本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明提供了一种抗丙肝药物维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)的中间体及其制备方法。
背景技术：
维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)是吉利德科学有限公司开发的新一代NS5A抑制剂，Velpatasvir与Sofosbuvir组合将是首个治疗泛基因型丙肝的单片口服方案，对6种基因型都有效。其结构如下：
式1所示化合物是制备维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)的重要中间体，目前，式1化合物已知的制备方法主要是WO2013075029中报道的合成路线，三条路线分别如下：
路线一：
路线二：
路线三：
其中，合成路线一和三需要一次性在高温下进行两个咪唑环的关环反应，副产物很多，产生大量的焦油，后期的纯化相当的困难，需要经柱层析等手段除焦油，工业化难度很大。合成路线二反应中存在三步钯催化的偶联反应，使得该路线制备维帕他韦的成本非常高，副反应比较多，后期的纯化相当的困难。
综上所述，本领域尚缺乏一种成本低，纯化方便，适合工业化生产的式1中间体制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种成本低，纯化方便，适合工业化生产的式1中间体制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，
其特征在于，包括步骤：
(1)用式7化合物和式6化合物进行缩合，得到式5化合物；
(2)用式5化合物进行环合反应，制备得式4化合物；
(3)式4化合物与取代试剂反应，制备得式3化合物；
(4)用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；
(5)用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；
上述各式中，
Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；
Z选自下组：H，碱金属离子，碱土金属离子；优选地，所述的Z选自下组：-H,-Na，-K，-Li，-Cs；
R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；
其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。
在另一优选例中，当Z为H时，所述的步骤(1)和(4)在碱性条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(2)和/或步骤(5)中，所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：C1-C6的羧酸铵、无机酸的铵盐、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其组合；优选乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述反应温度在70-120℃之间，优选80-100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式5化合物与环合试剂摩尔比为1:1-10，优选为1:3-7。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述的反应温度在70-140℃之间，优选80-100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，式2化合物与环合试剂摩尔比为1:10-40，优选为1：15-30，更优选为1:18-25。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的碱性条件通过添加选自下组的碱性试剂提供：碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、DBU、DBN、或其组合；其中，R3、R4、R5各自独立地为H或C1-C4的烷烃；优选地，所述的碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的反应温度在0～100℃，优选为0～70℃，更优选为20～60℃。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的化合物3与化合物8的摩尔比为1:0.5-2。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述碱性试剂包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的磷酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐、DBU、DBN、其中R3、R4、R5各自独立的为H或C1-C4的烷烃；优选碳酸钾，碳酸铯。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式7化合物与式6化合物摩尔比为1:0.5-2。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式7化合物与碱性试剂摩尔比为1:1-5。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述反应温度在0～100℃，比较合适的温度在20～70℃，优选25～50℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的取代试剂为卤代试剂，优选为选自下组的卤代试剂：N-卤代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二卤海因、卤素、氯化卤、卤化锂、卤化钠、卤化钾、三卤化吡啶、三卤化四丁基铵、三卤化三甲基铵、三卤化三乙基铵、次卤酸钠、次卤酸钾、次卤酸锂、亚卤酸钠、亚卤酸钾、亚卤酸钠，或其组合；优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，式4化合物与卤代试剂摩尔比为1:0.5-2。
本发明的第二方面，提供了一种如下式所示的中间体化合物：
其中，R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
X选自下组：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2，其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；
优选地，所述的化合物选自下组：
其中，Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基。
本发明的第三方面，提供了一种如下式所示的中间体化合物：
本发明的第四方面，提供了一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；
上述各式中，
R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；
其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
在碱性条件下，用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；
其中，
Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；
Z选自下组：H，碱金属离子，碱土金属离子；优选地，所述的Z选自下组：-H,-Na，-K，-Li，-Cs。
在另一优选例中，当Z为H时，所述的步骤(1)和(4)在碱性条件下进行。
本发明的第五方面，提供了一种维帕他韦的制备方法，所述的方法包括步骤：
用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；
和
用所述的式1化合物制备得到维帕他韦；
上述各式中，
R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；
其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
用式1化合物脱保护基，得到式VLP-1化合物；
用式VLP-1与D-苯甘氨酸缩合，得到维帕他韦(VLP)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人基于长期而深入的研究，提供了一种能够解决现有工艺成本高，反应副产物多，后期纯化困难等问题的维帕他韦中间体式1化合物的制备方法。所述的制备方法成本低，纯化方便，适合工业化生产。基于上述发现，发明人完成了本发明。
