本发明涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。
背景技术：
：艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。如式II所示的化合物是合成艾日布林的一个重要手性片段，通过它可以汇聚式地合成艾日布林，从而减少直线反应步骤，提高合成效率(Organicletters，2002，4，4435-4438；JournaloftheAmericanChemicalSociety，2009，131，15636-15641；JournaloftheAmericanChemicalSociety，2009，131，15387-15393；AngewandteChemie，InternationalEdition，2009，48，2346-2350)。因此，对该化合物的合成吸引了很多合成化学家的关注。哈佛大学的Kishi课题组在2002年(Org.Lett.2002，4，4435-4438)采用了苄基保护的手性炔来合成化合物II。在碘加成的过程中需要使用昂贵的B-I-9-BBN。原料炔的合成路线虽然没有在文献中披露，但是显然无法以比较便宜的价格从市面上购得，而且路线中对羟基保护基进行了多次变换，降低了合成的总效率，不适合大规模生产。Kishi课题组随后在2009年(JACS2009，131，15636-15641)发表了另外两条合成路线。其中一条需要采用特殊合成的手性配体和危险的二甲基锌试剂，所得产品的ee值也只有98％。另外一条路线则需要使用危险的三甲基铝试剂，并且在最后一步通过酶拆分来得到手性产品，造成了总体收率的损失。加拿大的Alphora公司在专利(WO2013078559A1)中公开了一条采用TBDPS基团的路线，依然存在对羟基保护基的反复更换。同时，反应路线中在酯还原的过程中使用了低于-65℃的低温条件；碘加成过程中的试剂B-I-9-BBN的成本也是非常高而且市场上无大量供应。综上所述，上述公开报道的式II化合物的合成方法不仅反应条件苛刻，步骤繁琐，合成成本较高，而且存在安全隐患，不适于大规模生产。技术实现要素：针对现有如式II所示的艾日布林关键中间体的合成方法所存在的缺点，本发明提供了一种新的艾日布林中间体及其合成方法，该路线直接采用具有离去效果的取代磺酸酯为羟基保护基，从而避免了总体过程中对保护基的频繁更换，提高了合成的效率；提供了一种温和的合成醛的方法，消除了苛刻的低温条件；采用Corey-Fuchs反应和碱性条件下的消除反应温和地得到炔烃，避免了使用具有危险性的重氮化试剂；碘加成步骤中，采用非常廉价的碘代试剂，避免了使用非常昂贵的B-I-9-BBN试剂。整体反应路线简洁，条件温和，操作简便，合成成本低廉，适于大规模生产用于合成如式II所示的艾日布林中间体。本发明提供了一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基。具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)如式VI所示的化合物在还原剂的条件下发生还原反应得到如式V所示的化合物；2)式V化合物在四溴化碳和三苯基膦的作用下发生Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；3)式IV化合物在碱的作用下发生消除反应得到如式III所示的化合物；4)式III化合物在碘化试剂的作用下发生碘加成反应得到如式IX所示的化合物；5)式IX化合物在碘化试剂的作用下发生亲核取代反应得到如式II所示的化合物；其中，化合物VI可根据文献(Chemistry-AEuropeanJournal，2010，16，11530-11534)制备得到。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基；R2为甲基。本发明还提供了另一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基；R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)如式VI所示的化合物与取代的胺发生酰胺化反应得到如式VII所示的化合物；2)如式VII所示的化合物在还原剂的作用下发生还原反应得到如式V所示的化合物；3)式V化合物在四溴化碳和三苯基膦的作用下发生Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；4)式IV化合物在碱的作用下发生消除反应得到如式III所示的化合物；5)式III化合物在碘化试剂的作用下发生碘加成反应得到如式IX所示的化合物；6)式IX化合物在碘化试剂的作用下发生亲核取代反应得到如式II所示的化合物；其中，化合物VI可根据文献(Chemistry-AEuropeanJournal，2010，16，11530-11534)制备得到。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基；R2为甲基；R3为甲基；R4为甲氧基。本发明还提供了另一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基。具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)如式VI所示的化合物还原剂的作用下发生还原反应得到如式VIII所示的化合物；2)如式VIII所示的化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应得到如式V所示的化合物；3)式V化合物在四溴化碳和三苯基膦的作用下发生Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；4)式IV化合物在碱的作用下发生消除反应得到如式III所示的化合物；5)式III化合物在碘化试剂的作用下发生碘加成反应得到如式IX所示的化合物；6)式IX化合物在碘化试剂的作用下发生亲核取代反应得到如式II所示的化合物；其中，化合物VI可根据文献(Chemistry-AEuropeanJournal，2010，16，11530-11534)制备得到。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基；R2为甲基。本发明还提供了另一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基。