的反应温度下反应2h来制备。
lc/ms：c34h36o6s2的计算值：604.78；实测值：605.2[m]+。
(d)(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(化合物24)由(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在30℃的反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.92(d，j＝7.6hz，1h)，7.59(s，1h)，7.33-7.38(m，4h)，7.10-7.14(m，1h)，6.81-6.95(m，3h)，5.03(s，2h)，4.15(t，j＝6.0hz，2h)，3.98-4.03(m，1h)，3.31(t，j＝7.6hz，2h)，3.04(s，3h)，2.66(d，j＝8.0hz，2h)，2.15-2.22(m，2h)，2.00(s，3h)，1.88(s，3h)。lc/ms：c32h32o6s2的计算值：576.72；
实测值：575.0[m-h]-。
实施例25
(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，化合物25
(a)(3s)-3-{4-[({3-[4-(1，1-二氧-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸酯由(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)和4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(来自实施例6c)按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c35h34o5s2的质量计算值：598.77；实测值：599.1[m]+。
(b)(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(化合物25)由(3s)-3-{4-[({3-[4-(1，1-二氧-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在30℃的反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.27(br.s，1h)，7.94(d，j＝8.8hz，1h)，7.69(s，1h)，7.46(s，1h)，7.32-7.39(m，5h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，7.13(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，6.83(d，j＝2.4hz，1h)，6.09(d，j＝4.4hz，1h)，5.03(s，2h)，3.94-4.03(m，3h)，3.37-3.40(m，2h)，3.11-3.12(m，2h)，2.64(d，j＝7.6hz，2h)，2.05(s，3h)，1.78(s，3h)。lc/ms：c33h30o5s2的计算值：570.72；实测值：569.0[m-h]-。
实施例26
(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，化合物26
(a)将溶于乙酸乙酯(10ml)的4-(4-溴-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃-1，1-二氧化物(301mg，1.00mmol)(来自实施例6b)和pto2(23mg，0.1mmol)的混合物在室温下、在约50psi的压力下氢化过夜。然后过滤该混合物，将滤液减压浓缩，得到白色固体状4-(4-溴-3-甲基苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(290mg，96％)。
1hnmr(cdcl3)δ7.48(d，j＝8.1hz，1h)，7.08-7.10(m，1h)，6.91(d，j＝8.1hz，1h)，3.12-3.15(m，4h)，2.68-2.76(m，1h)，2.31-2.45(m，5h)，2.16-2.21(m，2h)。
(b)4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物由4-(4-溴-3-甲基苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，koac代替k2co3，并用二氧杂环已烷作为溶剂来制备。lc/ms：c18h27bo4s的质量计算值：350.28；实测值：351.2[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯由4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c35h36o5s2的质量计算值：600.79；实测值：601.2[m]+。
(d)(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并-[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(化合物26)由(3s)-3-(4-(((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在30℃的反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.93(d，j＝8.8hz，1h)，7.63(s，1h)，7.32-7.37(m，4h)，7.25(s，1h)，7.11-7.18(m，3h)，6.81(d，j＝2.4hz，1h)，5.03(s，2h)，4.00-4.01(m，1h)，3.35-3.40(m，2h)，3.13-3.16(m，2h)，2.95-3.05(m，1h)，2.64(d，j＝7.6hz，2h)，2.16-2.20(m，4h)，2.03(s，3h)，1.78(s，3h)。lc/ms：c33h32o5s2的计算值：572.73；实测值：571.0[m-h]-。
实施例27
(3s)-3-(4-(((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，化合物27
(a)将溶于甲苯(2ml)的(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(150mg，0.33mmol)(来自实施例23f)、(2，6-二甲基苯基)硼酸(150mg，1.00mmol)、pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)、sphos(22mg，0.05mmol)和k3po4(212mg，1.00mmol)的混合物在100℃下在密封管中搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(15ml)，用etoac(3×10ml)萃取该混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-5％etoac/石油醚)纯化由此得到的残余物，得到黄色油状(3s)-3-(4-(((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(80mg，产率51％)。lc/ms：c31h30o3s的计算值：482.63；实测值：483.2[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-(((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(化合物27)由(3s)-3-(4-(((3-(2，6-二甲基苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.94(d，j＝9.0hz，1h)，7.56(s，1h)，7.23-7.35(m，5h)，7.09-7.18(m，3h)，6.57(d，j＝2.4hz，1h)，4.98(s，2h)，3.96-4.02(m，1h)，2.63(d，j＝7.5hz，1h)，1.89(s，3h)，1.88(s，3h)，1.78(s，3h)。lc/ms：c29h26o3s的计算值：454.58；实测值：453.1[m-h]-。
实施例28
2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸，化合物28
(a)向冰冷却的3-乙酰氧基环丁酮(2.563g，20mmol)的无水dcm(100ml)溶液中加入乙基三苯基正膦亚基乙酸酯(9.06g，26mmol)，所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应减压浓缩，通过硅胶色谱(0-20％etoac/庚烷)纯化所得残余物，得到淡黄色油状的2-(3-乙酰氧基亚丁基)乙酸乙酯(2.15g，54％)。lc/ms：c10h14o4的计算值：198.22；实测值：199.1[m+h]+。
(b)在氮气氛下，向氯(1，5-环辛二烯)铑(i)二聚体(197mg，0.4mmol)的(20ml)二氧杂环已烷溶液中加入1nnaoh(14ml，14mmol)、4-羟基苯基硼酸(2.206g，16mmol)，然后加入2-(3-乙酰氧基亚丁基)乙酸乙酯(1.586g，8mmol)的二氧杂环已烷(6ml)溶液，将该混合物在50℃下加热1h。冷却至室温后，将反应倒入etoac(60ml)和水(60ml)的混合物中，然后加入2nhcl将水相酸化至ph为4。相分离后，用etoac(2×10ml)萃取水相，用(na2so4)干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(20-60％etoac/庚烷)纯化所得残余物，得到2-[3-乙酰氧基-1-(4-羟苯基)环丁基]乙酸乙酯，其为并且用作顺式异构体和反式异构体的混合物。lc/ms：c16h20o5的计算值：292.33；实测值：315.0[m+na]+。
(c)将溶于etoh(20ml)的2-[3-乙酰氧基-1-(4-羟苯基)环丁基]乙酸乙酯(1.0g，3.42mmol)和k2co3(1.89g，13.68mmol)的混合物在40℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将由此获得的残余物在etoac(30ml)和水(30ml)之间分配，并用2nhcl处理以将水相酸化至ph5-6。相分离后，用etoac(30ml)萃取水相，用(na2so4)干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(20-60％etoac/庚烷)纯化所得残余物，得到2-[3-羟基-1-(4-羟苯基)环丁基]乙酸乙酯，其为并且用作顺式异构体和反式异构体的混合物。lc/ms：c14h18o4的计算值：250.29；实测值：251.1[m+h]+，273.0[m+na]+。
(d)向溶于dcm(15ml)和dmso(5ml)的2-[3-羟基-1-(4-羟苯基)环丁基]乙酸乙酯(745mg，2.98mmol)溶液中加入diea(3.08ml，17.86mmol)，然后加入三氧化硫-吡啶络合物(1.895g，11.91mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物在etoac(60ml)和水(60ml)之间分配，并用2nhcl处理以使水相酸化至ph3-4。相分离后，用etoac(50ml)萃取水相，将合并的萃取物用水(80ml)洗涤、用(na2so4)干燥，而后过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(5-20％etoac/dcm)纯化所得残余物，得到无色油状的2-(1-(4-羟苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯(537mg，73％)。lc/ms：c14h16o4的计算值：248.28；实测值：249.1[m+h]+。
(e)2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯由2-(1-(4-羟苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯和4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(来自实施例6d)按一般程序b，使用ph3p和dbad来制备。lc/ms：c35h34o6s2的计算值：614.78；实测值：615.1[m]+，637.2[m+na]+。
(f)2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸(化合物28)由2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.94(d，1h)，7.40-7.50(m，2h)，7.28-7.36(m，3h)，7.23(d，j＝8.6hz，3h)，6.92(d，j＝8.6hz，2h)，5.95(t，j＝4.3hz，1h)，5.10(s，2h)，3.81-3.88(m，2h)，3.37-3.57(m，4h)，3.16-3.33(m，4h)，2.91(s，2h)，2.16(s，3h)。lc/ms：c33h30o6s2的计算值：586.73；实测值：587.3[m+h]+。
实施例29
2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸，化合物29
(a)在氮气下，向溶于etoh(6ml)的4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3，6-二氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(来自实施例6d)和pd/c(10重量％，80mg，0.075mmol)的混合物中加入甲酸铵(472mg，7.5mmol)在水(1ml)中的溶液，将所得混合物在50℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用etoac(10ml)稀释并进行过滤。将过滤的固体用etoac(30ml)洗涤，并将合并的滤液和洗涤液浓缩。加入etoac(2ml)和水(20ml)，然后加入庚烷(30ml)。将由此获得的所得固体过滤，依次用水(3×5ml)和庚烷(5ml)洗涤，而后干燥，得到4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]-噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物(136mg，70％)，其无需进一步纯化即直接使用。
(b)2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯由4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]-噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和2-(1-(4-羟苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯(来自实施例28d)按一般程序b，使用ph3p和dbad来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.94(d，j＝9.1hz，1h)，7.41-7.50(m，2h)，7.27-7.35(m，2h)，7.20(d，j＝8.6hz，3h)，7.14(d，j＝8.1hz，1h)，6.92(d，j＝8.6hz，2h)，5.10(s，2h)，3.99(q，j＝7.4hz，2h)，3.46(s，4h)，3.10-3.25(m，4h)，2.83(s，3h)，2.38-2.60(m，2h)，2.23-2.38(m，2h)，2.15(s，3h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h)。
(c)2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸(化合物29)由2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，mecn代替thf，在50℃的反应温度下反应3h，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.93(d，1h)，7.38-7.47(m，2h)，7.30(s，1h)，7.23(dd，j＝8.1，2.5hz，3h)，7.18(s，1h)，7.12(dd，j＝7.6，1.5hz，1h)，6.91(d，j＝9.1hz，2h)，5.12(s，2h)，3.39-3.55(m，4h)，3.11-3.24(m，4h)，2.92(s，2h)，2.76-2.88(m，1h)，2.38-2.56(m，2h)，2.23-2.35(m，2h)，2.12(s，3h)。
lc/ms：c33h32o6s2的计算值：588.75；实测值：589.0[m]+。
实施例30
2-(3-氧-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸，化合物30
(a)2-(3-乙酰氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸乙酯由5-羟甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩(来自实施例1b)2-(1-(4-羟苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯(来自实施例28d)按一般程序b，使用pbu3和addp的甲苯溶液作为溶剂(代替thf)在60℃的温度下反应2h来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.92-7.94(m，1h)，7.45-7.47(m，2h)，7.17-7.37(m，7h)，6.89-6.94(m，2h)，5.09(s，2h)，3.99(dd，j＝7.2，14.4hz，2h)，3.46(s，4h)，2.82(s，2h)，2.16(s，3h)，1.10(t，j＝7.2hz，3h)。
(b)2-(3-氧-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-环丁基)乙酸(化合物30)由2-(3-乙酰氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸乙酯按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cd3od)δ7.97(d，j＝8.1hz，1h)，7.26-7.50(m，9h)，6.93-6.97(m，2h)，5.17(s，2h)，3.41-3.56(m，4h)，2.82(s，2h)，2.10(s，3h)。lc/ms：c28h24o4s的质量计算值：456.56；实测值：455.2[m-h]-。
实施例31
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸，化合物31
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸(化合物31)由2-(3-氧-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-环丁基)乙酸(来自实施例30)按一般程序g来制备。1hnmr(cd3od)δ7.93(d，j＝8.1hz，1h)，7.22-7.46(m，9h)，6.85-6.88(m，2h)，5.12(s，2h)，3.88-3.93(m，1h)，2.76-2.83(m，2h)，2.57(s，2h)，2.24-2.31(m，2h)，2.07(s，3h)。lc/ms：c28h26o4s的质量计算值：456.56；实测值：457.1[m]-。
实施例32
2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸，化合物32
(a)将溶于dmf(100ml)的4-溴-3-甲酚(10g，53.47mmol)、1-溴-2-乙氧基乙烷(10.62g，69.40mmol)和k2co3(11.13g，79.95mmol)的混合物在75℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入盐水(250ml)，混合物用etoac(4×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(4×100ml)洗涤、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(5％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到淡黄色油状的1-溴-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲苯(12.25g，88％)，其直接使用。
(b)2-[4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由1-溴-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲苯和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及koac代替k2co3，在100℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c18h27bo4的质量计算值：306.20；实测值：307.1[m+h]+。
(c)2-(1-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯由3-溴-5-羟甲基苯并噻吩(来自实施例1a)和2-(1-(4-羟苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯(来自实施例28d)按一般程序b，使用pbu3和addp的甲苯溶液作为溶剂(代替thf)来制备。lc/ms：c23h21bro4s的质量计算值：473.38；实测值：473.1[m]+，475.0[m+2]+。
(d)2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯由2-(1-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯和2-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，用dmf作为溶剂在60℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c34h36o6s的质量计算值：572.71；实测值：573.4[m+h]+，595.4[m+na]+。
(e)2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸(化合物32)由2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯按一般程序c，使用naoh(10当量)作为碱，mecn/h2o(4∶1v/v)作为溶剂，并用1nhcl进行反应酸化来制备。产物纯化通过硅胶色谱法(0-80％etoac的石油醚溶液)来实现。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.44-7.52(m，1h)，7.42(s，1h)，7.15-7.26(m，3h)，6.86-6.96(m，4h)，5.17(s，2h)，4.13-4.15(m，2h)，3.71-3.74(m，2h)，3.53(dd，j＝7.2，14.0hz，2h)，3.27-3.41(m，4h)，2.80(s，2h)，2.05(s，3h)，1.15(t，j＝7.2hz，3h)。lc/ms：c32h32o6s的质量计算值：543.66；实测值：543.1[m]-。
