本发明属于化学合成
技术领域：
，具体涉及一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术：
：2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，是抗癌药拉帕替尼的重要中间体。英文名为2-(methylsulfonyl)-ethanaminehydrochloride，cas号为104458-24-4，分子式为c3h10clno2s，结构式为：目前，文献报道的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成过程，主要有以下几种：专利us20020026052a1及专利wo2001072711a1报道了以甲砜基乙腈为起始原料，通过三氟化硼-甲硫醚体系进行还原反应制备2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该合成方法的原料甲砜基乙腈市场上无销售，且合成方法复杂，生产成本高。同时该合成方法还采用三氟化硼作为还原剂，不易实现工业化生产。专利wo2008024439a3报道了以2-甲硫基乙胺为原料，经boc保护氨基、氧化、脱保护、成盐得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该路线总收率高，反应条件温和，可以实现工业化生产。但是由于引入保护基boc，延长了反应步骤，同时也增加了三废处理的难度，增加了环保的压力。季兴等报道了一种拉帕替尼的合成方法(季兴,王武伟,许贯虹,等.拉帕替尼的合成方法[j].中国医药工业杂志,2009,40(11):801-804)。该方法中，以2-甲硫基乙醇为起始原料，通过甲磺酰氯活化羟基，再与邻苯二甲酰亚胺反应，再经氧化，脱保护制备2-甲砜基乙醇，它可以进一步制备2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该路线步骤复杂，环保压力同样巨大。随着拉帕替尼原料药需求量的逐年增长，2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的需求量也在不断提升，开发一种低成本、高收率、环保的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成方法成为我们新的研究课题。技术实现要素：本发明通过反复试验，不断摸索，找到了一种操作简便、对环境污染少、产品质量好、收率高、成本低，更适合于工业化生产的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。该方法以简单易得、价格便宜的2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠为起始原料，在碱性条件下，通过双分子取代反应制备2-甲硫基乙胺，再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-甲砜基乙胺盐酸盐。本发明的技术方案是：一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，以2-氯乙胺盐酸盐(化合物2)为起始原料，在碱性条件下，与甲硫醇钠通过双分子取代反应制备2-甲硫基乙胺(化合物3)；然后再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物1)。其合成路线如下所示。具体包括以下步骤：1)2-(甲硫基)乙胺的合成将2-氯乙胺盐酸盐溶解在水中，在0～5℃温度下加入氢氧化钠溶液调节ph值至12以上；然后在0～5℃温度下滴加甲硫醇钠水溶液，滴毕，室温反应10～12小时；反应液经萃取、水洗、干燥、蒸馏回收溶剂后，剩余油状物常压蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺；2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成将2-(甲硫基)乙胺溶解在水中，加入浓盐酸调ph值至3～4，然后在25～30℃下滴加过氧化氢溶液，滴毕，保持25～30℃反应8～12小时，反应液减压蒸除溶剂，再加入有机溶剂精制，得到2-(甲基亚砜基)乙胺盐酸盐。优选的，所述步骤1)中2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠的摩尔比为1：1.0～1.2。优选的，所述步骤2)中将2-(甲硫基)乙胺与过氧化氢的摩尔比为1：2.0～2.5。优选的，所述步骤1)中甲硫醇钠水溶液的质量百分比浓度为15～30％，更优选为20％；甲硫醇钠滴加时间优选为0.5～1h。优选的，所述步骤1)中氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为15～50％，更优选为30％。优选的，所述步骤2)中过氧化氢溶液的质量百分比浓度为20～50％，更优选30％。滴加时间优选为1～1.5h。所述步骤2)中，精制用有机溶剂为乙醇、异丙醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种或几种，优选乙醇。本发明的有益效果是：1)化合物3的合成直接采用简单易得且价格低廉的2-氯乙胺盐酸盐与甲硫醇钠，以水为介质反应，通过萃取、蒸馏得到高纯度的化合物3，该步骤三废少且易处理、收率高，反应条件温和，适合工业化生产；2)本发明在化合物1的制备过程中，以化合物3直接成盐酸盐，降低氨基的电荷密度，然后通过过氧化氢的氧化直接一步得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。减少了氨基保护及脱保护的工艺过程，简化了工艺，同时也减少了引入保护基所引起的对环境的污染及危害；3)本发明在制备化合物1的氧化步骤，直接采用过氧化氢作为氧化剂，副产物为水。