具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)如式VI所示的化合物还原剂的作用下发生还原反应得到如式VIII所示的化合物；2)如式VIII所示的化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应得到如式V所示的化合物；3)式V化合物在四溴化碳和三苯基膦的作用下发生Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；4)式IV化合物在碱的作用下发生消除反应得到如式III所示的化合物；5)式III化合物在碘化试剂的作用下发生亲核取代反应得到如式X所示的化合物；6)式X化合物在碘化试剂的作用下发生反应碘加成得到如式II所示的化合物；其中，化合物VI可根据文献(Chemistry-AEuropeanJournal，2010，16，11530-11534)制备得到。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基；R2为甲基。本发明还提供了另一条合成式(II)所示的艾日布林中间体及其新的制备方法，本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解X、碘化物和TMSCl于有机溶剂中，反应在20～90℃下搅拌1～24小时后，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物II。该方案所述碘化物优选碘化氢，碘化锂，碘化钠，碘化钾，四乙基碘化铵，四丁基碘化铵等；该方案所述有机溶剂优选乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，丙酮，2-丁酮等。本发明还提供一种如式X所示的化合物，本发明还提供了一种如式X所示的化合物的制备方法，化合物X通过如式III所示的化合物在碘化物的条件下经过亲核取代反应制得；其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物III和碘化物于有机溶剂中，在30～120℃的油浴中搅拌2～24h，TLC检测反应完全后，冷到室温，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物X。该方案所述碘化物优选碘化氢，碘化锂，碘化钠，碘化钾，四乙基碘化铵，四丁基碘化铵等；该方案所述有机溶剂优选丙酮，2-丁酮，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲苯，乙酸乙酯，乙腈等。本发明还提供了一种如式IX所示的化合物的制备方法，化合物IX通过如式III所示的化合物经过碘加成反应制得；其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解III、碘化物和TMSCl于有机溶剂中，反应在20～90℃下搅拌1～24小时后，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IX。该方案所述碘化物优选碘化氢，碘化锂，碘化钠，碘化钾，四乙基碘化铵，四丁基碘化铵等。本发明还提供一种如式III所示的化合物，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基。本发明还提供一种如式III所示的化合物的制备方法，式III化合物通过如式IV所示的化合物发生消除反应制得，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物IV于THF中，-50～20℃加入碱，反应继续在-40～60℃搅拌1～6h。TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物III。该方案所述碱优选丁基锂，二异丙基胺基锂，四丁基氟化铵，碳酸铯，碳酸钾，DBU等。本发明还提供一种如式IV所示的化合物，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基。本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物经过Corey-Fuchs反应制得，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解三苯基膦于二氯甲烷溶液中，一次性加入四溴化碳，反应在-30～0℃搅拌20min～2h后，加入化合物V的二氯甲烷溶液，反应在-20～30℃搅拌30min～3h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IV。本发明还提供一种如式VII所示的化合物，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。本发明一个优选的实施方案中，R1为对甲基苯基；R3为甲基；R4为甲氧基。本发明还提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，式VII化合物通过如式VI所示的化合物进行酰胺化反应制得，其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基；R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：向烧瓶中称入VI和MeONHMe或其化学上可接受的盐，加入有机溶剂悬浮，-30～80℃下，向其中加入碱。反应在-30～80℃搅拌30min～12h后，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VII。该方案所述碱优选三甲基铝，二异丙基乙基胺，三乙胺，碳酸钾，碳酸铯，异丙基氯化镁，异丙基溴化镁，二异丙基胺基锂等；该方案所述有机溶剂优选为THF、DMF或甲苯。本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)如式VI所示的化合物经过还原反应得到如式V所示的化合物；2)如式V所示的化合物经过Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，所述步骤1)为：溶解化合物VI于有机溶剂中，缓慢滴加还原剂，滴加过程中控制体系的内温在-65～-30℃。加完后，反应继续在该温度下搅拌30min～2h。