一种1/2水头孢呋辛钠化合物的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，具体涉及一种1/2水头孢呋辛钠化合物及其制法。
背景技术：
：头孢呋辛钠，英文名称cefuroximesodium，又称头孢呋肟，头孢呋新，中文别称：(6r，7r)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子量：446.37，分子式：c16h15n4nao8s。头孢呋辛钠为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶，在每1ml中含10mg的溶液中，比旋度为+55°至+65°；利用照分光光度法测定，在274nm的波长处测定吸收度，吸收系数(e1cm1％)为390-425。头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠由于抗菌谱广、体内分布广、组织浓度高、毒性低，适用于呼吸道感染、泌尿系统感染、耳鼻喉感染、皮肤和软组织感染、妇产科感染、淋病、败血症、脑膜炎和内外手术感染等。头孢呋辛钠不仅用于手术中的抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。该药的上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。头孢呋辛钠最初的制备路线由英国的glax公司提出，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，但需要最终脱去保护基，收率较低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法，如由7-aca先与smif-c1反应生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷7-fca)，再用氢氧化钠水解生成7-fhca，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后经过成盐过程转化为头孢呋辛钠。头孢呋辛钠稳定性较差，需在2-8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液的颜色不合格的问题。目前临床上使用的头孢呋辛钠产品为无水物，由于原料合成工艺和药物本身性质的影响，存在着质量不稳定、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。因此，有必要发明一种制备过程简单、收率高；热稳定性好、流动性好、不易吸湿的头孢呋辛钠水合物，从而满足药学制剂的要求和临床需要。技术实现要素：本发明的目的在于提供了一种头孢呋辛钠的新溶剂化物，更具体的为1/2水头孢呋辛钠化合物，即每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水，分子式为c16h15n4nao8s·1/2h2o，分子量为455.38，结构式为：本发明所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，具体制备方法包括：(1)室温条件下，将头孢呋辛酸和醋酸钠加入水与有机溶剂的混合溶液中，搅拌，反应，得到头孢呋辛钠溶液；(2)将晶种加入到上述头孢呋辛钠溶液中，降低温度，缓慢加入有机溶剂，搅拌结晶，过滤；(3)将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤，滤液中加入有机溶剂，降低温度，搅拌结晶，滤过；有机溶剂洗涤过滤物，真空干燥，得1/2水头孢呋辛钠化合物。上述制备方法中，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或任意两种的混合溶液。上述制备方法中，步骤(1)中所述的水与有机溶剂的体积比为1:(1-1.5)。上述制备方法中，步骤(2)中所述晶种形态为针形、椭圆形或无定形中的一种或其混合物。上述制备方法中，其中所述的降低温度至-5℃-0℃。上述制备方法中，其中所述的结晶搅拌速度为150-500rpm。卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明的头孢呋辛钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在1.90％-2.07％之间，理论水分含量为1.98％，可确定本发明头孢呋辛钠化合物含有1/2个水。本发明所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其红外光谱在波数为3528.1±2cm-1，3366.5±2cm-1，3256.6±2cm-1，1757.7±2cm-1，1698.9±2cm-1，1667.1±2cm-1，1627.0±2cm-1，1402.3±2cm-1，1334.3±2cm-1，1082.6±2cm-1，1061.5±2cm-1，1011.7±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为10.18±0.2°，11.30±0.2°，13.30±0.2°，18.90±0.2°，19.21±0.2°，21.30±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，20.35，38.51，78.97，97.08，10.81，如附图2所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本发明所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其tg分析结果显示，头孢呋辛钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约2.0％，头孢呋辛钠分子中水的理论百分含量是1.98％，参照费休氏法测得头孢呋辛钠水分含量为1.90～2.07％，而实验测得tg失重为2.0％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢呋辛钠tg失重是脱除水所致，且每摩尔头孢呋辛钠含1/2摩尔水。如附图3所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度为150.2℃，温度高于227.6℃，样品快速分解。本发明所述的1/2水头孢呋辛钠化合物，其dsc分析结果显示，在约160.2℃有吸热峰，在约249.7℃有放热峰。如附图4所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明提供的1/2水头孢呋辛钠化合物的制备方法优点为：操作简单，溶剂消耗；结晶、过滤、干燥速度快，耗时短、效率高，能耗低；所制备的1/2水头孢呋辛钠化合物高效液相色谱含量在100％左右(以无水物计)，符合药典规定。本发明提供的1/2水头孢呋辛钠化合物热稳定性好，dsc分析表明其在约160.2℃有吸热峰，在约249.7℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明1/2水头孢呋辛钠化合物的稳定性优于头孢呋辛钠无水物和头孢呋辛钠0.25水合物。本发明提供的1/2水头孢呋辛钠化合物与头孢呋辛钠无水物、头孢呋辛钠0.25水合物相比更不易吸湿。