本发明涉及一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，属于医药技术领域。
背景技术：
坎格列嗪，又名卡格列净，中文化学名：(1S)-1，5-脱氢-1-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-D-葡萄糖醇，结构式如下：
坎格列嗪为新型SGLT-2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。由日本田边三菱制药与强生制药联合开发。2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准坎格列嗪，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制，该产品是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，2013年11月25日，获欧盟委员会(EC)批准，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。SGLT是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT-1和SGLT-2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。坎格列嗪能抑制SGLT-2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
目前报道的坎格列嗪的合成方法主要有以下四种：
路线1为坎格列嗪化合物专利(申请号:CN200480022007.8)中描述的方法，具体路线如下所示：
坎格列嗪合成路线1
该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物1在丁基锂作用下对葡萄糖酸内酯进攻得到化合物3；化合物3在甲磺酸催化作用下醚化，然后脱除三甲基硅保护基得到化合物4；最后化合物4在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到坎格列嗪。该路线高效简洁，经过三步操作即可制备坎格列嗪，但是该路线使用正丁基锂，需要低温(-67℃～-78℃)氮气保护操作，对设备等条件要求严格，不易操作，且正丁基锂具有爆炸危险性，工艺使用量大，增大了危险系数；另外该步反应产生杂质较多，导致产品中杂质过多，难纯化。
路线2为制备专利CN200880106239.X中描述的方法，具体合成方法如下所示：
坎格列嗪合成路线2
该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物6在三甲基硅基甲基锂作用下进攻化合物2得到化合物7；化合物7在三乙基硅烷三氟化硼乙醚络合物作用下还原脱除羟基得到化合物5(坎格列嗪粗品)；该化合物再经过羟基的乙酰基保护和脱保护步骤得到纯的产品坎格列嗪。该路线优点是选用更活泼的原材料——化合物6以及更温和的碱——三甲基硅基甲基锂，将反应温度升高至-40℃，缓和了苛刻的实验条件，并且采用乙酰基保护和脱保护反应纯化了产品。但是该路线实验条件仍需要低温，操作比较苛刻，另外反应仍需大量烷基锂试剂，具有较大的危险性。
路线3为制备专利申请CN200980151648.6中描述的方法，具体合成方法如下所示：
坎格列嗪合成路线3
该路线与路线2起始原材料相同，只是选用的试剂不同，该路线中首先将化合物6制备成相应的格氏试剂，然后进攻化合物2，通过格氏反应构筑骨架；然后在甲磺酸条件下甲醚化，脱三甲基硅基保护得到化合物4；化合物4再经乙酰基保护得到化合物10；然后在三乙基硅烷三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到化合物8；最后化合物8在氢氧化锂条件下水解得到坎格列嗪。该路线的优点是选用格氏反应构筑分子骨架，反应温度为0℃，对温度和设备要求也相应降低。另外反应中间体8易纯化，可以有效控制中间体纯度，易于产品纯化。缺点是格氏试剂制备所需要的异丙基氯化镁氯化锂具有危险性，尤其是大规模工业生产中危险性越发明显。
路线4为制备专利WO2013068850中描述的方法。具体合成方法如下所示：
坎格列嗪合成路线4
该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩为起始原材料，首先制备格氏试剂，然后与化合物12发生格氏反应制备中间体13，在四丁基氟化铵条件下脱除叔丁基二苯基硅基保护得到产品坎格列嗪。该路线优点为反应简洁，构筑骨架思路巧妙；缺点是需要自制格氏试剂，另外反应使用丁基锂需要低温，对操作要求苛刻，反应危险系数大。
以上几条路线均有各自的优势，但该关键中间体(路线1中的化合物3)的反应特点决定了在利用普通反应釜的放大生产过程中都存在一定的安全隐患，难放大，而且步骤繁琐，频繁的后处理造成了大量废水、废液的产生。本发明采用微反应器不仅可以很好的解决以上安全和环保上存在的问题，而且可以进一步的采用连续流工艺一器法制备坎格列嗪，可以很好地解决传统多步化学合成中操作繁琐，工艺过程长，需要人工多，废液排放量大等难题。
技术实现要素：
针对以上制备方法中存在的一些不足，本发明提供了一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪产品的方法。该方法的反应条件温和，安全性好，操作简单，经济环保，且收率高，产品质量好，易于工业生产。
本发明的具体反应路线如下所示。
本发明坎格列嗪反应路线
本发明的技术方案为：一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，包括以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩(M1)和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯(M3)为起始原材料，经过缩合反应，醚化反应，脱除三甲基硅保护反应，最后还原脱除甲氧基得到坎格列嗪，其特征是，它采用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪，所述微反应器分为A、B、C、D共4个单元，将M1的溶液与正丁基锂在A单元进行混合反应；反应完毕后与M3的溶液同时进入B单元在-15～-5℃的反应温度下进行反应得到中间体A；含中间体A的反应液与甲烷磺酸甲醇溶液进入C单元反应得到中间体B；含有中间体B的反应液直接与三氟化硼乙腈和三乙基硅烷在D单元反应得到坎格列嗪粗品，其流程图如图1所示。
优选的，所述溶解M1、M3的有机溶剂为甲苯。
优选的，微反应器中A单元的反应温度为-25～-10℃，C单元的反应温度为-10～10℃，优选为-5～0℃；D单元的反应温度为-20～0℃，优选为-10～-5℃。