式1化合物的制备
本发明人通过下面的技术方案实现(路线四所示)：
本发明方法以式7化合物和式6化合物在碱性条件下缩合制得式5化合物；式5化合物在高温下与氨或其衍生物进行环合反应，制备得式4化合物；式4化合物与取代试剂作用，发生羰基α位取代，制得式3化合物；式3化合物与化合物8在碱性条件下缩合制得式2化合物；式2化合物在高温下与氨或其衍生物进行环合反应，制备得式1化合物；式1化合物经过氧化或氧化-脱保护基得VLP-1，VLP-1与D-苯甘氨酸缩合，得到维帕他韦VLP(velpatasvir，GS-5816)。
具体地，本发明的方法包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，用式7化合物和式6化合物进行缩合，得到式5化合物；
(2)用式5化合物进行环合反应，制备得式4化合物；
(3)式4化合物与取代试剂反应，制备得式3化合物；
(4)在碱性条件下，用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；
(5)用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；
上述各式中，
Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；
R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；
其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述的反应温度在70-140℃之间，优选80-100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)和/或步骤(5)中，所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：C1-C6的羧酸铵、无机酸的铵盐、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其组合；优选乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的碱性条件通过添加选自下组的碱性试剂提供：碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、DBU、DBN、或其组合；其中，R3、R4、R5各自独立地为H或C1-C4的烷烃；优选地，所述的碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的反应温度在0～100℃，优选为0～70℃，更优选为20～60℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述反应温度在0～100℃，比较合适的温度在20～70℃，优选25～50℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述碱性试剂包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的磷酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐、DBU、DBN、其中R3、R4、R5各自独立的为H或C1-C4的烷烃；优选碳酸钾，碳酸铯。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述反应温度在70-120℃之间，优选80-100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的取代试剂为卤代试剂，优选为选自下组的卤代试剂：N-卤代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二卤海因、卤素、氯化卤、卤化锂、卤化钠、卤化钾、三卤化吡啶、三卤化四丁基铵、三卤化三甲基铵、三卤化三乙基铵、次卤酸钠、次卤酸钾、次卤酸锂、亚卤酸钠、亚卤酸钾、亚卤酸钠，或其组合；优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其组合。
维帕他韦中间体化合物
本发明还提供了如下式所示的维帕他韦制备中间体化合物：
其中，R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
X选自下组：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2，其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
其中，Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的维帕他韦合成路线副产物少，因此纯化简单，适合工业化制备药物维帕他韦；
(2)本发明方法不需要使用昂贵的试剂，因此成本低，适合大规模生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：合成化合物5a
100ml反应瓶中，加入3.7g化合物7，2.85g化合物6a，2.76g碳酸钾，和55.5ml二氯甲烷，加热到30-35℃，搅拌16小时，LC监控反应原料7消失，加入水淬灭反应。反应混合物经水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5a(5.68g，纯度96.58％，收率100％)。
实施例2：合成化合物5b
100ml反应瓶中，加入3.7g化合物7，3.3g化合物6b，2.76g碳酸钾，和55.5ml二氯甲烷，加热到30-35℃，搅拌16小时，LC监控反应原料7消失，加入水淬灭反应。反应混合物经水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物5b(5.45g，收率98％)。
实施例3：合成化合物4a
100ml反应瓶中，加入2.0g化合物5a，2.0g醋酸铵，2.5ml乙二醇甲醚，25ml甲苯，在90℃反应16H，LC监测，原料5a消失。加入10ml热水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物4a(1.97g，纯度93.45％，收率95.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.35(s,1H),5.29(s,2H),4.46(s,1H),3.35(d,J＝4.4Hz,4H),3.20(s,1H),2.99(d,J＝16.8Hz,3H),2.66(s,1H),2.51(s,1H),2.32(s,1H),2.14(s,1H),1.75(s,1H),1.42(s,9H).
实施例4：合成化合物4b
100ml反应瓶中，加入2.0g化合物5b，2.2g醋酸铵，2.5ml乙二醇甲醚，25ml甲苯，在90℃反应16H，LC监测，原料5b消失。加入10ml热水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物4b(1.6g，收率84.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),5.30(s,1H),5.21(s,2H),5.02(s,2H),4.49(s,1H),3.35(d,J＝9.4Hz,4H),3.20(s,1H),3.00(d,J＝20.2Hz,3H),2.94–2.75(m,1H),2.66(s,1H),2.50(s,1H),2.35(s,1H),2.14(s,1H),1.77(s,1H).
实施例5：合成化合物3a
100ml反应瓶中，加入2.65g化合物4a，1.74g吡啶三溴化合物，26.5ml二氯甲烷，3.0ml甲醇，在20-25℃搅拌反应3H，LC监测，原料4a消失。加入10ml水，搅拌10min，静置分层，有机层用水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物3a(1.96g，收率84％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.49(s,1H),5.31(d,J＝17.2Hz,3H),4.47(s,1H),3.35(d,J＝4.7Hz,4H),3.20(s,1H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝13.0Hz,2H),2.75(s,1H),2.57(s,1H),2.51(s,1H),2.32(s,1H),1.75(s,1H),1.42(s,9H).
