一种帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法。

背景技术：

帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)化学名为n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，其化学结构式为：

帕瑞昔布钠是pharmacia(现为辉瑞)公司研发的首个可静脉注射和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(cox-2)抑制剂，2002年在英国上市。本品是伐地昔布(valdecpxib)的水溶性前体，临床主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。2008年，中国sfda批准帕瑞昔布钠在中国上市，商品名为特耐(dynastat)。由于是非肠道途径给药，帕瑞昔布钠弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的独特优势，快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为医师提供了更优的镇痛选择。

帕瑞昔布钠是白色或类白色粉末，味苦，易溶于水，微溶于乙醇。cas号为：198470-85-8。

专利wo03/078408提到了帕瑞昔布钠a、b、e晶型的制备方法，将帕瑞昔布钠以及无水乙醇(5～7倍)加入圆底瓶中，加热回流至完全溶解。冷却-5至5℃，搅拌析晶5h。抽滤，滤饼用1～2倍量无水乙醇洗涤，100±5℃真空干燥12h即得帕瑞昔布钠a晶型。这种晶型不稳定，易吸水形成水合物或转变为其它晶型。a晶型x-射线粉末衍射特征吸收峰值为5.6、9.6、11.0、14.5、16.5、22.0、24.0、25.3。将晶型a样品置于相对湿度75％的环境中曝光3至7天，完全形成水合物，将这种水合物在室温下干燥，样品由晶型a转变为晶型b。b晶型的x-射线粉末衍射特征吸收峰值为4.2、8.3、12.3、12.4、16.4、17.5、23.8、24.2、24.7。将帕瑞昔布钠溶于乙醇溶液，加入正庚烷，析出，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得帕瑞昔布钠e晶型样品。e晶型的x-射线粉末衍射特征吸收峰值为8.8、12.8、15.6、17.4、18.7、22.4、22.7、26.4。

专利cn104910091提到的一种帕瑞昔布钠a晶型的制备方法，其x-射线粉末衍射特征吸收峰值为2.580、5.585、9.573、11.050、11.353、14.594、16.542。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新型的，帕瑞昔布钠晶型及其制备方法。

帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)化学名为n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，其化学结构式为：

本发明所述的帕瑞昔布钠新晶型，其特征在于，x-射线粉末衍射角度2θ在：5.856-5.896、7.851-7.891、8.341-8.381、10.463-10.503、11.663-11.703、13.264-13.304、14.263-14.303、15.132-15.172、16.441-16.481、16.872-16.932、17.538-17.578、18.741-18.781、19.182-19.222、20.498-20.538、21.064-21.104、21.891-21.931、23.457-23.497、24.057-24.397、24.861-24.901、25.777-25.807、26.788-26.828、27.460-27.500、29.420-29.460、34.585-34.625、35.869-35.909、41.697-41.737、42.897-42.937、46.433-46.473、48.015-48.055范围内有特征峰。优选的本发明的帕瑞昔布钠新晶型的x-射线粉末衍射角度2θ在：5.867、7.871、10.483、11.683、14.283、17.558、18.761、21.084、21.911、23.477、24.077、25.797、29.440、34.605、35.889、41.717，有较强特征峰。

本发明所述的帕瑞昔布钠新晶型，其特征还在于，差热分析图谱显示：其在加热至273.23℃附近有一个尖锐的吸热峰。

本发明所述的帕瑞昔布钠新晶型ir(kbr，cm^-1)数据为：3438-3448、3061-3071、2971-1981、2930-2940、1590-1600、1494-1498、1461-1467、1417-1421、1378-1388、1237-1247、1178-1188、1027-1031、1010-1014、962-966、926-930、840-850、773-783、742-746、727-731、711-715、696-670、655-659、619-623、568-572、544-568、444-544；优选的其ir(kbr，cm^-1)数据为：3443、3066、2976、2935、1595、1496、1464、1443、1419、1383、1242、1183、1140、1090、1029、1012、964、928、912、845、778、744、729、713、698、657、621、570、546、449；其1h-nmr(cd3od)数据为：7.61-7.774(d,2h)、7.399-7.448(m,3h)、7.361-7.363(m,2h)、7.217-7.230(d,2h)、2.497(s,1h)、1.956-1.992(q,2h)、0.875-0.800(t,3h)；其13c-nmr(d-dmso)数据为：179.24、167.19、160.68、145.59、131.09、129.67、128.81、128.75、128.61、128.15、126.88、114.68、33.92、39.78、39.64、39.50、39.36、39.22、39.08、32.20、11.39、10.41；hrms：m/z[m+h]+:393.0879；与已知帕瑞昔布钠的信息相符。