优选的，主原料M1与正丁基锂、M3的摩尔比为1：0.9～1.3：1.0～1.2，优选1：1.0：1.1；甲烷磺酸与M1的摩尔比为1.4～1.6：1，优选1.5：1；三氟化硼乙腈、三乙基硅烷与主原料M1的摩尔比为1.4～1.6：1.1～1.3：1，优选1.5：1.2：1。
本发明的具体步骤如下：
1)将原料M1用甲苯溶解至料液溶清，待用，首先分别将主原料M1的甲苯溶液和正丁基锂溶液泵送入微反应器的A单元中在-25～-10℃下进行反应完全；
所述步骤1)中M1的甲苯溶液浓度为60～100g/L，优选为80～90g/L；正丁基锂溶液(如正丁基锂的正己烷溶液)的浓度为1.4～2.2mol/L，优选为1.6～1.8mol/L；
所述步骤1)中M1的甲苯溶液的流速为80～140ml/min，优选为100～120ml/min；所述正丁基锂溶液的流速为15～35ml/min，优选为20～30ml/min；A单元中的停留时间为5～25秒，优选为8～15秒；
2)反应后的反应液流入微反应器的B单元，将M3的甲苯溶液泵送入B单元，在-15～-5℃的反应温度下充分反应完全，得到含中间体A的反应液；
所述步骤2)中M3的甲苯溶液的浓度为250～400g/L，优选为300～350g/L；M3的甲苯溶液的流速为50～80ml/min，优选为60～70ml/min；所述B单元中的停留时间为15～60秒，优选为20～40秒；
3)上述反应液流入微反应器的C单元，将甲烷磺酸的甲醇溶液泵送入C单元，在-10～10℃下进行反应至完全，得到含有中间体B的反应液；
所述步骤3)中甲醇与甲烷磺酸的体积比为3.0～6.0：1，优选为4.0～5.0：1；该混合溶液的流速为10～40ml/min，优选为20～30ml/min；所述微反应器中C单元中的停留时间为5～20秒，优选为10～15秒；
4)上述反应液不经处理直接流入到微反应器的D单元，分别将三氟化硼乙腈和三乙基硅烷泵送入D单元中，在-20～0℃下进行反应至完全；反应完毕后流出微反应器进入反应罐，加入正庚烷析晶、抽滤得到坎格列嗪粗品；
所述步骤4)中三氟化硼乙腈的流速为10～40ml/min，优选为15～20ml/min；三乙基硅烷的流速为15～40ml/min，优选为20～30ml/min；微反应器中D单元中的停留时间为3～25秒，优选为5～10秒。
本发明使用的微反应器由康宁(上海)管理有限公司提供。
进一步的，坎格列嗪粗品进一步精制纯化后便可得到合格的坎格列嗪成品。具体为：将坎格列嗪粗品加入有机溶剂溶解后滴加至纯化水中，搅拌析晶8～20h，抽滤、烘干得到坎格列嗪成品。所述粗品精制用有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、丙酮、DMF、无水乙醇、甲苯、乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂。
本发明的有益效果是：
(1)本发明借助微反应器在传热、传质和密封性方面的良好表现，不采用较低的温度便可使反应得到较好的控制，解决了传统反应温度过低带来的一系列问题。同时本发明的方法更加安全环保节能，降低了在反应罐中因使用正丁基锂(全合成过程在密闭的条件下进行，避免了接触空气中的水和空气)带来的安全风险。
(2)本发明采用微反应器进行反应，可实现每个反应单元的反应物料的充分混合和对反应的精确控制，大大减少了副产物的产生，从而实现了整个反应在一个微反应器中采用一锅煮连续流的方式便可得到坎格列嗪，极大地简化了操作步骤，缩短了反应时间，大大减少了各种溶剂的使用降低了生产成本，并可以实现了反应过程的连续性和自动化，产品纯度达到99.97％以上，收率达到75％以上，适宜于进行工业化生产。
附图说明
图1为本发明微反应器反应路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以100ml/min的流速流入微反应器的A单元中，另外将浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入微反应器的A单元中，该反应的停留时间为8.0秒，反应温度控制在-18℃，待反应液流出微反应器的A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以60ml/min的流速同时流入微反应器的B单元中，该反应单元的停留时间为23.3秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从微反应器的B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以20ml/min的流速一起流入微反应器的C单元中，该反应单元的停留时间为7.2秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以15ml/min的流速、三乙基硅烷20ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为5.6秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.97％，总收率为76.2％。
实施例2
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以110ml/min的流速流入微反应器的A单元中，另外将浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入A单元中，该反应的停留时间为7.4秒，反应温度控制在-18℃。待反应液流出A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以60ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元的停留时间为22.1秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以20ml/min的流速一起流入C单元中，该反应单元的停留时间为6.9秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以15ml/min的流速、三乙基硅烷20ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为5.9秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.97％，总收率为77.5％。
实施例3