实施例6：合成化合物3b
100ml反应瓶中，加入2.65g化合物4b，1.65g吡啶三溴化合物，26.5ml二氯甲烷，3.0ml甲醇，在20-25℃搅拌反应3H，LC监测，原料4b消失。加入10ml水，搅拌10min，静置分层，有机层用水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物3b(2.56g，收率85％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),5.46(s,1H),5.20(d,J＝3.1Hz,3H),5.02(s,2H),4.49(s,1H),3.35(d,J＝8.7Hz,4H),3.21(s,1H),3.12(s,1H),2.83(d,J＝16.6Hz,2H),2.75(s,1H),2.54(d,J＝17.7Hz,1H),2.34(s,1H),1.88(s,1H).
实施例7：合成化合物3c
100ml反应瓶中，加入2.65g化合物4a，1.74g吡啶三溴化合物，26.5ml二氯甲烷，3.0ml甲醇，在20-25℃搅拌反应3H，LC监测，原料4a消失。加入5ml氢溴酸，搅拌30min，然后加入10ml 10％KHCO3，搅拌10min，静置分层，有机层用水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物3c(2.1g，收率83％).
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.50(s,1H),5.30(s,1H),4.78(s,1H),3.55–3.27(m,3H),3.14(s,1H),2.83(d,J＝12.8Hz,1H),2.75(s,1H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.35(s,1H),2.10(s,1H),1.48(d,J＝18.2Hz,1H).
实施例8：合成化合物2a
100ml反应瓶中加入3.0g化合物3a，1.7g化合物8，0.55g碳酸钾，15ml四氢呋喃，在40-45℃反应16H，LC监测原料3a消失。加入30ml乙酸乙酯，30ml水，搅拌10min，分出有机相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2a(3.85g，收率96.0％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),6.10(d,J＝27.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.37(s,1H),5.26(d,J＝18.2Hz,3H),4.89(s,1H),4.42(s,1H),4.29(s,1H),3.63(s,3H),3.36–3.31(m,3H),3.20(s,1H),3.09(s,1H),2.85(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.32(s,2H),2.22(d,J＝12.2Hz,1H),2.56–1.76(m,9H),2.41–1.76(m,7H),2.08–1.76(m,3H),1.79–1.76(m,1H),1.42(s,9H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
实施例9：合成化合物2b
100ml反应瓶中加入3.0g化合物3b，1.6g化合物8，0.5g碳酸钾，15ml四氢呋喃，在40-45℃反应16H，LC监测原料3b消失。加入30ml乙酸乙酯，30ml水，搅拌10min，分出有机相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2b(3.8g，收率96.0％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),6.11(s,1H),6.19–5.52(m,3H),5.26(s,2H),5.05–4.93(m,4H),4.46(s,1H),4.32(s,1H),3.63(s,3H),3.35(d,J＝5.1Hz,4H),3.22(s,1H),3.10(s,1H),2.85(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,1H),2.45(s,1H),2.39(s,1H),2.29(d,J＝33.0Hz,2H),2.21(s,1H),2.07(s,1H),1.92(s,1H),1.82(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
实施例10：合成化合物2c
100ml反应瓶中加入2.5g化合物3c，1.7g化合物8，0.55g碳酸钾，15ml四氢呋喃，在40-45℃反应16H，LC监测原料3c消失。加入30ml乙酸乙酯，30ml水，搅拌10min，分出有机相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得化合物2c(3.16g，收率90.4％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),6.07(s,1H),5.99(s,1H),5.28(d,J＝6.6Hz,1H),5.06(s,1H),4.77(s,1H),4.58(s,1H),3.63(s,1H),3.36–3.18(m,3H),3.15(s,1H),2.85(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.47(dd,J＝15.2,10.0Hz,2H),2.19(d,J＝13.0Hz,1H),2.10(d,J＝0.5Hz,1H),1.82(s,1H),1.52(s,1H),1.40(s,1H),1.26(s,2H),0.96(s,3H).