TLC检测反应完全后，猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物V。该方案所述还原剂优选为二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、氢化铝锂。该方案所述有机溶剂优选为CH2Cl2、四氢呋喃、乙腈。本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)如式VI所示的化合物经过酰胺化反应得到如式VII所示的化合物；2)如式VII所示的化合物经过还原反应得到如式V所示的化合物；3)如式V所示的化合物经过Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基；R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。本发明一个优选的实施方案中，所述步骤2)为：溶解化合物VI于有机溶剂中，-30～0℃下，加入还原剂，反应在-30～25℃度下搅拌1～4h，TLC显示原料转化完全，加入柠檬酸或者氢氧化钠猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物V。该方案所述有机溶剂优选二氯甲烷，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，正己烷，正庚烷等；该方案所述还原剂优选Dibal-H，氢化铝锂，Red-Al等。本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)如式VI所示的化合物经过还原反应得到如式VIII所示的化合物；2)如式VIII所示的化合物经过氧化反应得到如式V所示的化合物；3)如式V所示的化合物经过Corey-Fuchs反应得到如式IV所示的化合物；其中R1为C1-6烷基，或者取代或非取代的芳基；R2为氢，烷基，或者取代或非取代的芳基。本发明一个优选的实施方案中，所述步骤1)为：溶解化合物VI和硼氢化钠于有机溶剂中，然后再加入路易斯酸，-20～80℃下反应1～8h后，TLC显示原料转化完全。加入水猝灭反应，乙酸乙酯分液萃取，浓缩后纯化得到化合物VIII。该方案所述有机溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，2-甲基-四氢呋喃等；该方案所述还原剂优选硼氢化钠与路易斯酸的组合；所述路易斯酸优选三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、二氯化钙、二氯化锌、二氯化镁等。本发明另一个优选的实施方案中，所述步骤2)为：溶解化合物VIII于有机溶剂中，0～40℃下加入氧化剂，反应在25～80℃下搅拌1～24h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物V。该方案所述有机溶剂优选二氯甲烷，乙腈，二甲亚砜，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚等；该方案所述氧化剂优选TEMPO-氧化剂组合，Dess-Martin氧化剂，IBX氧化剂，Swern氧化，三氧化硫-吡啶等；所述TEMPO-氧化剂组合中的氧化剂优选优选PhI(OAc)2、PhI(OCOCF3)2、NaClO、NaBrO、FeCl3、CuCl、CuCl2、CuBr2、CuBr、CuI、NMO、过二硫酸钾、Oxone，氧气等。如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式II所示化合物；例如可通过购买前述式III、式IV所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式II所示的化合物。另一方面，本发明还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式II所示的化合物，而后依照已知的方法经式II所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：OrgLett2002，4，4435-4438；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636-15641；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15387-15393；Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346-2350)本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。本发明中取代的芳基中取代基指选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基等。缩写表：缩写全称OTs对甲苯磺酸酯基DIBAL-H二异丁基氢化铝Red-Al二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠Me甲基TEMPO四甲基哌啶氮氧化物DMP戴斯-马丁氧化剂IBX2-碘酰基苯甲酸PhI(OAc)2二乙酰碘苯DMFN，N-二甲基甲酰胺下表为实施例中所涉及的化合物的结构式具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。实施例1-3为如式VIIa所示化合物的合成实施例1：制备化合物VIIa向烧瓶中称入VIa(10g，36.7mmol)和MeONHMe·HCl(4.6g)，加入100mLTHF悬浮，-30～0℃下，向其中缓慢加入2.0M的异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液(30mL)。反应在-30～0℃搅拌30分钟后，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIa(10.3g)。MS(ESI)m/z：302(M+H+)1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.87-7.73(m，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，4.22(dd，J＝9.5，8.2Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.5，6.