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以100ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入A单元中，该反应的停留时间为8秒，反应温度控制在-23℃，待反应液流出A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以60ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元的停留时间为23秒，该反应单元控制的反应温度为-7℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以20ml/min的流速一起流入C单元中，该反应单元的停留时间为7.2秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以15ml/min的流速、三乙基硅烷20ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为6秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.97％，总收率为77.0％。
实施例4
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以100ml/min的流速流入A单元中，另外将摩尔浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入A单元中，该反应的停留时间为8秒，反应温度控制在-18℃，待反应液流出A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以70ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元的停留时间为22.1秒，该反应单元控制的反应温度为-7℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以20ml/min的流速一起流入C单元中，该反应单元的停留时间为6.8秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以15ml/min的流速、三乙基硅烷20ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为5.8秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.96％，总收率为76.8％。
实施例5
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以100ml/min的流速流入微反应器的A单元中，另外将浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入A单元中，该反应的停留时间为8.0秒，反应温度控制在-18℃，待反应液流出A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以60ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元的停留时间为23.3秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以20ml/min的流速一起流入C单元中，该反应单元的停留时间为7.2秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以20ml/min的流速、三乙基硅烷25ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为5.8秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.97％，总收率为77.1％。
实施例6
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以100ml/min的流速流入微反应器的A单元中，另外将浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入微反应A单元中，该反应的停留时间为8.0秒，反应温度控制在-18℃，待反应液流出A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以60ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元的停留时间为23.3秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以20ml/min的流速一起流入C单元中，该反应单元的停留时间为7.2秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以20ml/min的流速、三乙基硅烷25ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为5.8秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.98％，总收率为77.0％。
实施例7
在1L三口瓶中配制500ml 85g/L的主原料M1的甲苯溶液，以100ml/min的流速流入微反应器的A单元中，另外将浓度为1.8mol/L正丁基锂以20ml/min的流速同时流入A单元中，该反应的停留时间为8.0秒，反应温度控制在-18℃，待反应液流出A单元后，将配置好的320g/L的M3料液以60ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元的停留时间为23.3秒，该反应单元控制的反应温度为-5℃。
在500ml三口瓶中加入300ml甲醇和100ml甲烷磺酸，搅拌混匀后降至室温，待反应料液从B单元中流出后，同时将甲烷磺酸的甲醇溶液以25ml/min的流速一起流入C单元中，该反应单元的停留时间为7.0秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，待反应料液从C单元中流出后，同时分别将三氟化硼乙腈以20ml/min的流速、三乙基硅烷25ml/min的流速一起流入D单元中，该反应单元的停留时间为5.7秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的料液加入到装有300ml正庚烷的三口瓶中，搅拌析晶，在0-5℃保温5小时后，经抽滤得到坎格列嗪粗品。
称取上步所得坎格列嗪粗品20g，由50ml乙酸乙酯溶解后，缓慢滴加到装有300ml的纯化水中，料液温度控制在10-20℃，待保温析晶16小时后，抽滤，烘干得到坎格列嗪成品，该产品含量为99.96％，总收率为76.3％。