实施例11：合成化合物1a
100ml反应瓶中，加入1.65g化合物2a，3.1g醋酸铵，3.0ml乙二醇甲醚，33ml甲苯，在90-95℃反应16H，LC监测，原料2a消失。加入10ml热水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1a(1.36g，收率85.0％)。
实施例12：合成化合物1b
100ml反应瓶中，加入1.65g化合物2b，3.0g醋酸铵，3.0ml乙二醇甲醚，33ml甲苯，在90-95℃反应16H，LC监测，原料2b消失。加入10ml热水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1b(1.38g，收率86.8％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),6.33(s,1H),5.30(s,2H),5.04–4.92(m,4H),4.80–4.72(m,1H),4.69(s,1H),4.80–4.31(m,3H),3.63(s,3H),3.35(d,J＝7.1Hz,4H),3.22(s,1H),3.06(s,1H),2.98(d,J＝4.5Hz,4H),2.73(s,1H),2.22(dt,J＝49.4,26.3Hz,6H),2.18(s,1H),2.27–1.85(m,4H),2.06(d,J＝4.0Hz,1H),1.82(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
实施例13：合成化合物1c
100ml反应瓶中，加入1.43g化合物2c，3.1g醋酸铵，2.8ml乙二醇甲醚，28ml甲苯，在90-95℃反应16H，LC监测，原料2c消失。加入10ml热水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1c(1.11g，收率80.1％)。
实施例14A：合成化合物VLP-1
100ml反应瓶中加入2.5g化合物1a，7.5g活性二氧化锰，和25ml二氯甲烷，室温搅拌16H，LC监测原料1a消失。加入1.0g硅藻土搅拌5min，抽滤，得到滤液，浓缩得到中间体1a-M。
中间体1a-M加入到8.7ml甲醇中，搅拌溶解。加入6.3ml 3.0M氯化氢/甲醇溶液，60℃搅拌4H，冷却到0℃，用25％甲醇钠甲醇溶液调pH值到7-8。加入硅藻土，升温到室温，抽滤除去固体，固体用5ml甲醇洗。滤液被加热到60℃，加入0.75ml 85％磷酸，老化4H，冷却到室温，抽滤出化合物VLP-1磷酸盐。
1.0g化合物VLP-1磷酸盐溶于10ml水中，加入10ml二氯甲烷，滴加28％氨水，搅拌10min，静置分层，分去上层水相，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物VLP-1(1.88g，纯度98.70％，收率86.2％)。
实施例14B：合成化合物VLP-1
100ml反应瓶中加入2.5g化合物1b，7.0g活性二氧化锰，和25ml二氯甲烷，室温搅拌16H，LC监测原料1b消失。加入1.0g硅藻土搅拌5min，抽滤，得到滤液，浓缩得到中间体1b-M。
中间体1b-M加入到15ml甲醇中，搅拌溶解。加入0.2g 5％Pd/C，室温搅拌16H，抽滤除去Pd/C，
Pd/C用5ml甲醇洗。合并的滤液被加热到60℃，加入0.75ml 85％磷酸，老化4H，冷却到室温，抽滤出化合物VLP-1磷酸盐。
1.0g化合物VLP-1磷酸盐溶于10ml水中，加入10ml二氯甲烷，滴加28％浓氨水，搅拌10min，静置分层，分去上层水相，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物VLP-1(1.79g，收率86.0％)。
实施例14C：合成化合物VLP-1
100ml反应瓶中加入2.5g化合物1C，8.6g活性二氧化锰，和30ml二氯甲烷，室温搅拌16H，LC监测原料4消失。加入1.0g硅藻土搅拌5min，抽滤，得到滤液，浓缩得到化合物VLP-1粗品。
VLP-1粗品溶于7.0ml甲醇，加热到60℃，加入0.6ml 85％磷酸，老化4H，冷却到室温，抽滤出化合物VLP-1磷酸盐。
1.0g化合物VLP-1磷酸盐溶于10ml水中，加入10ml二氯甲烷，滴加28％氨水，搅拌10min，静置分层，分去上层水相，有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物VLP-1(1.99g，收率80％)。
实施例15：合成化合物1
50ml反应瓶中，加入3.0g化合物VLP-1，1.34g D-苯甘氨酸，1.0ml N-甲基吗啡啉和45ml二氯甲烷，搅拌溶解，冷却到5-10℃，加入1.44g 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)，反应16H，LC监测原料VLP-1消失，加入10ml水淬灭反应。分出水层，依次用10％KHCO3洗，水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物VLP(3.44g，纯度99.56％，收率89.9％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,2H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝12.0Hz,2H),7.30(dd,J＝20.0,12.0Hz,6H),6.79(s,1H),5.96(s,1H),5.53(s,2H),5.32(s,1H),5.12(s,1H),4.87(s,1H),4.31(d,J＝10.8Hz,2H),3.90(s,1H),3.63(s,6H),3.52(s,1H),3.34(s,3H),3.25–3.06(m,1H),2.73(s,1H),2.45(s,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,2H),2.19(s,1H),2.07(s,1H),1.94(s,1H),1.82(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
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