实施例33
2-(1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸，化合物33
(a)4-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物由4-溴-3-甲酚和4-羟基四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物按一般程序b，使用dbad和ph3p，在50℃的反应温度下过夜反应来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.43(d，j＝8.7hz，1h)，6.84(d，j＝3.0hz，1h)，6.64(dd，j＝2.7，8.7hz，1h)，4.59-4.61(m，1h)，3.33-3.43(m，2h)，2.90-2.96(m，2h)，2.30-2.48(m，7h)。
(b)4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物由4-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物和双(频那醇合)二硼按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，以及koac代替k2co3，并用二氧杂环已烷作为溶剂，在100℃的反应温度下过夜反应来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.73(d，j＝7.6hz，1h)，6.70-6.73(m，2h)，4.65-4.75(m，1h)，3.36-3.44(m，2h)，2.89-2.93(m，2h)，2.52(s，3h)，2.44-2.49(m，2h)，2.32-2.38(m，2h)，1.27(s，12h)。
(c)2-(1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯由2-(1-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯(来自实施例32c)和4-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，用dmf作为溶剂，在80℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c35h36o7s2的质量计算值：632.79；实测值：655.4[m+na]+。
(d)2-(1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸由2-(1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯按一般程序c，使用naoh作为碱，mecn代替thf，并用1nhcl进行反应酸化来制备。产物纯化通过硅胶色谱法(50％etoac的石油醚溶液)来实现。
1hnmr(cd3od)δ7.94(d，j＝8.1hz，1h)，7.46-7.38(m，3h)，7.28-7.25(m，2h)，7.20-7.17(m，1h)，6.96-6.95(m，1h)，6.93-6.87(m，3h)，5.147(s，2h)，4.79-4.78(m，1h)，3.54-3.32(m，6h)，3.10-3.05(m，2h)，2.81(s，2h)，2.49-2.32(m，4h)，2.06(s，3h)。lc/ms：c33h32o7s2的质量计算值：604.73；实测值：622.1[m+nh3]+。
实施例34
2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸，化合物34
(a)2-[1-[4-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]-3-氧环丁基]乙酸乙酯由4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(来自实施例15b)和2-(1-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸乙酯(来自实施例32c)按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，dmf作为溶剂，在80℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c35h36o6s的质量计算值：584.72；实测值：607.4[m+na]+。
(b)2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸(化合物34)由2-[1-[4-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]-3-氧环丁基]乙酸乙酯按一般程序c，使用naoh作为碱，mecn代替thf，并用1nhcl进行反应酸化来制备。产物纯化通过硅胶色谱法(50％etoac的石油醚溶液)来实现。1hnmr(cd3od)δ7.93(d，j＝8.1hz，1h)，7.46-7.37(m，3h)，7.28-7.25(m，2h)，7.17-7.14(m，1h)，6.93-6.86(m，4h)，5.14(s，2h)，4.70-4.60(m，1h)，4.02-3.95(m，2h)，3.67-3.59(m，2h)，3.52-3.35(m，4h)，2.81(s，2h)，2.10-2.05(m，5h)，1.82-1.80(m，2h)。lc/ms：c33h32o6s的质量计算值：556.67；实测值：557.1[m+h]+，574.2[m+nh3]+。
实施例35
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸，化合物35
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸(化合物35)由2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸(来自实施例32)按一般程序g来制备。1hnmr(cd3od)δ7.95(d，j＝8.1hz，1h)，7.48-7.39(m，3h)，7.30-7.27(m，2h)，7.19-7.16(m，1h)，6.95-6.86(m，4h)，5.14(s，2h)，4.20-4.17(m，2h)，3.96-3.93(m，1h)，3.86-3.82(m，2h)，3.65(dd，j＝7.2，14.1hz，2h)，2.85-2.79(m，2h)，2.61(s，2h)，2.35-2.28(m，2h)，2.08(s，3h)，1.26(t，j＝7.2hz，3h)。lc/ms：c32h34o6s的质量计算值：546.67；实测值：547.4[m+h]+。
实施例36
2-((1r，3r)-1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)乙酸，化合物36
2-((1r，3r)-1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羟基环丁基)乙酸(化合物36)由2-(1-(4-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧环丁基)乙酸(来自实施例33d)按一般程序g来制备。1hnmr(cd3od)δ7.94(d，j＝8.4hz，1h)，7.47-7.39(m，3h)，7.28-7.18(m，3h)，7.01-6.87(m，4h)，5.14(s，2h)，4.81-4.79(m，1h)，3.97-3.92(m，1h)，3.39-32(m，2h)，3.32-3.06(m，2h)，2.83-2.79(m，2h)，2.62(s，2h)，2.45-2.29(m，6h)，2.07(s，3h)。lc/ms：c33h34o7s2的质量计算值：606.75；实测值：605.0[m-h]-。
实施例37
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸，化合物37
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸(化合物37)由2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸(来自实施例34b)按一般程序g制备。1hnmr(cd3od)δ7.94(d，j＝8.4hz，1h)，7.48-7.42(m，3h)，7.38-7.28(m，2h)，7.19-7.16(m，1h)，6.95-6.87(m，4h)，5.14(s，2h)，4.68-4.63(m，1h)，4.04-3.98(m，2h)，3.97-3.90(m，1h)，3.68-3.60(m，2h)，2.80-2.76(m，2h)，2.51(s，2h)，2.40-2.33(m，2h)，2.12-2.07(m，5h)，1.81-1.75(m，2h)。lc/ms：c33h34o6s的质量计算值：558.68；实测值：557.0[m-h]-。
实施例38
2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸，化合物38
(a)2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯由2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯(来自实施例32c)和(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，dmf作为溶剂，在60℃的反应温度下反应过夜来制备。lc/ms：c29h27no4s的质量计算值：485.59；实测值：486.3[m+h]+。
(b)2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸(化合物38)由2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，mecn代替thf，并用1nhcl进行反应酸化来制备。产物纯化通过硅胶色谱法(0-10％meoh的dcm溶液)来实现。1hnmr(cd3od)δ8.53-8.51(m，1h)，8.03-8.00(m，1h)，7.77-7.74(m，1h)，7.62(s，1h)，7.54-7.51(m，1h)，7.43-7.39(m，2h)，7.30-7.26(m，2h)，6.97-6.93(m，2h)，5.20(s，2h)，3.50-3.41(m，4h)，2.86(s，2h)，2.33(s，3h)。lc/ms：c27h23no4s的质量计算值：457.54；实测值：458.2[m+h]+。
实施例39
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸，化合物39
2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸(化合物39)由2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸(来自实施例38)按一般程序g来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.56-8.54(m，1h)，8.11-8.09(m，1h)，7.84(s，1h)，7.68-7.66(m，1h)，7.52-7.50(m，1h)，7.43(s，1h)，7.37-7.33(m，1h)，7.22-7.20(m，2h)，6.88-6.85(m，2h)，5.15(s，2h)，3.79-3.77(m，1h)，2.64-2.62(m，2h)，2.51-2.50(m，2h)，2.28(s，3h)，2.17-2.15(m，2h)。lc/ms：c27h25no4s的质量计算值：459.56；实测值：458.0[m-h]-。
实施例40
2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸，化合物40
(a)向3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(40.0g，233.65mmol)的dcm(1l)溶液中分多批加入(三苯基亚正膦基)乙醛(80g，262.88mmol，1.13当量)。在40℃下搅拌过夜后，减压浓缩混合物。通过硅胶色谱(5％-10％etoac/石油醚)纯化由此获得的残余物，得到无色油状的3-(2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(45.8g，99％)。1hnmr(cdcl3)δ9.61(d，j＝6.3hz，1h)，4.92(d，j＝2.4hz，2h)，4.71(d，j＝2.4hz，2h)，1.47(s，9h)。
(b)将3-(2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(45.8g，232.2mmol)、哌啶(1.38g，16.2mmol)和硫代乙酸(26.5g，348.7mmol)的thf(1l)溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱(10％-25％etoac/石油醚)纯化由此获得的残余物，得到黄色油状的3-(乙酰基磺酰基)-3-(2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43g，68％)。1hnmr(cdcl3)δ9.69(s，1h)，4.04-4.09(m，4h)，3.30(s，2h)，2.30(s，3h)，1.47(s，9h)。
(c)向3-(乙酰基磺酰基)-3-(2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43g，157.3mmol)在乙醚(1l)中的冰冷却的溶液中分多次加入lah(12g，316.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和nahco3水溶液(1.25ml)来淬灭反应，并用etoac(3×500ml)萃取混合物。将合并的萃取物干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩，得到红色油状的3-(2-羟基乙基)-3-磺酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23g，63％)。1hnmr(cdcl3)δ4.07-4.10(m，2h)，3.86-3.95(m，4h)，2.21(s，1h)，2.11(t，j＝6.3hz，2h)，1.44(s，9h)。
(d)在氮气下以逐滴的方式向冷却(-30℃)的三苯基膦(80g，305.0mmol)的thf(1l)溶液中加入diad(61.7g，305.1mmol)。在室温下搅拌1h后，加入etoh(28g，607.8mmol)，并在室温下继续搅拌1h。然后将混合物减压浓缩，并用己烷(1l)稀释混合物。过滤所得沉淀，并减压浓缩滤液，得到无色油状的三苯基亚膦酸二乙酯(76g，71％)。31pnmr(c6d6)δ-41.6。
(e)在氮气气氛下以逐滴的方式向冷却(-30℃)的三苯基亚膦酸二乙酯(52g，147.56mmol)的甲苯(250ml)溶液中加入3-(2-羟基乙基)-3-磺酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23g，98.57mmol)的甲苯(250ml)溶液，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后加入etoac(500ml)，并用盐水(3×300ml)洗涤溶液。接着将有机相干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩，得到无色油状的1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯(8g，38％)。1hnmr(cdcl3)δ4.07-4.16(m，4h)，3.05-3.15(m，4h)，1.42-1.51(m，9h)。
(f)向1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯(8g，37.16mmol)在dcm(250ml)中的冰冷却的溶液中加入mcpba(12.8g，74.17mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后加入dcm(200ml)，并依次用1nnaoh(3×150ml)和饱和nahco3水溶液(3×150ml)萃取溶液。将有机相干燥(na2so4)、过滤、减压浓缩，并通过硅胶色谱(9％-33％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到白色固体状的1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯1，1-二氧化物(4g，41％)。1hnmr(cdcl3)δ4.57(d，j＝11.2hz，2h)，4.00-4.06(m，4h)，2.37(t，j＝8.4hz，2h)，1.14(s，9h)。
(g)将1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯1，1-二氧化物(3.4g，13.75mmol)、dcm(8ml)和tfa(4ml)的溶液在室温下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物溶解于水(20ml)中并通过冻干干燥，得到白色固体状的1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1，1-二氧化物(3.2g，86％)的tfa盐。1hnmr(dmso-d6)δ4.30-4.40(m，4h)，4.06-4.12(m，2h)，2.41-2.47(m，2h)。
(h)在氮气惰性气氛下，将1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1，1-二氧化物·tfa(244mg，1mmol)、1-溴-4-碘-2-甲基苯(385mg，1.30mmol)、pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、cyjohnphos(35mg，0.10mmol)和t-buona(240mg，2.50mmol)在甲苯(3ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜。然后加入水(10ml)，并用etoac(3×15ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(1×15ml)洗涤、干燥(na2so4)、过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(40％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到黄色固体状的6-(4-溴-3-甲基苯基)-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1，1-二氧化物(278mg，88％)。lc/ms：c12h14brno2s的质量计算值：316.21；实测值：316.1，318.1[m]+。
(i)2-(3-氧代-1-(4-((3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸乙酯由2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯(来自实施例32c)和双(频哪醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，koac代替k2co3，使用dmso作为溶剂，在100℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c29h33bo6s的质量计算值：520.44；实测值：543.4[m+na]+。
(j)2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯由2-(3-氧代-1-(4-((3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)环丁基)乙酸乙酯和6-(4-溴-3-甲基苯基)-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1，1-二氧化物，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，使用dmf作为溶剂，在80℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c35h35no6s2的质量计算值：629.79；实测值：630.4[m+h]+。
(k)2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸(化合物40)由2-(1-(4-((3-(4-(1，1-二氧代-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-氧代环丁基)乙酸乙酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，mecn代替thf，并用1nhcl进行反应酸化来制备。产物纯化通过硅胶色谱法(70％etoac/石油醚)来实现。1hnmr(cd3od)δ7.93-7.93(m，1h)，7.46-7.42(m，2h)，7.35(s，1h)，7.29-7.27(m，2h)，7.18-7.11(m，1h)，6.98-6.93(m，2h)，6.54-6.49(m，2h)，5.16(s，2h)，4.53(d，j＝9.6hz，2h)，4.13-4.08(m，2h)，4.03(d，j＝9.6hz，2h)，3.52-3.39(m，4h)，2.84(s，2h)，2.50-2.42(m，2h)，2.06(s，3h)。lc/ms：c33h31no6s2的质量计算值：601.73；实测值：602.0[m]+。
实施例41
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物41
(a)(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-溴-5-羟基甲基苯并噻吩(来自实施例1a)和双(频那醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，koac代替k2co3来制备。lc/ms：c15h19bo3s的质量计算值：290.19；实测值：273.1[m-oh]+。
(b)3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇和2-溴-4-甲磺酰基-1-甲基苯，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c17h14o3s2的质量计算值：330.42；实测值：331.0[m+h]+。
(c)向3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(120mg，0.36mmol)在meoh(2ml)中的冰冷却的溶液中加入nabh4(21mg，0.56mmol)。在0℃下搅拌30min后，通过加入饱和nh4cl水溶液(5ml)来淬灭反应，并用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-40％etoac/石油醚)纯化如此获得的残余物，得到浅黄色油状的(3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇(40mg，33％)。lc/ms：c17h16o3s2的质量计算值：332.44；实测值：315.0[m-oh]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在60℃的反应温度下反应1h。lc/ms：c31h30o5s2的质量计算值：546.70；实测值：547.1[m]+。
