本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种阿法替尼的精制方法。
背景技术：
阿法替尼(Afatinib)是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其二马来酸盐可用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等疾病。该化合物的化学名为(2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，结构式如下：
阿法替尼(API)含有双键和手性碳结构且稳定性较差，因此其在制备或储存过程中易产生杂质，包括(S，Z)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(RC1)、(R，E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(RC2)、(S，Z)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基}-4-(羟基)丁-2-烯酰胺(RC3)、(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4，6-二胺(RC4)、二甲胺(RC5)等。其中，顺式异构体杂质RC1和对映异构体杂质RC2因与目标产物性质相近而难以除去。
文献WO2012121764A和WO2013052157A用乙酸丁酯和甲基环己烷混合溶液结晶得到阿法替尼，该方法获得的产品中顺式异构体杂质的含量难以降低至0.1％以下，且产品收率低，混合溶剂不利于溶剂回收。CN104402872A采用乙酸异丁酯重结晶法纯化阿法替尼，虽然能够有效降低顺式异构体杂质的含量，但对于其他杂质并没有明显效果。因此，需要一种新的阿法替尼的精制方法，以获得杂质含量低的原料药，且适于工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供了一种阿法替尼的精制方法，是将阿法替尼粗品用酰胺类溶剂溶解，加水析晶，即可。
在本发明的一些实施方案中，阿法替尼粗品：酰胺类溶剂为1∶5～1∶20，优选1∶10，质量体积比。
在本方的一些实施方案中，酰胺类溶剂：水为1∶3～2∶1，优选2∶3，体积比。
在本发明中，所述酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺等可与水互溶的极性有机溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺。
在本方的一些实施方案中，所述溶解温度为40℃～80℃，优选40℃～60℃，更优选60℃。
本发明的阿法替尼的精制方法，还进一步包括干燥，干燥温度为45℃～60℃。
本发明的方法，能够有效除去阿法替尼原料中的顺式异构体杂质、手性杂质及降解杂质，从而提高了原料的纯度及安全性，其使用常见溶剂，操作简便，适于工业化生产。
在本发明中，“阿法替尼粗品”是指参照WO2012121764A合成制备，总纯度≥98.50％的阿法替尼固体样品质量百分比。
在本发明中，“质量体积比”单位是g∶mL、kg∶L，“体积比”单位是mL∶mL、L∶L。
在本发明中，“溶解”是指将固体样品投入溶剂后，控温搅拌至澄清，并持续搅拌30min，以使固体样品彻底分解在溶剂中的过程。如本发明后续实施例中将阿法替尼固体粗品投入酰胺类溶剂中，在40～80℃条件下搅拌至澄清，并继续搅拌30min。
在本发明中，“析晶”是指通过加入其它溶剂从而改变混合溶剂的极性，并控制温度，使已经溶解在溶剂中的样品因溶解度降低而析出晶状固体的过程。如本发明后续实施例中将纯化水加入阿法替尼粗品的酰胺类溶液中，并通过水浴搅拌，是温度降至10～25℃，使之析出阿法替尼固体的过程。
在本发明中，“干燥”是指将固体样品置于一定温度下的鼓风或减压条件下，令样品中的溶剂挥发出来的过程。如本发明后续实施例中将抽滤得到的阿法替尼固体样品置于45～60℃的减压干燥箱中干燥的过程。
具体实施方案
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
HPLC检测方法
(1)有关物质(API、RC1、RC3)的检测
仪器：waters2695高效液相色谱仪，2996PDA检测器，检测波长：260nm；
色谱柱：Phenomenex C18(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱；
稀释剂：乙腈；
流动相：含0.2％甲酸、0.1％三氟乙酸的酸水溶液为流动相A，以乙腈流动相B；
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
进样量：10μL。
按表1进行线性梯度洗脱。
表1
(2)RC2的检测
仪器：Ultimate 3000四元低压高效液相色谱仪，紫外检测器，检测波长：260nm；
色谱柱：Phenomenex Cellulose-1(250mm×4.6mm，5μm)；
稀释剂：甲醇；
流动相∶正己烷-乙醇(90∶10)
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
对比例1
参照CN104402872A的方法精制阿法替尼。
取5.0g(99.01％)阿法替尼粗品，加入到75mL乙酸异丁酯中，搅拌，加热至90℃，所得澄清溶液在4hr～5hr内降温至10℃-15℃，在10℃-15℃继续搅拌4小时后过滤。所得固体在55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.30g。HPLC检测：API 99.42％，RC1 0.03％，RC2 0.13％，RC3 0.25％，质量百分比。
对比例2
参照WO2012121764A的方法精制阿法替尼。
取5.0g(99.01％)阿法替尼粗品，加入到50mL乙酸正丁酯中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后滴加50ml甲基环己烷，所得混合溶液保持60℃搅拌1小时，然后自然降温至20-25℃，搅拌2小时后过滤，所得固体用甲基环己烷洗涤3次，每次2-3mL。所得固体在55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.41g。HPLC检测：API 99.53％，RC1 0.12％，RC2 0.06％，RC3 0.29％，质量百分比。