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，3.17(s，3H)，2.46(s，3H)，1.11(d，J＝7.0Hz，3H).实施例2：制备化合物VIIa向烧瓶中称入VIa(10g，36.7mmol)、MeONHMe·HCl(4.6g)和碳酸钾(3.2g)，加入100mLDMF悬浮，50℃下搅拌6h后，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIa(9.8g)。实施例3：制备化合物VIIa向烧瓶中称入VIa(10g，36.7mmol)、MeONHMe(6.5g)和二异丙基乙基胺(4.9mL)，加入200mL甲苯，80℃下搅拌12h后，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIa(9.6g)。实施例4-8为如式VIIIa所示化合物的合成实施例4：制备化合物VIIIa溶解化合物VIa(40g，147mmol)于400mL四氢呋喃中，冰水浴下，加入硼氢化钠固体(10.12g)，然后再逐滴加入三氟化硼乙醚(30.6mL)。将反应升至室温，3h后，TLC显示原料转化完全。加入水猝灭反应，乙酸乙酯分液萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIIa(33.3g)。MS(ESI)m/z：245(M+H+)1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.88-7.75(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，4.11-3.95(m，2H)，3.64-3.51(m，2H)，2.47(s，3H)，2.10-1.92(m，1H)，1.68-1.66(m，1H)，0.94(d，J＝7.0Hz，3H).实施例5：制备化合物VIIIa溶解化合物VIa(40g，147mmol)于200mL二氯甲烷中，室温下，加入硼氢化钠固体(29.3g)，然后再逐滴加入三氟乙酸(36mL)，6h后，TLC显示原料转化完全。加入水猝灭反应，乙酸乙酯分液萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIIa(32.6g)。实施例6：制备化合物VIIIa溶解化合物VIa(40g，147mmol)于300mL甲基叔丁基醚中，室温下，加入硼烷二甲硫醚(27mL)，1h后，TLC显示原料转化完全。加入水猝灭反应，乙酸乙酯分液萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIIa(32.1g)。实施例7：制备化合物VIIIa溶解化合物VIa(40g，147mmol)于400mL甲苯中，室温下，加入硼氢化钠固体(29.3g)，然后再加入二氯化钙(37.8g)，60℃反应8h后，TLC显示原料转化完全。加入水猝灭反应，乙酸乙酯分液萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIIa(29.7g)。实施例8：制备化合物VIIIa溶解化合物VIa(40g，147mmol)于350mL2-甲基-四氢呋喃中，-20℃下，加入硼氢化钠固体(29.3g)，然后再逐滴加入醋酸(32mL)，40℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。加入水猝灭反应，乙酸乙酯分液萃取，浓缩后纯化得到化合物VIIIa(31.5g)。实施例9-16为如式Va所示化合物的合成实施例9：制备化合物Va溶解化合物VIa(23.01g，84.50mmol)于300mLCH2Cl2中，缓慢滴加DIBAL-H的正己烷溶液(1.0M，120mL)，滴加过程中控制体系的内温低于-65℃。加完后，反应继续在该温度下搅拌1小时。TLC检测反应完全后，加入酒石酸钾钠溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物Va(19.5g)。MS(ESI)m/z：243(M+H+)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.61(d，J＝0.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.25(dd，J＝6.2，10.0Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.6，10.0Hz，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.46(s，3H)，1.17(d，J＝7.4Hz，3H).实施例10：制备化合物Va溶解化合物VIa(10.3g，34.2mmol)于100mL二氯甲烷中，-30℃下，加入1.0M的二异丁基氢化铝的正己烷溶液(51mL)，反应在-30℃度下搅拌2h，TLC显示原料转化完全，加入柠檬酸的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物Va(7.86g)。实施例11：制备化合物Va溶解化合物VIIa(30g，99.6mmol)于100mL四氢呋喃中，0℃下，加入1.0M的二异丁基氢化铝的正己烷溶液(150mL)，反应在25℃度下搅拌4h，TLC显示原料转化完全，加入氢氧化钠的水溶液猝灭反应，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩后纯化得化合物Va(21.7g)。实施例12：制备化合物Va溶解化合物VIIIa(20g，82mmol)于200mLDMSO中，室温下加入IBX氧化剂(49.2g)，反应在40℃下搅拌4h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Va(18.7g)。实施例13：制备化合物Va溶解化合物VIIIa(10g，42mmol)于100mL二氯甲烷中，0℃下加入TEMPO(101mg)和NaClO溶液(48mL)，反应在室温下搅拌1h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得到化合物Va(9.8g)。