(e)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物41)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.92(dd，j＝1.0，8.0hz，1h)，7.88(s，1h)，7.79-7.80(m，1h)，7.67(d，j＝8.0hz，1h)，7.52(dd，j＝1.2，8.4hz，1h)，7.43(s，1h)，7.24(d，j＝8.8hz，2h)，6.91(d，j＝8.8hz，2h)，5.18(s，2h)，3.90-3.94(m，1h)，3.26(s，3h)，2.54-2.58(m，2h)，2.17(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c29h26o5s2的质量计算值：518.64；实测值：518.9[m]+。
实施例42
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物42
(a)3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)和1-溴-4-甲磺酰基-2-甲基苯，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c17h14o3s2的质量计算值：330.42；实测值：331.1[m+h]+。
(b)(3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛和nabh4，按实施例41c所述的程序进行制备。lc/ms：c17h16o3s2的质量计算值：332.44；实测值：314.9[m-oh]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3-(2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在60℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c31h30o5s2的质量计算值：546.70；实测值：547.2[m]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物42)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.23(br.s，1h)，8.11(d，j＝8.4hz，1h)，7.96(s，1h)，7.85-7.87(m，2h)，7.51-7.57(m，2h)，7.45(s，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，2h)，5.17(s，2h)，3.90-3.95(m，1h)，3.29(s，3h)，2.54-2.59(m，2h)，2.21(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c29h26o5s2的质量计算值：518.64；实测值：519.0[m]+。
实施例43
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物43
(a)(3-(5-氨基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-溴-4-甲基苯胺和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c16h15nos的质量计算值：269.36；实测值：270.1[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(5-氨基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3-(5-氨基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在60℃的反应温度下反应1h。lc/ms：c30h29no3s的质量计算值：483.62；实测值：484.0[m]+。
(c)向(3s)-3-(4-((3-(5-氨基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg，0.41mmol)和吡啶(0.07ml，0.83mmol)在dcm(2ml)中的冰冷却的溶液中加入mscl(0.05ml，0.62mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入水(5ml)，并用dcm(5ml)萃取混合物。将有机萃取物用1nhcl(3×5ml)洗涤、干燥(na2so4)并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-20％etoac/石油醚)纯化由此获得的残余物，得到浅黄色油状的(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg，78％收率)。lc/ms：c31h31noss2的质量计算值：561.71；实测值：562.1[m]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.79(s，1h)，7.56(s，1h)，7.44-7.49(m，1h)，7.41(d，j＝8.4hz，1h)，7.23-7.30(m，3h)，7.17(d，j＝1.6hz，1h)，6.92(d，j＝8.8hz，2h)，5.16(s，2h)，3.90-3.94(m，1h)，2.67(s，3h)，2.56-2.61(m，2h)，2.34(s，3h)，1.79(s，3h)。lc/ms：c29h27no5s2的质量计算值：533.66；实测值：550.9[m+nh3]+。
实施例44
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物44
(a)(3-(2-氨基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-溴-3-甲基苯胺和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c16h15nos的质量计算值：269.36；实测值：270.1[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-氨基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3-(2-氨基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在60℃的反应温度下反应1h。lc/ms：c30h29no3s的质量计算值：483.62；实测值：484.0[m]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-(2-氨基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯和mscl，按实施例43c所述的程序来制备。lc/ms：c31h31no5s2的质量计算值：561.71；实测值：562.1[m]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物44)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.24(br.s，1h)，8.46(br.s，1h)，8.07(d，j＝8.0hz，1h)，7.70(s，1h)，7.47(d，j＝8.0hz，1h)，.7.37-7.39(m，2h)，7.21-7.23(m，4h)，6.89(d，j＝8.0hz，2h)，5.14(s，2h)，3.91-3.92(m，1h)，2.68(s，3h)，2.54-2.58(m，2h)，1.88(s，3h)，1.79(s，3h)。lc/ms：c29h27no5s2的质量计算值：533.66；实测值：551.0[m+nh3]+。
实施例45
3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，化合物45
(a)将6-甲氧基吡啶-3-甲醛(10g，73.00mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环已烷-4，6-二酮(11g，76.70mmol)的水(150ml)溶液在75℃下搅拌2h，然后在水/冰浴中冷却。通过过滤收集所得固体，并在烘箱中减压干燥，得到黄色粉末状的5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环已烷-4，6-二酮(18g，99％)。lc/ms：c13h13no5的质量计算值：263.25；实测值：264.0[m+h]+。
(b)以逐滴的方式向溴(1-丙炔-1-基)镁(114ml，57.03mmol，在thf中为0.5n)的thf(300ml)溶液中加入5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环已烷-4，6-二酮(10g，38.02mmol)的thf(100ml)溶液，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭反应。用300ml己烷(被丢弃)萃取所得混合物，收集水层。用1nhcl将水层的ph调节至2，并用etoac(3×200ml)萃取所得溶液。将合并的etoac萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到黄色固体状的5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环已烷-4，6-二酮(10g，87％)。lc/ms：c16h17no5的质量计算值：303.31；实测值：304.0[m+h]+。
(c)将5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环已烷-4，6-二酮(5g，16.48mmol)、dmf(100ml)和水(10ml)的溶液在100℃下搅拌过夜。然后通过加入饱和nh4cl水溶液(200ml)来淬灭反应，并用etoac(3×200ml)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到红色油状的3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸(3.5g，97％)，其无需纯化即直接使用。lc/ms：c12h13no3的质量计算值：219.24；实测值：220.1[m+h]+。
(d)将3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸(8.8g，40.18mmol)、二氧杂环己烷(20ml)、水(20ml)和浓hcl(5ml)的溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过加入饱和nahco3水溶液将溶液中和至ph5，并用etoac(3×100ml)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到棕色油状的3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸(7.6g，92％)，其无需纯化即直接使用。lc/ms：c11h11no3的质量计算值：205.21；实测值：206.0[m+h]+。
(e)将3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸(8g，39.00mmol)的etoh(45ml)溶液用浓h2so4(2ml)进行处理，并将所得溶液在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过加入饱和nahco3水溶液将溶液中和至ph5，并用etoac(3×100ml)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-20％meoh/dcm)纯化由此获得的残余物，得到3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(2.2g，24.2％)。1hnmr(cdcl3)δ7.46-7.53(m，2h)，6.57(d，j＝9.3hz，1h)，4.17(q，j＝7.2hz，2h)，3.88-3.94(m，1h)，2.55-2.71(m，2h)，1.82(d，j＝2.4hz，3h)，1.24(t，j＝7.2hz，3h)。
(f)以逐滴的方式向5-羟甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(来自实施例1)(200mg，0.79mmol)在dcm(10ml)中的冰冷却的溶液中加入pbr3(640mg，2.36mmol)，然后加入dmf(0.05ml)。在室温下搅拌1h后，加入水(10ml)，用dcm(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到黄色油状的5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(150mg，60％)，其直接用于下列反应中。
(g)将5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(150mg，0.47mmol)、3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(220mg，0.95mmol)和ag2co3(130mg，0.47mmol)在甲苯(5ml)中的混合物在50℃下搅拌2小时。然后加入水(20ml)，用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，通过硅胶色谱法(0-5％etoac/石油醚)纯化由此获得的残余物，得到无色油状的3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(90mg，41％)。lc/ms：c29h27no3s的质量计算值：469.59；实测值：470.0[m]+。
(h)3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物45)由3-(6-((3-(2-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.04-8.09(m，2h)，6.69-7.71(m，2h)，7.48(dd，j＝1.2，8.4hz，1h)，7.22-7.42(m，5h)，6.78(d，j＝8.8hz，1h)，5.40(s，2h)，3.97-4.01(m，1h)，2.58-2.66(m，2h)，2.07(s，3h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c27h23no3s的质量计算值：441.54；实测值：439.9[m-h]-。
实施例46
3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，化合物46
(a)以逐滴的方式向(3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(240mg，0.68mmol；来自实施例15d)的dcm(20ml)溶液中添加pbr3(0.16ml，1.69mmol)。在室温下搅拌1h后，加入饱和nh4cl水溶液(30ml)，用dcm(2×30ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过快速色谱法(0-15％etoac/石油醚)纯化如何获得的残余物，得到无色油状的4-(4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氢-2h-吡喃(240mg，85％)，其直接用于下列反应中。
(b)3-(6-((3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由4-(4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氢-2h-吡喃和3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例45e)，按实施例45g所述的程序，在60℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c34h35no5s的质量计算值：569.71；实测值：570.4[m+h]+。
(c)3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物46)由3-(6-((3-(2-甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.09(s，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.70(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.15(d，j＝8.4hz，1h)，6.98(d，j＝2.4hz，1h)，6.91(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，6.79(d，j＝8.4hz，1h)，5.40(s，2h)，4.55-4.69(m，1h)，3.96-4.04(m，1h)，3.85-3.89(m，2h)，3.54(t，j＝6.8hz，2h)，2.54-2.63(m，2h)，2.00-2.05(m，5h)，1.78(d，j＝2.4hz，3h)，1.60-1.65(m，2h)。lc/ms：c32h31no5s的质量计算值：541.66；实测值：542.2[m]+。
实施例47
3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，化合物47
(a)5-(溴甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩由[3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇(来自实施例16d)和pbr3，按实施例46a所述的程序来制备，其直接用于后面的步骤。
(b)3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由5-(溴甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩和3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例45e)，按实施例45g所述的程序，在60℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.4[m+h]+。
(c)3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物47)由3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.31(br.s，1h)，8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.42-7.48(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.88(dd，j＝2.7，8.4hz，1h)，6.80(d，j＝8.4hz，1h)，5.40(s，2h)，4.14-4.17(m，2h)，3.96-4.02(m，1h)，3.68-3.71(m，2h)，3.33(s，3h)，2.63-2.66(m，2h)，2.01(s，3h)，1.78(s，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：516.3[m+h]+。
实施例48
(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物48
(a)将6-溴-5-甲基吡啶-3-醇(1g，5.32mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(730mg，5.25mmol)和k2co3(1.5g，10.87mmol)在mecn(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，之后通过加入水(100ml)淬灭反应。用etoac(2×100ml)萃取所得溶液，将合并的有机相干燥(na2so4)并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-15％etoac/石油醚)纯化所得的残余物，得到无色油状的2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶(500mg，38％)。lc/ms：c9h12brno2的质量计算值：246.10；实测值：246.0[m]+，248.0[m+2]+。
(b)(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶(来自实施例41a)和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c18h19no3s的质量计算值：329.41；实测值：330.0[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在50℃的反应温度下在甲苯中反应2h。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.3[m+h]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物48)由(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.23(br.s，1h)，8.27(s，1h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.86(s，1h)，7.69(s，1h)，7.43-7.52(m，2h)，7.25(d，j＝8.7hz，2h)，6.93(d，j＝8.7hz，2h)，5.15(s，2h)，4.23-4.28(m，2h)，3.91-3.96(m，1h)，3.72(d，j＝4.5hz，2h)，3.33(s，3h)，2.58(d，j＝7.5hz，2h)，2.24(s，3h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：516.2[m+h]+。
实施例49
(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物49
(a)3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶由5-溴-6-甲基吡啶-3-醇和1-溴-2-甲氧基乙烷，按实施例48a中所述的程序来制备。lc/ms：c9h12brno2的质量计算值：246.10；实测值：246.0[m]+，248.0[m+2]+。