本发明的另一目的在于提供一种帕瑞昔布钠新晶型的制备方法，包括以下步骤：

1)将帕瑞昔布钠加入反应瓶中，加入无水乙醇，80℃搅拌至完全溶解。

2)80℃回流搅拌30min，停止加热，降至室温，置于-10～-5℃静置析晶4h左右，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次。

3)置于80℃鼓风干燥箱干燥10～12h即得帕瑞昔布钠新晶型。

本发明提供的帕瑞昔布钠新晶型的制备方法中，所述步骤1中，帕瑞昔布钠与无水乙醇的重量体积比为1:6～12，优选1:8～10。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明的制备方法所需溶剂价廉易得，用量少，生产成本低廉；

2)制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制；

3)制备方法重现性好，可以稳定的获得目标产物晶型。

附图说明

图1实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型x-射线粉末衍射

图2实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型差热

图3实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型核磁共振氢谱

图4实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型核磁共振碳谱

图5实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型高分辨质谱

图6实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型红外光谱

图7实施例1制备的帕瑞昔布钠高效液相色谱

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1：

于100ml反应瓶中加入帕瑞昔布钠5g，加入无水乙醇50ml，开启搅拌加热至80℃，搅拌溶解。完全溶解后，回流30min。停止加热，降至室温，-10℃静置析晶4h。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤一次；将滤饼置于鼓风干燥箱80℃下干燥12h，即得帕瑞昔布钠新晶型白色固体4.5g，收率为90％，hplc纯度为99.99％。帕瑞昔布钠新晶型的x-射线粉末衍射角度2θ在：5.867、7.871、10.483、11.683、14.283、17.558、18.761、21.084、21.911、23.477、24.077、25.797、29.440、34.605、35.889、41.717，有较强特征峰。

实施例2：

于100ml反应瓶中加入帕瑞昔布钠5g，加入无水乙醇40ml，开启搅拌加热至80℃，搅拌溶解。完全溶解后，回流30min。停止加热，降至室温，-10℃静置析晶4h。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤一次；将滤饼置于鼓风干燥箱80℃下干燥12h，即得帕瑞昔布钠新晶型白色固体4.3g，收率为86％，hplc纯度为99.35％。帕瑞昔布钠新晶型的x-射线粉末衍射角度2θ在：5.874、7.858、10.465、11.676、14.267、17.541、18.754、21.102、21.900、23.469、24.166、25.807、29.432、34.597、35.875、41.697，有较强特征峰。

实施例3：

于100ml反应瓶中加入帕瑞昔布钠5g，加入无水乙醇45ml，开启搅拌加热至80℃，搅拌溶解。完全溶解后，回流30min。停止加热，降至室温，-10℃静置析晶4h。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤一次；将滤饼置于鼓风干燥箱80℃下干燥12h，即得帕瑞昔布钠新晶型白色固体4.2g，收率为84％，hplc纯度为99.43％。帕瑞昔布钠新晶型的x-射线粉末衍射角度2θ在：5.893、7.886、10.497、11.695、14.289、17.567、18.769、21.097、21.896、23.489、24.223、25.796、29.456、34.621、35.903、41.720，有较强特征峰。

实施例4：

于100ml反应瓶中加入帕瑞昔布钠5g，加入无水乙醇60ml，开启搅拌加热至80℃，搅拌溶解。完全溶解后，回流30min。停止加热，降至室温，-10℃静置析晶4h。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤一次；将滤饼置于鼓风干燥箱80℃下干燥12h，即得帕瑞昔布钠新晶型白色固体3.6g，收率为72％，hplc纯度为97.99％。帕瑞昔布钠新晶型的x-射线粉末衍射角度2θ在：5.857、7.858、8.351，10.487、11.677、13.287、14.275、16.469、17.553、18.752、21.088、21.924、23.464、24.098、24.895、25.786、27.485、29.420、34.596、35.878、41.708、46.433、48.038，有较强特征峰。

实施例5：

于100ml反应瓶中加入帕瑞昔布钠5g，加入无水乙醇30ml，开启搅拌加热至80℃，搅拌溶解。完全溶解后，回流30min。停止加热，降至室温，-10℃静置析晶4h。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤一次；将滤饼置于鼓风干燥箱80℃下干燥12h，即得帕瑞昔布钠新晶型白色固体4.0g，收率为80％，hplc纯度为98.31％。帕瑞昔布钠新晶型的x-射线粉末衍射角度2θ在：5.896、7.863、8.380、10.474、11.665、13.286、14.263、15.157、16.467、16.917、17.549、18.778、19.197、20.508、21.104、21.905、23.497、24.380、25.807、26.805、29.425、34.596、35.869、41.713、42.911，有较强特征峰。