实施例14：制备化合物Va溶解化合物VIIIa(16g，65mmol)于110mL二氯甲烷中，室温下加入TEMPO(223mg)和PhI(OAc)2(23.03g)，反应在50℃下搅拌6h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得到化合物Va(14.33g)。实施例15：制备化合物Va溶解化合物VIIIa(20g，82mmol)于200mL乙腈中，20℃下加入TEMPO(223mg)和Oxone(56g)，反应在70℃下搅拌8h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Va(14.33g)。实施例16：制备化合物Va溶解化合物VIIIa(16g，65mmol)于160mL乙腈中，40℃下加入TEMPO(358mg)和CuCl(32g)，反应在80℃下搅拌24h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物Va(12.7g)。实施例17：制备化合物IVa溶解三苯基膦(86.6g)于300mL二氯甲烷溶液中，一次性加入四溴化碳(76.04g)，-30℃搅拌20分钟后，加入化合物Va(20.5g)的二氯甲烷(30mL)溶液，反应在-20℃搅拌3h，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IVa(25.76g)。MS(ESI)m/z：421(M+Na+)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.14(d，J＝9.1Hz，1H)，3.92(S，1H)，3.90(s，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.46(s，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H).实施例18：制备化合物IVa溶解三苯基膦(86.6g)于300mL二氯甲烷溶液中，一次性加入四溴化碳(76.04g)，-10℃搅拌2h后，加入化合物Va(20.5g)的二氯甲烷(30mL)溶液，反应在30℃搅拌30min，TLC检测反应完全，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IVa(23.86g)。实施例19：制备化合物IIIa溶解化合物IVa(25.76g，64.71mmol)于250mLTHF中，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，79.8mL)，滴加过程中控制体系的内温低于-20℃。反应继续在-40～0℃搅拌1h。TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIa(13.61g)。MS(ESI)m/z：261(M+Na+)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.03(dd，J＝6.0，9.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝7.6，9.5Hz，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.46(s，3H)，2.04(d，J＝2.4Hz，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H).实施例20：制备化合物IIIa溶解化合物IVa(25g，62.8mmol)和四丁基氟化铵(25.3g)于250mLTHF中，反应在25～60℃搅拌6h。TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIIa(12.73g)。实施例21：制备化合物IXa溶解IIIa(13.61g，57.11mmol)、碘化钠(16.3g)和TMSCl(10.5g)于200mL乙腈中，反应在30℃下搅拌7小时后，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IXa(19.66g)。MS(ESI)m/z：389(M+Na+)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.20(dd，J＝1.2Hz，1.2Hz，1H)，5.81(d，J＝1.2Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，1.00(d，J＝2.8Hz，3H)实施例22：制备化合物X溶解化合物IIIa(2.38g，10mmol)和碘化钾(21g)于丙酮(30mL)中，在60℃的油浴中搅拌24h，TLC检测反应完全后，冷到室温，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物X(1.86g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.29(dd，J＝9.6Hz，2.4Hz，1H)，3.22(dd，J＝9.6Hz，2.8Hz，1H)，2.73-2.70(m，1H)，2.24(d，J＝2.8Hz，1H，1.31(d，J＝6.4Hz，3H).实施例23：制备化合物II溶解化合物IXa(25g，68.3mmol)和碘化钠(15.6g)于150mL2-丁酮中，在90℃的油浴中搅拌18小时，TLC检测反应完全后，反应冷到室温，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物IIa(19.48g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.25-6.15(m，1H)，5.86-5.81(m，1H)，3.23-3.11(m，2H)，2.28-2.21(m，1H)，1.17(d，8.0Hz，3H)实施例24：制备化合物II溶解X(19.3g，100mmol)、碘化钾(56g)和TMSCl(23g)于200mL甲苯中，反应在110℃下搅拌12小时后，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得到化合物II(30.2g)。由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。当前第1页1 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