(b)5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶由3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶和双(频哪醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，koac代替k2co3，使用dmso作为反应溶剂，在85℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c15h24bno4的质量计算值：293.17；实测值：294.1[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶和(3s)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.2[m+h]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物49)由(3s)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.28(d，j＝3.0hz，1h)，8.10(d，j＝8.4hz，1h)，7.84(s，1h)，7.48-7.52(m，2h)，7.30(d，j＝2.7hz，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，6.92(d，j＝8.7hz，2h)，5.18(s，2h)，4.17-4.20(m，2h)，3.90-3.94(m，1h)，3.65-3.68(m，2h)，3.32(s，3h)，2.54-2.57(m，2h)，2.20(s，3h)，1.76(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：516.2[m+h]+。
实施例50
(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物50
(a)向2-甲氧基乙-1-醇(5.53g，72.8mmol)的无水thf(80ml)溶液中分批加入nah(在矿物油中为60重量％；2.91g，72.8mmol)。在室温下搅拌30min后，以逐滴的方式加入3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(5g，24.3mmol)的thf(20ml)溶液。加入后，将混合物在85℃下搅拌过夜。然后通过加入饱和nh4cl水溶液(100ml)来淬灭反应，并用etoac(2×100ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化所得的残余物，得到无色油状的3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(5.6g，94％收率)。lc/ms：c9h12brno2的质量计算值：246.10；实测值：246.0[m]+，247.9[m+2]+。
(b)6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶由3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶和双(频哪醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，koac代替k2co3，使用dmso作为反应溶剂，在85℃的反应温度下过夜反应来制备。lc/ms：c15h24bno4的质量计算值：293.17；实测值：294.3[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶和(3s)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.2[m+h]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物50)由(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.07(d，j＝8.1hz，1h)，7.68(d，j＝2.7hz，1h)，7.57(d，j＝8.4hz，1h)，7.51(d，j＝8.7hz，1h)，7.41(s，1h)，7.25(d，j＝8.7hz，2h)，6.92(d，j＝8.7hz，2h)，6.80(d，j＝8.1hz，1h)，5.19(s，2h)，4.42-4.44(m，2h)，3.86-3.94(m，1h)，3.71-3.74(m，2h)，3.34(s，3h)，2.18(s，3h)，1.76(d，j＝2.1hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：516.2[m+h]+。
实施例51
(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物51
(a)向2-甲氧基乙烷-1-醇(1.82g，24mmol)的无水thf(20ml)溶液中分批加入nah(60重量％，溶于矿物油；960mg，24mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至0℃，逐滴加入2，5-二溴-4-甲基吡啶(2g，8mmol)的thf(10ml)溶液。然后将所得混合物在80℃下加热过夜。然后通过加入饱和nh4cl水溶液(100ml)来淬灭反应，并用etoac(2×100ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化得到的残余物，得到浅黄色油状的5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶(1.2g，产率61％)。lc/ms：c9h12brno2的质量计算值：246.10；实测值：246.0[m]+，248.0[m+2]+。
(b)2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶由5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶和双(频那醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，koac代替k2co3，以及dmso作为反应溶剂，在85℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c15h24bno4的质量计算值：293.17；实测值：294.1[m+h]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶和(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.2[m+h]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸由(3s)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.23(br.s，1h)，8.08(d，j＝8.1hz，1h)，8.02(s，1h)，7.77(s，1h)，7.50(d，j＝1.2hz，1h)，7.48(s，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，2h)，6.87(s，1h)，5.18(s，2h)，4.41-4.44(m，2h)，3.89-3.94(m，1h)，3.66(t，j＝4.8hz，2h)，3.33(s，3h)，2.58(d，j＝7.5hz，2h)，2.04(s，3h)，1.76(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：516.2[m+h]+。
实施例52
(3s)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，化合物52
(a)(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由4-溴-2-氯-5-甲基吡啶和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c15h12clnos的质量计算值：289.78；实测值：290.0[m]+，292.0[m+2]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在60℃的反应温度下在甲苯中过夜来制备。lc/ms：c29h26clno3s的质量计算值：504.04；实测值：504.1[m]+，506.1[m+2]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物52)由(3s)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，meoh作为溶剂，并在60℃的反应温度下反应2小时来制备。为了检查，将反应混合物过滤并浓缩，然后使用乙腈/水(0.5％nh4hco3)梯度(55-75％)，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc直接纯化。1hnmr(cd3od)δ8.31(s，1h)，7.97(d，j＝8.4hz，1h)，7.66(s，1h)，7.49(d，j＝8.7hz，1h)，7.41(s，1h)，7.36(s，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，6.86(d，j＝8.4hz，2h)，5.16(s，2h)，3.90-3.98(m，1h)，2.48-2.63(m，2h)，2.05(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c27h22clno3s的质量计算值：475.99；实测值：476.1[m]+，478.1[m+2]+。
实施例53
3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸，化合物53
(a)在密封管中且在氮气惰性气氛下，将4-溴苯甲醛(2g，10.81mmol)、丙-2-烯酸乙酯(1.62g，16.18mmol)、p(o-tol)3(327mg，1.08mmol)、pd(oac)2(120mg，0.53mmol)和三乙胺(3.26g，32.22mmol)的混合物的dmf(10ml)溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和nh4cl水溶液(100ml)，并用etoac(3×100ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水(2×50ml)洗涤，减压浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到黄色液体状的(e)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸乙酯(2g，91％)。lc/ms：c12h12o3的质量计算值：204.22；实测值：205.1[m+h]+。
(b)将(e)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸乙酯(2g，9.79mmol)、pd/c(1g，10重量％)和乙醇(50ml)的混合物在3.5个大气压下氢化2小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱(0-15％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色液体状的3-(4-(羟甲基)苯基)丙酸乙酯(1.54g，76％)。lc/ms：c12h16o3的质量计算值：208.25；实测值：191.0[m-oh]+。
(c)3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯由3-(4-(羟甲基)苯基)丙酸乙酯和3-溴-1-苯并噻吩-5-醇(来自实施例23c)，按一般程序b，使用pbu3和addp的甲苯溶液作为溶剂(代替thf)，在60℃的温度下过夜来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.95-8.00(m，2h)，7.41(d，j＝8.1hz，2h)，7.16-7.28(m，4h)，5.18(s，2h)，4.03(dd，j＝6.9，14.1hz，2h)，2.86(t，j＝7.5hz，2h)，2.61(t，j＝7.5hz，2h)，1.14(t，j＝7.5hz，3h)。
(d)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯由3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)乙酯和2-甲基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c27h26o3s的质量计算值：430.56；实测值：431.3[m+h]+。
(e)3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸(化合物53)由3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.94(d，j＝8.7hz，1h)，7.65(s，1h)，7.13-7.36(m，8h)，7.10(d，j＝2.4hz，1h)，6.81(d，j＝2.4hz，1h)，5.00(s，2h)，2.79(t，j＝7.8hz，2h)，2.42(t，j＝7.8hz，2h)，2.05(s，3h)。lc/ms：c25h22o3s的质量计算值：402.51；实测值：401.1[m-h]-。
实施例54
(3s)-3-[4-[([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，化合物54
(a)(3s)-3-[4-([[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)和(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co-3代替k2co3来制备。lc/ms：c30h28o4s的质量计算值：484.61；实测值：485.3[m+h]+。
(b)(3s)-3-[4-[([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-[4-([[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯和3-甲基丁烷-1，3-二醇，按一般程序b，使用pbu3(10％，溶于己烷)和addp的甲苯溶液作为溶剂(代替thf)，在60℃的温度下过夜来制备。lc/ms：c35h38o5s的质量计算值：570.74；实测值：571.5[m+h]+。
(c)(3s)-3-[4-[([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(化合物54)由(3s)-3-[4-[([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cd3od)δ7.76-7.78(m，1h)，7.36-7.45(m，2h)，7.27-7.36(m，3h)，7.04-7.15(m，2h)，6.79-6.94(m，3h)，5.03(s，2h)，4.21(t，j＝6.8hz，2h)，4.02-4.13(m，1h)，2.59-2.76(m，2h)，2.04(t，j＝6.8hz，2h)，1.97(s，3h)，1.84(d，j＝2.4hz，3h)，1.28(s，6h)。lc/ms：c33h34o5s的质量计算值：542.69；实测值：541.2[m-h]-。
实施例55
(3s)-3-[4-[([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，化合物55
(a)(3s)-3-(4-[[(3-[4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯由2-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(来自实施例13b)和(3s)-3-(4-(((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c36h38o6s的质量计算值：598.75；实测值：599.3[m+h]+。
(b)将(3s)-3-(4-[[(3-[4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg，0.33mmol)、thf(2ml)和2nhcl(2ml，2mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。然后加入水(20ml)，并用etoac(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，减压浓缩，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚(0-50％))纯化，得到浅黄色油状的(3s)-3-[4-[([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯(60mg，19％)。lc/ms：c33h34o6s的质量计算值：558.68；实测值：559.2[m+h]+。
(c)(3s)-3-[4-[([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(化合物55)由(3s)-3-[4-[([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.91(d，j＝8.8hz，1h)，7.58(s，1h)，7.32-7.37(m，4h)，7.09-7.11(m，2h)，6.92-6.93(m，1h)，6.81-6.87(m，2h)，5.03(s，2h)，4.97-5.02(m，1h)，4.64-4.69(m，1h)，3.93-4.07(m，2h)，3.89-3.92(m，1h)，3.81-3.85(m，1h)，3.47-3.48(d，j＝5.6hz，2h)，2.63(d，j＝5.6hz，2h)，2.01(s，3h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c31h30o6s的质量计算值：530.63；实测值：529.1[m-h]-。
实施例56
(3s)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸，化合物56
(a)(3s)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯由4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(来自实施例14b)和(3s)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c35h36o5s的质量计算值：568.72；实测值：569.2[m]+。
(b)(3s)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸(化合物56)由(3s)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.92(d，j＝8.7hz，1h)，7.58(s，1h)，7.32-7.38(m，4h)，7.06-7.18(m，2h)，6.99(d，j＝2.1hz，2h)，6.88-6.92(m，1h)，6.83(d，j＝2.4hz，2h)，5.03(s，2h)，4.53(d，j＝5.7hz，2h)，4.34(d，j＝5.7hz，2h)，4.11(s，2h)，3.95-4.05(m，1h)，2.60(d，j＝7.5hz，2h)，2.02(s，3h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)，1.40(s，3h)。lc/ms：c33h32o5s的质量计算值：540.67；实测值：541.2[m+h]+，558.2[m+nh3]+。
实施例57
(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，化合物57
(a)(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯由4，4，5，5-四甲基-2-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(来自实施例15b)和(3s)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c35h36o5s的质量计算值：568.72；实测值：569.4[m+h]+。
(b)(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(化合物57)由(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。通过硅胶色谱(etoac/石油醚(50-75％))部分纯化由此获得的残余物。使用等度乙腈/水(0.05％tfa)洗脱液(71％)，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc进行进一步纯化。1hnmr(dmso-d6)δ7.92(d，j＝8.7hz，1h)，7.59(s，1h)，7.35(s，4h)，7.17-7.04(m，2h)，7.00-6.86(m，2h)，6.82(d，j＝2.4hz，1h)，5.04(s，2h)，4.70-4.55(m，1h)，4.00-4.09(m，1h)，3.89-3.92(m，2h)，3.52-3.59(m，2h)，2.64(d，j＝7.5hz，2h)，1.96-2.04(m，5h)，1.78(s，3h)，1.63-1.70(m，2h)。lc/ms：c33h32o5s的质量计算值：540.67；实测值：539.1[m-h]-。
实施例58
(3s)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，化合物58
(a)(3s）-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯由2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(来自实施例16b)和(3s）-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c33h34o5s的质量计算值：542.69；实测值：543.2[m+h]+。
(b)(3s）-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(化合物58)由(3s）-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.27(s，1h)，7.92(d，j＝8.7hz，1h)，7.59(s，1h)，7.32-7.42(m，4h)，7.09-7.13(m，2h)，6.81-6.94(m，3h)，5.03(s，2h)，4.14-4.17(m，2h)，3.92-4.01(m，1h)，3.68-3.71(m，2h)，3.34(s，3h)，2.64(d，j＝7.5hz，2h)，2.00(s，3h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c31h30o5s的质量计算值：514.63；实测值：513.0[m-h]-。
实施例59
(3s)-3-{4-[((3-{4-[(1，1-二氧-四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸，化合物59
(a)(3s)-3-(4-(((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-[4-([[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯(来自实施例54a)和(1，1-二氧代四氢-2h-四氢噻喃-4-基)-4-甲基苯-1-磺酸甲酯(来自实施例17a)，按实施例17b中所述的程序，在60℃的反应温度下制备。lc/ms：c36h38o6s2的质量计算值：630.81；实测值：631.5[m+h]+。