因此本发明提供的1/2水头孢呋辛钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于头孢呋辛钠无水物和头孢呋辛钠0.25水合物，具有更广泛的应用前景。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢呋辛钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢呋辛钠化合物和药学上接受的赋形剂。更有选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图1为1/2水头孢呋辛钠化合物的傅里叶红外光谱图。图2为1/2水头孢呋辛钠化合物的x射线衍射图谱。图3为1/2水头孢呋辛钠化合物的tg分析图。图4为1/2水头孢呋辛钠化合物的dsc分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例11/2水头孢呋辛钠化合物的制备(1)室温条件下，将848.8g头孢呋辛酸和272.2g醋酸钠加入水(2l)与乙醇(2l)的混合溶液中，150rpm搅拌，反应2h，得到头孢呋辛钠溶液；(2)将10g晶种加入到上述头孢呋辛钠溶液中，降低温度至-5℃，缓慢加入乙醇，150rpm搅拌结晶，过滤；(3)将上述过滤物溶于2l水中，加入1g活性炭，搅拌吸附30min，过滤，滤液中缓慢加入3l乙醇，降低温度至-5℃，150rpm搅拌结晶1h，滤过；用乙醇洗涤过滤物，40℃真空干燥1小时，得1/2水头孢呋辛钠化合物846.3g。检测结果：x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.18°，11.30°，13.30°，18.90°，19.21°，21.30°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，20.35，38.51，78.97，97.08，10.81。傅里叶红外光谱在波数为3528.1cm-1，3366.5cm-1，3256.6cm-1，1757.7cm-1，1698.9cm-1，1667.1cm-1，1627.0cm-1，1402.3cm-1，1334.3cm-1，1082.6cm-1，1061.5cm-1，1011.7cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.67％；卡尔费休法测定水分为1.90％，热重分析失重为2.00％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.98％)基本一致；元素分析理论值为：c：42.20％，h：3.54％，n：12.30％，na：5.05％，o：29.86％，s：7.04％；实测值为：c：42.14％，h：3.55％，n：12.33％，na：5.06％，o：29.85％，s：7.06％。实施例21/2水头孢呋辛钠化合物的制备(1)室温条件下，将849.6g头孢呋辛酸和274.1g醋酸钠加入水(2l)与甲醇(2.5l)的混合溶液中，500rpm搅拌，反应2h，得到头孢呋辛钠溶液；(2)将10g晶种加入到上述头孢呋辛钠溶液中，降低温度至0℃，缓慢加入2l甲醇，500rpm搅拌结晶，过滤；(3)将上述过滤物溶于3l水中，加入1.5g活性炭，搅拌吸附30min，过滤，滤液中缓慢加入3l甲醇，降低温度至0℃，500rpm搅拌结晶1h，滤过；用甲醇洗涤过滤物，40℃真空干燥1小时，得1/2水头孢呋辛钠化合物851.1g。检测结果：x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.12°，11.33°，13.36°，18.94°，19.22°，21.39°处有特征峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，21.44，37.86，77.52，98.22，11.12。傅里叶红外光谱在波数为3528.2cm-1，3366.3cm-1，3258.1cm-1，1758.5cm-1，1699.0cm-1，1667.2cm-1，1627.9cm-1，1402.4cm-1，1334.2cm-1，1082.3cm-1，1061.6cm-1，1011.0cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.71％；卡尔费休法测定水分为2.07％，热重分析失重为2.02％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.98％)基本一致；元素分析理论值为：c：42.20％，h：3.54％，n：12.30％，na：5.05％，o：29.86％，s：7.04％；实测值为：c：42.21％，h：3.54％，n：12.34％，na：5.03％，o：29.84％，s：7.05％。实施例31/2水头孢呋辛钠化合物的制备(1)室温条件下，将906.2g头孢呋辛酸和285.3g醋酸钠加入水(2l)与乙酸乙酯(2l)的混合溶液中，300rpm搅拌，反应1h，得到头孢呋辛钠溶液；(2)将10g晶种加入到上述头孢呋辛钠溶液中，降低温度至-1℃，缓慢加入2l乙酸乙酯，300rpm搅拌结晶，过滤；(3)将上述过滤物溶于2l水中，加入2g活性炭，搅拌吸附30min，过滤，滤液中缓慢加入3l乙酸乙酯，降低温度至-1℃，300rpm搅拌结晶1h，滤过；用乙酸乙酯洗涤过滤物，40℃真空干燥1小时，得1/2水头孢呋辛钠化合物877.5g。检测结果：x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.10°，11.36°，13.39°，18.99°，19.26°，21.41°处有特征峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，22.32，36.25，76.10，97.23，10.45。傅里叶红外光谱在波数为3529.0cm-1，3365.8cm-1，3257.6cm-1，1759.0cm-1，1698.4cm-1，1667.5cm-1，1627.1cm-1，1402.6cm-1，1334.0cm-1，1082.8cm-1，1061.2cm-1，1011.1cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.63％；卡尔费休法测定水分为1.95％，热重分析失重为1.99％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.98％)基本一致；元素分析理论值为：c：42.20％，h：3.54％，n：12.30％，na：5.05％，o：29.86％，s：7.04％；实测值为：c：42.18％，h：3.53％，n：12.33％，na：5.06％，o：29.88％，s：7.02％。对比例1根据现有技术文献cn101475579a制备头孢呋辛钠(无水物)采用该文献实施例1相同的制备方法：将0.35g柠檬酸溶解于4ml水、25ml95％乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入头孢呋辛10g，搅拌至溶清，加入活性炭0.6g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮洗炭，合并滤液与洗炭液，控温40℃，将5g70％乳酸钠与50ml乙醇和10ml丙酮的溶液搅拌加入到上述合并液中，加毕，继续搅拌30分钟，过滤、收集、洗涤结晶，在45℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠(无水物)10.22g，收率97.1％。