反应完毕直接蒸干溶剂，加入有机溶剂析晶，产品质量好，收率高，该步骤对环境友好，三废少、副反应少，适合工业化生产。总之，本发明的合成路线短，原料简单易得，以水为溶剂，反应条件温和，后处理简单，所得产品质量好，收率高。该方法三废少，环境友好，适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。实例11)2-(甲硫基)乙胺的合成在装有机械搅拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺盐酸盐(116g，1mol)及240ml水，搅拌至溶解，冰盐浴降温至0～5℃，保持温度0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(150g，1.12mol)，加毕，继续搅拌反应30min，反应液ph值大于12。保持反应温度0～5℃，滴加20％甲硫醇钠溶液(380g，1.1mol)，0.5～1h滴毕，保持室温反应10～12小时，反应完毕，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有机层用1000ml水分两次水洗，无水硫酸镁干燥。常压回收溶剂后，继续蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺，作为有胺的气味的无色液体85.4g，收率93.7％。2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的浓盐酸调ph至3～4，保持温度25～30℃，滴加30％过氧化氢溶液(240g，2.1mol)，1～1.5h滴毕，保持25～30℃反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固体，过滤，乙醇洗，60℃减压干燥得151.2g，为2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，收率94.8％，产品的纯度99.8％(gc法)。实例2实例1的步骤2)分别采用丙酮、正己烷、环己烷、丙酮与正己烷的1:1混合溶剂以及异丙醚为精制溶剂代替乙醇进行精制，产品纯度、收率列表如下：表1产品纯度及收率溶剂产品纯度(gc法)产品收率丙酮99.7％83.3％正己烷99.8％85.5％环己烷99.6％87.3％丙酮/正己烷＝1:199.7％88.6％异丙醚99.8％82.0％实例31)2-(甲硫基)乙胺的合成在装有机械搅拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺盐酸盐(116g，1mol)及250ml水，搅拌至溶解，冰盐浴降温至0～5℃，保持温度0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(160g，1.20mol)，加毕，继续搅拌反应30min，反应液ph值大于12。保持反应温度0～5℃，滴加20％甲硫醇钠溶液(380g，1.1mol)，40min滴毕，保持室温反应10小时，反应完毕，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有机层用1000ml水分两次水洗，无水硫酸镁干燥。常压回收溶剂后，继续蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺，作为有胺的气味的无色液体85.8g，收率94.2％。2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的浓盐酸调ph至3～4，保持温度25～30℃，滴加30％过氧化氢溶液(250g，2.2mol)，1.5h滴毕，保持25～30℃反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固体，过滤，乙醇洗，60℃减压干燥得150.4g，为2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，收率94.3％。产品的纯度99.9％(gc法)。实例41)2-(甲硫基)乙胺的合成在装有机械搅拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺盐酸盐(116g，1mol)及220ml水，搅拌至溶解，冰盐浴降温至0～5℃，保持温度0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(136g，1.02mol)，加毕，继续搅拌反应30min，反应液ph值大于12。保持反应温度0～5℃，滴加20％甲硫醇钠溶液(360g，1.05mol)，50min滴毕，保持室温反应10小时，反应完毕，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有机层用1000ml水分两次水洗，无水硫酸镁干燥。常压回收溶剂后，继续蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺，作为有胺的气味的无色液体85.2g，收率93.5％。2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的浓盐酸调ph至3～4，保持温度25～30℃，滴加30％过氧化氢溶液(238g，2.08mol)，1h滴毕，保持25～30℃反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固体，过滤，乙醇洗，60℃减压干燥得150.8g，为2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，收率94.5％。产品的纯度99.8％(gc法)。当前第1页12