((b)(3s)-3-{4-[((3-{4-[(1，1-二氧-四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸(化合物59)由(3s)-3-(4-(((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cd3od)δ7.74(d，j＝8.8hz，1h)，7.21-7.37(m，5h)，7.00-7.10(m，2h)，6.72-6.89(m，3h)，4.95(s，2h)，3.99-4.04(m，1h)，3.92(d，j＝6.0hz，2h)，2.99-3.23(m，4h)，2.62-2.65(m，2h)，2.25-2.29(m，2h)，2.08-2.12(m，1h)，1.84-2.04(m，5h)，1.78(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c34h34o6s2的质量计算值：602.76；实测值：601.1[m]-。
实施例60
(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，化合物60
(a)(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯由3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基甲基]-噻丁环-1，1-二氧化物(来自实施例18c)和(3s)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例23f)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c35h36o6s2的质量计算值：616.79；实测值：617.4[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(化合物60)由(3s)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.05％nh4hco3)梯度(30-95％)，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(dmso-d6)δ7.94(d，j＝8.8hz，1h)，7.60(s，1h)，7.30-7.36(m，4h)，7.10-7.21(m，2h)，6.99(d，j＝2.1hz，1h)，6.92(d，j＝2.4hz，1h)，6.82(d，j＝2.4hz，1h)，5.04(s，2h)，4.21-4.26(m，2h)，4.14(s，2h)，3.97-4.09(m，3h)，2.61(d，j＝7.2hz，2h)，2.03(s，3h)，1.78(s，3h)，1.53(s，3h)。lc/ms：c33h32o6s2的质量计算值：588.73；实测值：587.1[m-h]-。
实施例61
3-[6-([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸，化合物61
(a)向(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(1.0g，4.11mmol)(来自实施例1a)的dcm(20ml)和dmf(1ml)溶液中逐滴加入三溴化磷(1ml，10.6mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后加入水(40ml)，并用dcm(3×40ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到无色油状的3-溴-5-(溴甲基)-1-苯并噻吩(1.1g，87％)，其无需纯化即直接使用。
(b)将3-溴-5-(溴甲基)-1-苯并噻吩(1.1g，3.59mmol)、3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(880mg，3.77mmol)(来自实施例45e)和ag2co3(0.79g，2.86mmol)的混合物的甲苯(30ml)溶液在60℃下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱(etoac/石油醚(0-11％))直接纯化所得残余物，得到浅黄色油状的3-[6-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(950mg，58％)。lc/ms：c22h20brno3s的质量计算值：458.37；实测值：458.2[m]+，460.2[m+2]+。
(c)3-(6-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由3-[6-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯和(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co-3代替k2co3来制备。lc/ms：c29h27no4s的质量计算值：485.59；实测值：486.2[m+h]+。
(d)3-[6-([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯由3-(6-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯和3-甲基丁烷-1，3-二醇，按一般程序b，使用pbu3和addp的甲苯溶液作为溶剂，在60℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c34h37no5s的质量计算值：571.73；实测值：572.2[m+h]+。
(e)3-[6-([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸(化合物61)由3-[6-([3-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.05％nh4hco3)梯度(35-75％)，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.70(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，7.63(s，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.15(d，j＝8.4hz，1h)，6.93(d，j＝2.7hz，1h)，6.84-6.88(m，1h)，6.79(d，j＝8.7hz，1h)，5.40(s，2h)，4.14(t，j＝6.9hz，2h)，3.95-4.00(m，1h)，2.61-2.63(m，2h)，2.05(s，3h)，1.88(t，j＝7.2hz，2h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)，1.19(s，6h)。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.3[m+h]+。
实施例62
3-(6-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，化合物62
(a)将3-(6-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(200mg，0.41mmol)(来自实施例61c)、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-4-甲基苯-1-磺酸甲酯(235mg，0.82mmol)和cs2co3(269mg，0.83mmol)的混合物的dmf(5ml)溶液在80℃下搅拌过夜。然后加入水(20ml)，并用etoac(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，减压浓缩，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚(0-20％))纯化，得到浅黄色油状的3-[6-[(3-[4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(100mg，41％)。lc/ms：c35h37no6s的质量计算值：599.74；实测值：600.4[m+h]+。
(b)将3-[6-[(3-[4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(100mg，0.17mmol)、thf(2ml)和2nhcl水溶液(2ml，2mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(10ml)，并用etoac(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，减压浓缩，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚(0-20％))纯化，得到浅黄色油状的3-[6-([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(70mg，75％)。lc/ms：c32h33no6s的质量计算值：559.67；实测值：560.3[m+h]+。
(c)3-(6-((3-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物62)由3-[6-([3-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.08(s，1h)，8.02(d，j＝8.4hz，1h)，7.69(dd，j＝2.8，8.8hz，1h)，7.62(s，1h)，7.46(d，j＝8.8hz，1h)，7.41(s，1h)，7.13(d，j＝8.8hz，1h)，6.94(d，j＝2.4hz，1h)，6.86(dd，j＝8.8，2.8hz，1h)，6.77(d，j＝8.8hz，1h)，5.40(s，2h)，4.05-4.08(m，1h)，3.94-4.04(m，1h)，3.85-3.93(m，1h)，3.83-3.74(m，1h)，3.47(d，j＝5.6hz，2h)，2.53-2.58(m，2h)，2.03(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c30h29no6s的质量计算值：531.62；实测值：532.1[m+h]+。
实施例63
3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，化合物63
(a)3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由3-(6-[[3-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例61c)和(1，1-二氧代四氢-2h-四氢噻喃-4-基)-4-甲基苯-1-磺酸甲酯(来自实施例17a)，按实施例17b中所述的程序，在60℃的反应温度下制备。lc/ms：c35h37no6s2的质量计算值：631.80；实测值：632.3[m+h]+。
(b)3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物63)由3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.25-12.40(m，1h)，8.10(s，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.43-7.51(m，3h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.89(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，6.80(d，j＝8.8hz，1h)，5.40(s，2h)，3.95-4.00(m，3h)，3.19-3.33(m，2h)，3.08-3.12(m，2h)，2.59-2.69(m，2h)，2.16-2.20(m，3h)，2.06(s，3h)，1.78-1.85(m，5h)。lc/ms：c33h33no6s2的质量计算值：603.75；实测值：604.4[m+h]+。
实施例64
3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，化合物64
(a)3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由3-[6-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(来自实施例61b)和3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基甲基]-噻丁环-1，1-二氧化物(来自实施例18c)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co-1，3代替k2co3来制备。lc/ms：c34h35no6s2的质量计算值：617.77；实测值：618.2[m+h]+。
(b)3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物64)由3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.05％nh4hco3)梯度(35-65％)，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化产物。1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.04(d，j＝8.1hz，1h)，7.71(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.47(dd，j＝8.4，1.5hz，1h)，7.42(s，1h)，7.19(d，j＝8.4hz，1h)，7.00(d，j＝2.4hz，1h)，6.91(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，6.79(d，j＝8.4hz，1h)，5.39(s，2h)，4.17-4.26(m，2h)，4.12(s，2h)，3.93-4.06(m，3h)，2.51-2.73(m，2h)，2.06(s，3h)，1.77(s，3h)，1.52(s，3h)。lc/ms：c32h31no6s2的质量计算值：589.72；实测值：588.1[m-h]-。
实施例65
(3s)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，化合物65
(a)2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯由3-溴-4-甲基苯酚和1-溴-2-甲氧基乙烷，按实施例16a中所述的程序来制备。gc/ms：c10h13bro2的质量计算值：244.01；实测值：244.1[m]+，246.1[m+2]+。
(b)2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯和双(频那醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，用koac代替k2co3，并使用dmso作为溶剂来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.31-7.32(m，1h)，7.05-7.10(m，1h)，6.88-6.93(m，1h)，4.11-4.14(m，2h)，3.72-3.75(m，2h)，3.44(s，3h)，2.46(s，3h)，1.33(s，12h)。
(c)(3s)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-[4-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co-3代替k2co3来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.80-7.90(m，1h)，7.45-7.58(m，2h)，7.30-7.35(m，2h)，7.13-7.20(m，2h)，6.86-6.90(m，4h)，5.08(s，2h)，4.05-4.13(m，4h)，3.73-3.76(m，2h)，3.44(s，3h)，2.63-2.71(m，2h)，2.06(s，3h)，1.81(s，3h)，1.15-1.25(m，3h)。
(d)(3s)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(化合物65)由(3s)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，30℃的反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。另外通过硅胶色谱(etoac/石油醚(1∶1))来进行产物纯化。1hnmr(dmso-d6)δ8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(s，1h)，7.45-7.49(m，2h)，7.23-7.28(m，3h)，6.90-6.96(m，3h)，6.82(d，j＝2.8hz，1h)，5.18(s，2h)，4.07-4.09(m，2h)，3.90-3.94(m，1h)，3.64(t，j＝4.4hz，2h)，3.29(s，3h)，2.56(d，j＝8.4hz，2h)，1.99(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c31h30o5s的质量计算值：514.63；实测值：515.2[m+h]+，537.2[m+na]+。
实施例66
(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，化合物66
(a)2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯由2-溴-3-甲基苯酚和1-溴-2-甲氧基乙烷，按实施例16a中所述的程序来制备。gc/ms：c10h13bro2的质量计算值：244.01；实测值：244.1[m]+，246.1[m+2]+。
(b)[3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇由2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯和[3-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-5-基]甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pd(oac)2作为钯催化剂、p(o-tol)3作为另外的配体(0.1当量)以及dme作为溶剂，在100℃下过夜来制备。1hnmr(dmso-d6)δ7.93(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(s，1h)，7.28-7.32(m，2h)，7.17(s，1h)，6.98(t，j＝7.6hz，2h)，5.15-5.17(m，1h)，4.54(d，j＝4.4hz，2h)，3.95-4.05(m，2h)，3.28-3.39(m，2h)，2.96(s，3h)，1.99(s，3h)。
(c)(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯由[3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p和addp，在60℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c33h34o5s的质量计算值：542.69；实测值：543.2[m+h]+。
(d)(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(化合物66)由(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，30℃的反应温度下过夜，并用饱和nh4cl水溶液进行反应酸化来制备。萃取(etoac)检查后，通过硅胶色谱[dcm/meoh(11∶1)]进行产物纯化。1hnmr(dmso-d6)δ8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.59(s，1h)，7.45(dd，j＝1.2，8.4hz，1h)，7.22-7.32(m，4h)，6.89-6.99(m，4h)，5.13(s，2h)，3.89-4.01(m，3h)，3.22-3.28(m，2h)，3.22(s，3h)，2.57(d，j＝8.0hz，2h)，1.98(s，3h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c31h30o5s的质量计算值：514.63；实测值：515.2[m+h]+，537.2[m+na]+。
实施例67
(3s)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，化合物67
(a)1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯由3-溴-2-甲基苯酚和1-溴-2-甲氧基乙烷，按实施例16a中所述的程序来制备。gc/ms：c10h13bro2的质量计算值：244.01；实测值：244.0[m]+，246.0[m+2]+。
(b)2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷由1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯和双(频那醇合)二硼，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，用koac代替k2co3，并使用dmso作为溶剂，在90℃的反应温度下过夜来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.35(dd，j＝7.5，1.2hz，1h)，7.13(t，j＝7.5hz，1h)，6.91-6.93(m，1h)，4.09-4.12(m，2h)，3.75-3.78(m，2h)，3.46(s，3h)，2.44(s，3h)，1.34(s，12h)。
(c)(3s)-3-[4-([3-[3-(甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯由2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和(3s)-3-[4-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c33h34o5s的质量计算值：542.69；实测值：543.2[m+h]+。
(d)(3s)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(化合物67)由(3s)-3-[4-([3-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.67(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.39-7.40(m，1h)，7.21-7.28(m，3h)，7.04-7.07(m，1h)，6.85-6.90(m，3h)，5.15(s，2h)，4.15-4.18(m，2h)，3.89-3.95(m，1h)，3.71-3.74(m，2h)，3.35(s，3h)，2.36-2.44(m，2h)，1.92(s，3h)，1.75(s，3h)。lc/ms：c31h30o5s的质量计算值：514.63；实测值：515.2[m+h]+，537.2[m+na]+。
实施例68
(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，化合物68