hplc法检测纯度为98.15％；卡尔费休法测定水分为0.33％，热重分析失重为0.38％，这样与无水物理论值差别不大；元素分析理论值为：c：43.05％，h：3.39％，n：12.55％，na：5.15％，o：28.67％，s：7.18％；实测值为：c：42.99％，h：3.42％，n：12.51％，na：5.18％，o：28.70％，s：7.19％。对比例2根据现有技术文献cn104072519a制备头孢呋辛钠0.25水合物采用该专利文献实施例1相同的制备方法。室温下，在500ml烧瓶中加高纯度的头孢呋辛酸10.6g、丙酮180ml、乙醇10ml、水5ml，搅拌使溶解，加活性炭0.06g，搅拌30分钟，抽滤，4℃下在滤液中滴加异辛酸钠和乙醇混合溶液(含异辛酸钠4.72g)60ml，搅拌，4℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量氯仿洗两次，少量乙醇洗两次，抽滤，所得固体用少量水溶解，再用乙醇260ml、异丙醇20ml、丙酮20ml为溶剂进行重结晶，4℃以下放置，使结晶充分析出，抽滤，少量乙醇和氯仿交替润洗，抽滤，所得固体在20℃左右鼓风干燥1天，再25℃左右真空充分干燥1天，40℃真空干燥4h左右，得类白色结晶性粉末5.78g。hplc法检测纯度为97.96％；卡尔费休法测定水分为1.03％，热重分析失重为1.00％，这样与与含有的0.25个水的结果(理论值0.99％)基本一致；元素分析理论值为：c：42.62％，h：3.46％，n：12.43％，na：5.10％，o：29.27％，s：7.11％；实测值为：c：42.60％，h：3.47％，n：12.46％，na：5.12％，o：29.25％，s：7.09％。试验例1稳定性考察本发明人对本发明实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物和对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、水分、酸碱度、含量及聚合物。试验例2吸湿性考察将本发明实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物与对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内的重量变化，试验结果如下：结论：本发明提供的1/2水头孢呋辛钠化合物与对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物相比更不易吸湿。试验例3流动性考察本发明人对本发明实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物与对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物采取漏斗法测定休止角，对头孢呋辛钠的流动性进行了研究。休止角检测结果:休止角检测结果:实施例休止角θ实施例128.8°实施例229.1°实施例330.2°对比例135.2°对比例234.8°结论：本发明制备的1/2水头孢呋辛钠化合物的流动性明显高于对比例1和对比例2的头孢呋辛钠，可以满足不同制剂制备的需要。试验例4溶解性考察将本发明实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物与对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1～3、对比例1和对比例2在水中的溶解度。溶解度检测结果实施例溶解度实施例10.89g/ml实施例20.91g/ml实施例30.86g/ml对比例10.41g/ml对比例20.42g/ml结论：本发明实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物的溶解性明显好于对比例1和对比例2的头孢呋辛钠。试验例5结晶水验证考察为了充分验证本发明头孢呋辛钠化合物中的1/2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：1、热重分析法热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢呋辛钠化合物进行了热重分析，结果汇总如下：实施例热重法失重(％)实施例12.00实施例22.02实施例31.99对比例10.38对比例21.00结果，实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物失重与含有的1/2个水的结果(理论值1.98％)基本一致；对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物失重与含有的0.25个水的结果(理论值0.99％)基本一致；对比例1制备的头孢呋辛钠无水物失重与无水物理论值差别不大。推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢呋辛钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢呋辛钠化合物所含水为吸附水。2、60℃热稳定性10天将本发明实施例制备的1/2水头孢呋辛钠化合物和对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0天(％)10天(％)实施例11.901.87实施例22.072.02实施例31.951.93对比例10.330.10对比例21.030.99结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物和对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢呋辛钠无水物水分明显降低，推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢呋辛钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢呋辛钠化合物所含水为吸附水。3、冷冻真空干燥10小时将本发明实施例制备的1/2水头孢呋辛钠化合物和对比例1制备的头孢呋辛钠无水物，以及对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0小时(％)10小时(％)实施例11.901.88实施例22.072.05实施例31.951.90对比例10.330.14对比例21.030.96结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/2水头孢呋辛钠化合物和对比例2制备的头孢呋辛钠0.25水合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢呋辛钠无水物水分明显降低，推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢呋辛钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢呋辛钠化合物所含水为吸附水。当前第1页12