实施例1
取5.0g(99.01％)阿法替尼粗品加入到100mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加热至40℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水50ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次10mL。所得固体在55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.58g。HPLC检测：API 99.76％，RC1未检出，RC2 0.08％，RC3 0.09％，质量百分比。
实施例2
取5.0g(98.78％)阿法替尼粗品，加入到50mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水50ml，水浴冷却至15℃-20℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次15mL。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.73g。HPLC检测：API 99.80％，RC1未检出，RC2 0.07％，RC3 0.07％，质量百分比。
实施例3
取5.0g(98.78％)阿法替尼粗品，加入到25mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加热至80℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水40ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次10mL。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.86g。HPLC分析：API 99.52％，RC1 0.02％，RC2 0.08％，RC3 0.19％，质量百分比。
实施例4
取5.0g(98.78％)阿法替尼粗品，加入到50mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水150ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次10mL。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.85g。HPLC检测：API 99.76％，RC1 0.03％，RC2 0.05％，RC3 0.08％。
实施例5
取5.0g(98.51％)阿法替尼粗品，加入到50mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水75ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次10mL。所得固体在55℃真空干燥至干，得到阿法 替尼4.87g。HPLC检测：API 99.32％，RC1 0.17％，RC2 0.15％，RC3 0.24％。按照相同投料比例重复精制一次，所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.71g。HPLC检测：API 99.80％，RC1 0.07％，RC2 0.05％，RC3 0.07％。
实施例6
取5.0g(98.83％)阿法替尼粗品加入到50mL N，N-二甲基乙酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水50ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次15mL。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.46g。HPLC检测：API 99.62％，RC1未检出，RC2 0.12％，RC3 0.18％，质量百分比。
实施例7
取5.0g(98.83％)阿法替尼粗品加入到50mL N，N-二甲基丙酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水100ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次15mL。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.83g。HPLC检测：API 99.51％，RC1 0.10％，RC2 0.15％，RC3 0.20％，质量百分比。
实施例8
取5.0g(98.83％)阿法替尼粗品加入到50mL N，N-二乙基乙酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水100ml，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次15mL。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼4.77g。HPLC检测：API 99.49％，RC1 0.11％，RC2 0.13％，RC3 0.25％，质量百分比。
实施例9
取1000.0g(98.96％)阿法替尼粗品，加入到10L N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加热至60℃，溶液澄清后控温搅拌1小时，再滴加纯化水15L，水浴冷却至20℃-25℃，并搅拌2小时后过滤，所得固体用纯化水洗涤3次，每次500ml。所得固体在45℃～55℃真空干燥至干，得到阿法替尼972.6g。HPLC检测：API 99.86％，RC1未检出，RC2 0.07％，RC3 0.05％，质量百分比。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。