(a)(3s)-3-[4-([[3-(2-羟基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-[4-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和(2-羟基苯基)硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂，cs2co-3代替k2co3，并在80℃的反应温度下过夜来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.93(d，j＝3.3hz，1h)，7.65(s，1h)，7.48-7.52(m，2h)，7.29-7.37(m，4h)，7.01-7.07(m，2h)，6.90(dd，j＝1.8，6.6hz，2h)，5.12(s，2h)，4.04-4.13(m，3h)，2.64-2.72(m，2h)，1.83(s，3h)，1.19-1.28(m，3h)。
(b)(3s)-3-[4-[([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-[4-([[3-(2-羟基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯和1-溴-2-甲氧基乙烷，按实施例16a所述的程序来制备。lc/ms：c32h32o5s的质量计算值：528.66；实测值：546.2[m+nh3]+。
(c)(3s)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(化合物68)由(3s)-3-[4-[([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，30℃的反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.02(d，j＝8.4hz，1h)，7.72(s，1h)，7.62(s，1h)，7.34-7.47(m，3h)，7.18-7.26(m，3h)，7.05-7.09(m，1h)，6.92(d，j＝8.8hz，2h)，5.16(s，2h)，4.09(t，j＝4.8hz，2h)，3.91-3.93(m，1h)，3.44(t，j＝8.4hz，2h)，3.04(s，3h)，2.49-2.51(m，2h)，1.76(s，3h)。lc/ms：c30h28o5s的质量计算值：500.61；实测值：501.2[m+h]+。
实施例69
(3s)-3-(4-[[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸，化合物69
(a)[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲醇由(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)和1-溴-2-甲磺酰基苯，按一般程序a，使用pd(oac)2作为钯催化剂、p(o-tol)3作为另外的配体(0.1当量)以及dme作为溶剂，在100℃下2h来制备。lc/ms：c16h14o3s2的质量计算值：318.41；实测值：301.0[m-oh]+。
(b)(3s)-3-(4-[[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸乙酯由[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲醇和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用bu3p、addp和甲苯作为溶剂(代替thf)，在50℃的反应温度下2h来制备。lc/ms：c30h28o5s2的质量计算值：532.67；实测值：533.2[m+h]+，555.2[m+na]+。
(c)(3s)-3-(4-[[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸(化合物69)由(3s)-3-(4-[[3-(2-甲磺酰基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(cd3od)δ8.24(d，j＝1.2hz，1h)，8.00(d，j＝8.1hz，1h)，7.70-7.84(m，3h)，7.46-7.52(m，2h)，7.38(s，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，6.86(d，j＝8.7hz，2h)，5.15(s，2h)，3.96-3.98(m，1h)，2.57-2.68(m，5h)，1.80(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c28h24o5s2的质量计算值：504.62；实测值：505.1[m+h]+。
实施例70和71
(3s)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物70)
以及
(3r)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物71)
(a)(3rs)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物61)的对映异构体拆分通过手性色谱法在chiralpakas-h5μ柱(2×25cm)上使用等度流动相[己烷(0.1％hoac)/etoh(85∶15)；20ml/min]进行，得到(3s)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物70)(rt＝9.0min)和(3r)-3-(6-((3-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物71)(rt＝12.5min)。
(化合物70)：1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.70(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.63(s，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.15(d，j＝8.4hz，1h)，6.94(d，j＝2.7hz，1h)，6.85-6.88(m，1h)，6.79(d，j＝8.7hz，1h)，5.40(s，2h)，4.14(t，j＝6.9hz，2h)，3.95-4.05(m，1h)，2.61-2.73(m，2h)，2.05(s，3h)，1.88(t，j＝7.2hz，2h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)，1.19(s，6h)。lc/ms：c34h37no5s的质量计算值：571.73；实测值：572.2[m+h]+。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：541.9[m-h]-。
(化合物71)：1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.03(d，j＝8.1hz，1h)，7.70(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.63(s，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.15(d，j＝8.4hz，1h)，6.94(d，j＝2.7hz，1h)，6.85-6.88(m，1h)，6.79(d，j＝8.7hz，1h)，5.40(s，2h)，4.14(t，j＝6.9hz，2h)，3.95-4.05(m，1h)，2.61-2.73(m，2h)，2.05(s，3h)，1.88(t，j＝7.2hz，2h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)，1.19(s，6h)。lc/ms：c34h37no5s的质量计算值：571.73；实测值：572.2[m+h]+。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：542.1[m-h]-。
实施例72和73
(3s)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物72)
以及
(3r)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物73)
(a)[3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇由[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(来自实施例1a)和4，4，5，5-四甲基-2-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(来自实施例15b)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c21h22o3s的质量计算值：354.46；实测值：337.2[m-oh]+。
(b)以逐滴的方式向[3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇(240mg，0.68mmol)的dcm(20ml)溶液加入pbr3(0.16ml，1.7mmol)。在室温下搅拌1h后，通过加入nh4cl(30ml)淬灭反应，将混合物用etoac(2×30ml)萃取，干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱(11％etoac/己烷)纯化所得残余物，得到无色油状的4-[4-[5-(溴甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基]环氧乙烷(140mg，50％)，其无需表征即直接使用。
(c)在60℃下搅拌4-[4-[5-(溴甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基]环氧乙烷(240mg，0.58mmol)、3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(237mg，1.02mmol)(来自实施例45e)和ag2co3(150mg，0.54mmol)的甲苯(8ml)溶液的混合物过夜。通过加入nh4cl(10ml)淬灭反应，将混合物用etoac(3×10ml)萃取，干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过硅胶色谱[etoac/石油醚(14％)]纯化所得残余物，得到无色油状的3-[6-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(80mg，24％)。lc/ms：c34h35no5s的质量计算值：569.71；实测值：570.4[m+h]+。
(d)3-[6-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸由3-[6-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。产物直接在酸化时沉淀，并通过过滤分离。lc/ms：c32h31no5s的质量计算值：541.66；实测值：542.2[m+h]+。
(e)3-[6-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸的对映异构体拆分通过手性色谱法在chiralpakas-h5μ柱(2×25cm)上使用等度流动相[己烷(0.1％hoac)/etoh(70∶30)；20ml/min]进行，得到(3s)-3-[6-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸(化合物72)(rt＝6min)和(3r)-3-[6-([3-[2-甲基-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸(化合物73)(rt＝9min)。
(化合物72)：1hnmr(dmso-d6)δ12.20-12.60(br.m，1h)，8.09(s，1h)，8.03(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，6.99(d，j＝2.4hz，1h)，6.92(dd，j＝8.4，2.7hz，1h)，6.79(d，j＝8.4hz，1h)，5.41(s，2h)，4.55-4.65(m，1h)，3.95-4.04(m，1h)，3.85-3.89(m，2h)，3.48-3.54(m，2h)，2.60(t，j＝6.8hz，2h)，1.95-2.05(m，5h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)，1.55-1.65(m，2h)。lc/ms：c32h31no5s的质量计算值：541.66；实测值：542.1[m+h]+。
(化合物73)：1hnmr(dmso-d6)δ12.20-12.60(br.m，1h)，8.09(s，1h)，8.03(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.43-7.48(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，6.99(d，j＝2.4hz，1h)，6.92(dd，j＝8.4，2.7hz，1h)，6.79(d，j＝8.4hz，1h)，5.41(s，2h)，4.55-4.65(m，1h)，3.95-4.04(m，1h)，3.85-3.89(m，2h)，3.48-3.54(m，2h)，2.60(t，j＝6.8hz，2h)，1.95-2.05(m，5h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)，1.55-1.65(m，2h)。lc/ms：c32h31no5s的质量计算值：541.66；实测值：540.1[m-h]-。
实施例74和75
(3s)-3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物74)
以及
(3r)-3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物75)
3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物63)的对映异构体拆分通过手性色谱法在chiralpakas-h5μ柱(2×25cm)上使用等度流动相[己烷(0.1％hoac)/etoh(50∶50)；18ml/min]进行，得到(3s)-3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物74)(rt＝16min)和(3r)-3-(6-((3-(4-((1，1-二氧代四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物75)(rt＝22min)。
(化合物74)：1hnmr(dmso-d6)δ8.10(s，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.43-7.51(m，2h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.89(dd，j＝2.7，8.4hz，1h)，6.80(d，j＝8.8hz，1h)，5.40(s，2h)，3.95-4.00(m，3h)，3.19-3.33(m，2h)，3.08-3.12(m，2h)，2.59-2.69(m，2h)，2.16-2.20(m，3h)，2.06(s，3h)，1.78-1.85(m，5h)。lc/ms：c33h33no6s2的质量计算值：603.75；实测值：604.1[m+h]+。
(化合物75)：1hnmr(dmso-d6)δ8.10(s，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.43-7.51(m，2h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.89(dd，j＝2.7，8.4hz，1h)，6.80(d，j＝8.8hz，1h)，5.39(s，2h)，3.95-4.00(m，3h)，3.05-3.33(m，4h)，2.59-2.69(m，2h)，2.16-2.20(m，3h)，2.06(s，3h)，1.78-1.85(m，5h)。lc/ms：c33h33no6s2的质量计算值：603.75；实测值：604.1[m+h]+。
实施例76和77
(3s)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物76)
以及
(3r)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物77)
3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物47)的对映异构体拆分通过手性色谱法在chiralpakas-h5μ柱(2×25cm)上使用等度流动相[己烷(0.1％hoac)/etoh(85∶15)；20ml/min]进行，得到(3s)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物76)(rt＝8min)和(3r)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物77)(rt＝13.5min)。
(化合物76)：1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.42-7.48(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.85(dd，j＝2.7，8.4hz，1h)，6.80(d，j＝8.4hz，1h)，5.40(s，2h)，4.14-4.17(m，2h)，3.96-4.02(m，2h)，3.68-3.71(m，2h)，3.33(d，j＝6.0hz，3h)，2.64(dd，j＝2.1，7.8hz，2h)，2.01(s，3h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：514.1[m-h]-。
(化合物77)：1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.64(s，1h)，7.42-7.48(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.85(dd，j＝2.7，8.4hz，1h)，6.80(d，j＝8.4hz，1h)，5.40(s，2h)，4.14-4.17(m，2h)，3.96-4.02(m，2h)，3.68-3.71(m，2h)，3.33(d，j＝6.0hz，3h)，2.64(dd，j＝2.1，7.8hz，2h)，2.01(s，3h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：514.1[m-h]-。
实施例78
(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物78)
(a)(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c29h27no4s的质量计算值：485.59；实测值：486.2[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物78)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.22(br.s，1h)，8.27-8.29(m，1h)，8.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.83(s，1h)，7.77-7.79(m，1h)，7.58(s，1h)，7.48(d，j＝8.4hz，1h)，7.26(d，j＝8.8hz，2h)，7.13-7.16(m，1h)，6.94(d，j＝8.8hz，2h)，5.21(s，2h)，3.90-3.95(m，1h)，3.78(s，3h)，2.59(d，j＝7.2hz，2h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c27h23no4s的质量计算值：457.54；实测值：458.1[m+h]+。
实施例79
(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物79)
(a)(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和2-甲氧基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c30h28o4s的质量计算值：484.61；实测值：502.1[m+nh4]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物79)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.00(d，j＝8.4hz，1h)，7.69(s，1h)，7.51(s，1h)，7.44(t，j＝7.2hz，2h)，7.31-7.33(m，1h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，7.17(d，j＝7.8hz，1h)，7.06(t，j＝6.9hz，1h)，6.90(d，j＝8.1hz，2h)，5.18(s，2h)，3.90-3.95(m，1h)，3.68(s，3h)，2.51(s，2h)，1.75(d，j＝1.8hz，3h)。lc/ms：c28h24o45的质量计算值：456.55；实测值：479.2[m+na]+。
实施例80
(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物80)
(a)(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c30h29no4s的质量计算值：499.62；实测值：522.2[m+na]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物80)由(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.22(br.s，1h)，8.09(d，j＝8.0hz，1h)，7.76(s，1h)，7.58(d，j＝8.4hz，1h)，7.50(d，j＝8.4hz，1h)，7.46(s，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，2h)，6.93(d，j＝8.8hz，2h)，6.77(d，j＝8.0hz，1h)，5.18(s，2h)，3.90-3.94(m，4h)，2.55-2.68(m，2h)，2.23(s，3h)，1.77(d，j＝2.0hz，2h)。lc/ms：c28h25no4s的质量计算值：471.57；实测值：472.2[m+h]+。
实施例81
(3s)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物81)
(a)(3s)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和4-甲氧基吡啶-3-基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c29h27no4s的质量计算值：485.59；实测值：486.4[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物81)由(3s)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.23(br.s，1h)，8.63(d，j＝6.0hz，1h)，8.50(s，1h)，8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.87(s，1h)，7.56(s，1h)，7.49(dd，j＝1.2，8.1hz，1h)，7.36(d，j＝6.3hz，1h)，7.25(d，j＝8.7hz，2h)，6.93(d，j＝8.7hz，2h)，5.75(s，2h)，3.89-3.95(m，1h)，3.80(s，3h)，2.51-2.59(m，2h)，1.76(d，j＝2.4hz，2h)。lc/ms：c27h23no4s的质量计算值：457.54；实测值：456.1[m-h]-。
实施例82
(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物82)
(a)(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c30h29no4s的质量计算值：499.62；实测值：500.1[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物82)由(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在40℃下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.80(d，j＝8.1hz，1h)，8.04(s，1h)，7.77(s，1h)，7.49(d，j＝9.6hz，1h)，7.45(s，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，6.91(d，j＝8.7hz，2h)，6.86(s，1h)，5.18(s，2h)，3.92-3.96(m，1h)，3.90(s，3h)，2.56(d，j＝8.1hz，2h)，2.05(s，3h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c28h25no4s的质量计算值：471.57；实测值：472.1[m+h]+。
实施例83
(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物83)
(a)(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由(3s)-3-(4-((3-溴代苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例11e)和3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c29h27no4s的质量计算值：485.59；实测值：486.4[m+h]+。
(b)(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物83)由(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.71(s，1h)，8.55(d，j＝5.4hz，1h)，8.10-8.13(m，2h)，7.81-7.83(m，1h)，7.70(s，1h)，7.53(d，j＝8.4hz，1h)，7.26(d，j＝8.7hz，2h)，6.94(d，j＝8.7hz，2h)，5.20(s，2h)，3.93-3.96(m，1h)，3.89(s，3h)，2.58(d，j＝7.5hz，2h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c27h23no4s的质量计算值：457.54；实测值：458.3[m+h]+。
实施例84
(3s)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物84)
(a)以分批的方式向冰冷却的6-溴-5-甲基吡啶-3-醇(500mg，2.66mmol)的dmf(10ml)溶液加入nah(60重量％；160mg，4.0mmol)，使所得混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并以逐滴的方式添加ch3i(755mg，5.32mmol)。在室温下搅拌1h后，用水(20ml)淬灭反应，并用etoac(3×30ml)萃取混合物。将合并的萃取物干燥(na2so4)，减压浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％etoac/石油醚)纯化，得到白色固体状的2-溴-5-甲氧基-3-甲基吡啶(400mg，74％收率)。lc/ms：c7h8brno的质量计算值：202.05；实测值：202.0，204.0[m，m+2]+。
(b)(3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-溴-5-甲氧基-3-甲基吡啶和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c16h15no2s的质量计算值：285.36；实测值：286.1[m+h]+。
(c)2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶由(3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d制备。lc/ms：c16h14clnos的质量计算值：303.81；实测值：304.1[m]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e来制备。lc/ms：c30h29no4s的质量计算值：499.62；实测值：500.1[m+h]+。
(e)(3s)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物84)由(3s)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在40℃下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.23(br.s，1h)，8.27(d，j＝2.7hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.85(s，1h)，7.69(s，1h)，7.48(d，j＝8.4hz，1h)，7.42(s，1h)，7.25(d，j＝8.7hz，2h)，6.93(d，j＝8.7hz，2h)，5.15(s，2h)，3.90-3.97(m，1h)，3.89(s，3h)，2.58(d，j＝7.5hz，2h)，2.24(s，3h)，1.77(s，3h)。lc/ms：c28h25no4s的质量计算值：471.57；实测值：472.0[m+h]+。
实施例85
(3r)-3-[6-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸(化合物85)
(a)3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例45e)的对映异构体拆分通过手性超临界流体色谱法在chiralpakas-h5μ柱(2×25cm)上使用等度流动相[etoh(0.2％dea)/co2(50∶50)；170g/min]进行，得到(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(rt＝4.15min)1hnmr(cdcl3)δ7.47-7.55(m，2h)，6.59(dj＝9.3hz，1h)，4.09-4.19(m，2h)，3.89-3.95(m，1h)，2.70(dd，j＝7.5，15.3hz，1h)，2.59(dd，j＝7.5，15.6hz，1h)，1.82(s，3h)，1.25-1.27(m，3h)和(3s)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(rt＝5.97min)。
(b)以逐滴的方式向冰冷却的5-羟甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(来自实施例1b)(200mg，0.79mmol)在dcm(20ml)和dmf(2ml)中的溶液加入三溴化磷(148μl，1.57mmol)。搅拌1h后，通过加入1mnahco3水溶液将混合物中和至ph6-7，并用dcm(3×10ml)萃取所得的混合物。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并减压浓缩，得到粗制5-溴甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩，其无需纯化即直接使用。
(c)向得自上述步骤的5-溴甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩在甲苯(10ml)中的溶液加入(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(170mg，0.73mmol)和ag2co3(434mg，1.57mmol)，所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后加入水(20ml)，并用etoac(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物减压浓缩，并通过硅胶色谱(0-20％etoac/石油醚)纯化所得残余物，得到无色油状的(3r)-3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(80mg，19％产率)。lc/ms：c29h27no3s的质量计算值：469.60；实测值：470.3[m+h]+。
(d)(3r)-3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物85)由(3r)-3-(6-((3-(2-甲氧苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.01-8.09(m，2h)，7.62-7.69(m，2h)，7.46(dd，j＝1.5，8.4hz，1h)，7.20-7.42(m，5h)，6.75(d，j＝8.4hz，1h)，5.38(s，2h)，3.95-4.05(m，1h)，2.40-2.50(m，2h)，2.06(s，3h)，1.75(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c27h23no3s的质量计算值：441.54；实测值：442.0[m+h]+。
实施例86
(3s)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(化合物86)
(a)3-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氢呋喃由4-溴-3-甲基苯酚和3-羟基四氢呋喃，按一般程序b，使用pph3和dead来制备。lc/ms：c11h13bro2的质量计算值：257.12；实测值：257.1，259.1[m，m+2]+。
(b)(3-(2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氢呋喃和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c20h20o3s的质量计算值：340.44；实测值：323.1[m-oh]+。
(c)3-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氢呋喃由(3-(2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d制备。lc/ms：c20h19clo2s的质量计算值：358.88；实测值：359.1[m]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由3-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氢呋喃和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e来制备。lc/ms：c34h34o5s的质量计算值：554.70；实测值：572.1[m+nh4]+。
(e)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物86)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在35℃反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.23(br.m，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.65(s，1h)，7.47(d，j＝8.1hz，1h)，7.42(s，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，7.17(d，j＝8.4hz，1h)，6.84-6.93(m，4h)，5.17(s，2h)，5.06-5.10(m，1h)，3.74-3.96(m，5h)，2.57(d，j＝7.5hz，2h)，2.19-2.29(m，1h)，2.09(s，3h)，1.97-2.05(m，1h)1.77(s，3h)。lc/ms：c32h30o5s的质量计算值：526.64；实测值：527.1[m+h]+。
实施例87
(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物87)
(a)3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛由2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲苯(来自实施例65a)和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c19h18o3s的质量计算值：326.41；实测值：327.0[m+h]+。
(b)(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛按一般程序f来制备。lc/ms：c19h20o3s的质量计算值：428.43；实测值：311.1[m-oh]+。
(c)5-(溴甲基)-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按实施例85b所述的程序来制备，直接用于下面的反应。
(e)(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由5-(溴甲基)-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩和(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例85a)按实施例85c所述的程序来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.1[m+h]+。
(d)(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸由(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.10(d，j＝2.4hz，1h)，8.05(d，j＝8.1hz，1h)，7.68-7.73(m，2h)，7.45-7.49(m，2h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，6.93-6.97(m，1h)，6.77-6.82(m，2h)，5.41(s，2h)，4.07-4.10(m，2h)，3.96-4.02(m，1h)，3.63-3.66(m，2h)，3.30(s，3h)，2.59-2.65(m，2h)，1.98(s，3h)，1.77(d，j＝2.1hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：516.3[m+h]+。
实施例88
(3r)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物88)
(a)(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯(来自实施例67a)和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c19h20o3s的质量计算值：428.43；实测值：311.1[m-oh]+。
(b)5-(溴甲基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩由(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按实施例85b所述的程序来制备，直接用于下面的反应。
(c)(3r)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由5-(溴甲基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩和(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例85a)按实施例85c所述的程序来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：543.67；实测值：544.1[m+h]+。
(d)(3r)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸由(3r)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.09(d，j＝2.1hz，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.66-7.71(m，2h)，7.47(dd，j＝1.5，8.4hz，1h)，7.41(s，1h)，7.26(t，j＝8.1hz，1h)，7.06(d，j＝8.1hz，1h)，6.86(d，j＝7.5hz，1h)，6.77(d，j＝8.7hz，1h)，5.39(s，2h)，4.15-4.19(m，2h)，3.96-4.01(m，1h)，3.71-3.74(m，2h)，3.35(s，3h)，2.54-2.61(m，2h)，1.92(s，3h)，1.76(d，j＝2.1hz，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：515.62；实测值：514.1[m-h]-。
实施例89
(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物89)
(a)2-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例48b)按实施例85b所述的程序来制备，直接用于下面的反应。
lc/ms：c18h18brno2s的质量计算值：392.31；实测值：392.2，394.2[m，m+2]+。
(b)(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由2-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶和(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例85a)按实施例85c所述的程序来制备。lc/ms：c32h33no5s的质量计算值：544.66；实测值：545.3[m+h]+。
(c)(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸由(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.25(br.m，1h)，8.28(d，j＝2.4hz，1h)，8.12(s，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.86(s，1h)，7.70-7.74(m，2h)，7.44-7.49(m，2h)，6.81(d，j＝8.8hz，1h)，5.40(s，2h)，4.25(t，j＝4.0hz，2h)，3.99-4.00(m，1h)，3.72(t，j＝4.4hz，2h)，3.32(s，3h)，2.65-2.67(m，2h)，2.24(s，3h)，1.78(s，3h)。lc/ms：c30h29no5s的质量计算值：516.61；实测值：517.1[m+h]+。
实施例90
(3r)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物90)
(a)(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由4-溴-2-氯-5-甲基吡啶和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c15h12clnos的质量计算值：289.78；实测值：290.0，292.0[m，m+2]+。
(b)2-氯-4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶由(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按实施例85b所述的程序来制备，直接用于下面的反应。
(c)(3r)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由2-氯-4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶和(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例85a)按实施例85c所述的程序来制备。lc/ms：c28h25cln2o3s的质量计算值：505.03；实测值：505.2，507.2[m，m+2]+。
(d)(3r)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸由(3r)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ12.28(br.s，1h)，8.44(s，1h)，8.07-8.14(m，2h)，7.97(s，1h)，7.73(dd，j＝2.7，8.7hz，1h)，7.53(d，j＝7.8hz，2h)，7.44(s，1h)，6.81(d，j＝8.7hz，1h)，5.43(s，2h)，4.00(q，j＝6.3hz，1h)，2.65(dd，j＝1.8，7.8hz，2h)，2.07(s，3h)，1.78(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c26h21cln2o3s的质量计算值：476.98；实测值：477.1，479.1[m，m+2]+。
实施例91
(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物91)
(a)(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-溴-3-甲氧基吡啶和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3，在80℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c15h13no2s的质量计算值：271.33；实测值：272.1[m+h]+。
(b)2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基吡啶由(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d制备。lc/ms：c15h12clnos的质量计算值：289.78；实测值：290.0[m]+。
(c)(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基吡啶和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e来制备。lc/ms：c29h27no4s的质量计算值：485.59；实测值：486.1[m+h]+。
(d)(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物91)由(3s)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在30℃反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水(0.5％nh4hco3)梯度(55-75％)，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc进行进一步纯化。1hnmr(dmso-d6)δ8.30(d，j＝8.7hz，1h)，8.20(s，1h)，8.15(s，1h)，8.04(d，j＝8.4hz，1h)，7.61(d，j-9.9hz，1h)，7.39-7.48(m，2h)，7.12(d，j-8.7hz，2h)，6.92(d，j＝8.7hz，2h)，5.17(s，2h)，3.91-3.96(m，2h)，3.81(s，3h)，2.37-2.44(m，2h)，1.74(s，3h)。lc/ms：c27h23no4s的质量计算值：457.54；实测值：458.2[m+h]+。
实施例92
(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物92)
(a)(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(来自实施例49a)和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c18h19no3s的质量计算值：329.41；实测值：330.0[m+h]+。
(b)3-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按实施例85b所述的程序来制备，直接用于下面的反应。lc/ms：c18h18brno2s的质量计算值：392.41；实测值：391.9，393.9[m，m+2]+。
(c)(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯由3-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶和(3r)-3-(6-羟基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(来自实施例85a)按实施例85c所述的程序来制备。lc/ms：c31h32n2o5s的质量计算值：544.66；实测值：545.1[m+h]+。
(d)(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(化合物92)由(3r)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，在35℃反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.28(d，j＝3.0hz，1h)，8.09-8.11(m，2h)，7.83(s，1h)，7.71(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，7.48-7.53(m，2h)，7.29(d，j＝3.0hz，1h)，6.80(d，j＝8.7hz，1h)，5.42(s，2h)，4.17-4.20(m，2h)，3.95-4.00(m，1h)，3.65-3.68(m，2h)，3.30(s，3h)，2.63-2.66(m，2h)，2.19(s，3h)，1.77(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c29h28n2o5s的质量计算值：516.61；实测值：517.3[m+h]+。
实施例93
(3s)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物93)
(a)(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇由2-溴-6-氯-3-甲基吡啶和(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(来自实施例41a)，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂以及cs2co3代替k2co3来制备。lc/ms：c15h12clnos的质量计算值：289.78；实测值：290.0，292.0[m，m+2]+。
(b)6-氯-2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基吡啶由(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d来制备，直接用于下面的步骤。
(c)(3s)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由6-氯-2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基吡啶和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e，使用k2co3代替cs2co3，dmf代替mecn作为溶剂，并在60℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c29h26clno3s的质量计算值：504.04；实测值：504.1[m]+。
(d)3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物93)由(3s)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用乙腈/水梯度(35-90％)，在agelatechnologiesc18柱(120g，20-35μ，
实施例94
(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物94)
(a)在微波反应器中将(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(300mg，1.04mmol，来自实施例93a)、dmso(10ml)和甲醇钠的甲醇(4ml)溶液的混合物在100℃下加热30min。冷却至室温后，用水(50ml)淬灭反应，并用etoac(3×50ml)萃取混合物。将合并的萃取物减压浓缩，得到黑色油状物的粗制6-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶-2-醇，其无需进一步纯化即直接使用。lc/ms：c15h13no2s的质量计算值：271.33；实测值：272.0[m+h]+。
(b)向6-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶-2-醇(340mg，1.25mmol)和ag2co3(1.04g，3.76mmol)的混合物的甲苯(10ml)溶液加入碘甲烷(0.53g，3.76mmol)。在45℃下搅拌过夜后，过滤混合物，并减压浓缩滤液。通过用etoac/石油醚(0-30％)洗脱的硅胶色谱纯化由此获得的残余物，得到无色油状的(3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(121mg，28％)。lc/ms：c16h15no2s的质量计算值：285.36；实测值：286.0[m+h]+。
(c)2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲氧基-3-甲基吡啶由(3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇按一般程序d制备，直接使用。
(d)(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲氧基-3-甲基吡啶和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序e来制备。lc/ms：c30h29no4s的质量计算值：499.62；实测值：500.3[m+h]+。
(f)(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物94)由(3s)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，etoh代替meoh，室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。1hnmr(dmso-d6)δ8.07(d，j＝8.4hz，1h)，7.78(s，1h)，7.95(d，j＝7.6hz，1h)，7.71(d，j＝8.4hz，1h)，7.49(dd，j＝8.4，1.6hz，1h)，7.20-7.28(m，2h)，6.88-6.96(m，2h)，6.80(d，j＝8.3hz，1h)，5.20(s，2h)，3.90-3.95(m，1h)，3.77(s，3h)，2.57(dd，j＝7.6，1.2hz，2h)，2.22(s，3h)，1.76(d，j＝2.4hz，3h)。lc/ms：c28h25no4s的质量计算值：471.57；实测值：472.2[m+h]+。
实施例95
(3s）-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物95)
(a)3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯由3-溴代苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯和4-羟基-2-甲基苯基硼酸，按一般程序a，使用pdcl2(dppf)·ch2cl2作为钯催化剂、tea代替k2co3以及etoh作为溶剂，在80℃温度下过夜来制备。lc/ms：c17h14o3s的质量计算值：298.36；实测值：299.0[m+h]+。
(b)以逐滴的方式向3-(4-羟基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(3.9g，13.1mmol)和吡啶(3.10g，39.2mmol)的dcm(50ml)溶液加入tf2o(5.53g，19.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水(40ml)稀释，并用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(na2so4)并减压浓缩。通过用etoac/石油醚(0-15％)洗脱的硅胶色谱纯化由此获得的残余物，得到无色油状的3-(2-甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(5.0g，80％)。lc/ms：c18h13f3o5s2的质量计算值：430.42；实测值：431.1[m+h]+。
(c)在氮气惰性气氛下将9-硼二环[3.3.1]壬烷(0.5m的thf溶液；20.5ml，10.25mmol)加入到4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.02g，10.24mmol)，并在60℃下搅拌所得溶液1h。添加3-(2-甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(4g，9.29mmol)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(22.7mg，0.028mmol)、k2co3(12.8g，92.75mmol)、dmf(40ml)和h2o(4ml)，并在60℃下将所得溶液再搅拌3h。然后，用etoac(3×100ml)萃取混合物，将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(na2so4)并减压浓缩。通过用etoac/石油醚(0-15％)洗脱的硅胶色谱纯化由此获得的残余物，得到无色油状的4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.51g，70.8％)。lc/ms：c28h33no4s的质量计算值：479.63；实测值：480.3[m+h]+。
(d)向冷却的(-60℃)4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.51g，7.32mmol)的甲苯(35ml)溶液加入dibal-h(1m的甲苯溶液；14.6ml，14.6mmol)，并在室温下搅拌所得溶液2h。通过加入meoh(20ml)将混合物淬灭，用h2o(100ml)稀释，然后用etoac(3×100ml)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，并减压浓缩。通过用etoac/石油醚(0-15％)洗脱的硅胶色谱纯化由此获得的残余物，得到无色油状的4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.91g，57.8％)。lc/ms：c27h33no3s的质量计算值：451.62；实测值：452.2[m+h]+。
(e)(3s)-4-(4-(5-((4-(1-乙氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用(bu)3p和addp，在70℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c41h47no5s的质量计算值：665.88；实测值：666.3[m+h]+。
(f)向(3s)-4-(4-(5-((4-(1-乙氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.35mmol)的二氧杂环已烷(15ml)溶液加入4nhcl/二氧杂环已烷(4ml，16mmol)，并将所得溶液搅拌过夜。用nahco3水溶液将溶液的ph调节至6，周etoac(3×100ml)萃取混合物。将合并的萃取物减压浓缩，使用梯度乙腈/水(0.05％tfa)(25-70％)作为洗脱液，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化所得残余物，得到灰白色固体状的(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(tfa盐)(134mg，14.4％)。lc/ms：c36h39no3s的质量计算值：565.76；实测值：566.3[m+h]+。
(g)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物95)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用lioh作为碱，thf/水(1∶1)作为溶剂，在室温反应温度下过夜，并用2nhcl进行反应酸化来制备。使用梯度乙腈/水(0.05％tfa)(25-70％)作为洗脱液，在waterssunfiretmprepc18，5μ柱(19×100mm)上，通过制备型hplc纯化所得到的残余物。1hnmr(cd3od)δ7.88(d，j＝8.0hz，1h)，7.35-7.39(m，2h)，7.17-7.27(m，3h)，7.03-7.12(m，3h)，6.78-6.80(m，2h)，5.07(s，2h)，3.96-3.97(m，1h)，3.27(m，2h)，2.81-2.89(m，2h)，2.51-2.62(m，3h)，2.37-2.45(m，1h)，2.01(s，3h)，1.81-1.86(m，3h)，1.76(s，3h)，1.26-1.45(m，2h)。lc/ms：c34h35no3s的质量计算值：537.71；实测值：536.1[m-h]-。
实施例96
(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物96)
(a)4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯由3-(2-甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(来自实施例95b)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯，按一般程序a，使用pd(pph3)4作为钯催化剂以及na2co3代替k2co3，在80℃的温度下过夜来制备。lc/ms：c27h29no4s的质量计算值：463.59；实测值：486.2[m+na]+。
(b)将4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(4.5g，9.71mmol)和pd/c(10％，500mg)的混合物的meoh(100ml)溶液在室温下氢化过夜。然后，过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到浅黄色油状的4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.3g，94％)。lc/ms：c27h31no4s的质量计算值：465.60；实测值：488.2[m+na]+。
(c)4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按实施例95d所述的程序制备。使用etoac/石油醚(0-20％)作为硅胶色谱纯化的洗脱液。lc/ms：c26h31no3s的质量计算值：437.59；实测值：460.15[m+na]+。
(d)4-(4-(5-((4-((3s)-1-乙氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-(4-(5-(羟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3s)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自synnovator，inc.，researchtrianglepark，n.c.；目录号pb05708)，按一般程序b，使用(bu)3p和addp，在60℃的反应温度下过夜来制备。lc/ms：c40h45no5s的质量计算值：651.85；实测值：652.4[m+h]+。
(e)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由4-(4-(5-((4-((3s)-1-乙氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按实施例95f所述的程序制备。lc/ms：c35h37no3s的质量计算值：551.74；实测值：552.25[m+h]+。
(f)(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物96)由(3s)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，thf/水(1∶1)作为溶剂，在室温反应温度下过夜，并用1nhcl进行反应酸化来制备。使用meoh/dcm(0-25％)作为洗脱液，通过硅胶色谱进行产物纯化。1hnmr(dmso-d6)δ8.01(s，1h)，7.68(s，1h)，7.39-7.41(m，1h)，7.15-7.29(m，4h)，7.04-7.06(m，2h)，6.81-6.87(m，2h)，5.20(s，2h)，3.98-4.01(m，1h)，3.10-3.18(m，2h)，2.67-2.70(m，3h)，2.31-2.46(m，2h)，2.00(s，3h)，1.72-1.75(m，7h)。lc/ms：c33h33no3s的质量计算值：523.68；实测值：524.2[m+h]+。
实施例97
3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物97)
(a)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯由5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(实施例2a，步骤f)和3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸乙酯(可得自oxchemcorporation，irwindale，ca；目录号ax8267763)，按一般程序e，在40℃的反应温度下制备。lc/ms：c29h26o3s的质量计算值：454.16；实测值：477.1[m+na]+。
(b)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物97)由3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，按一般程序c，使用naoh作为碱，在35℃的反应温度下2h，并用2m柠檬酸进行反应酸化来制备。1hnmr(cdcl3)δ7.92(d，j＝9.1hz，1h)，7.39-7.51(m，2h)，7.24-7.36(m，7h)，6.89(d，j＝8.6hz，2h)，5.08(s，2h)，4.03(m，1h)，2.78(dd，j＝15.7，8.6hz，1h)，2.68(dd，j＝15.9，6.8hz，1h)，2.15(s，3h)，1.82(d，j＝2.0hz，3h)。lc/ms：c28h24o3s的质量计算值：440.14；实测值：463.2[m+na]+。
生物学实施例
体外测定
实施例1
gpr40钙通量测定
使用稳定表达人gpr40或大鼠gpr40的转染hek293细胞，在钙通量测定中检测化合物。在补充有10％胎牛血清、1×l-谷氨酰胺、1×青霉素/链霉素和500μg/mlg418的高葡萄糖dmem培养基中培养表达人gpr40的细胞。在补充有10％胎牛血清和1μg/ml嘌呤霉素的高葡萄糖dmem培养基中培养表达大鼠gpr40的细胞。将细胞接种到聚-d-赖氨酸涂布的384孔板中，并在37℃加湿组织培养箱中于5％co2/90％o2气氛下培养过夜。在实验当天，将培养基替换成测定缓冲液(hbss，20mmhepes，0.1％bsa)，并在37℃下温育细胞1h。然后，在避光的同时，添加钙敏荧光染料(fluo-8免清洗钙敏染料(fluo8no-washcalciumdye)，abdbioquest)，在37℃下将细胞再温育30分钟，之后在室温下放置15分钟。将细胞板和稀释的式(i)化合物的板加载到荧光读板器中，读板器在测量每个孔的荧光强度的同时将化合物加到细胞上。读板器以1秒的间隔记录荧光强度，持续8分钟，并以excel格式提供数据用于分析。使用prism(graphpad)软件计算ec50值。表2示出了所得均值数据。
表2.
ca2+动员数据
体内测定
口服葡萄糖耐量测试
将雄性sd大鼠(200-250g)以每个笼子2只放置在具有12小时光照/黑暗循环的温控室中。允许这些大鼠自由获取水，并用正常啮齿类动物饲料喂养这些大鼠。口服葡萄糖耐量测试(ogtt)前一天晚上，将大鼠转移至干净的笼子里，禁食过夜。在ogtt的早晨，将大鼠称重，并根据空腹血糖和体重随机分组。在ogtt(葡萄糖，2g/kg，口服)前三十至四十分钟，给大鼠服用溶媒(0.5％甲基纤维素)或化合物(10mg/kg，口服)。在葡萄糖负荷后0、10、30、60和120分钟，从尾静脉收集血液来测量血糖；用血浆测定胰岛素水平。从t＝0到t＝120分钟计算血糖波动曲线下面积。由auc数据计算相对于溶媒处理组的葡萄糖降低百分比。表3示出了所得数据。
表3.
注：auc＝
从t＝0到t＝120分钟的葡萄糖波动曲线下综合面积。
尽管上述说明通过提供实施例进行说明来教导了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。