一种天然产物(-)-Porantheridine的新合成方法与流程

本发明涉及天然产物关键中间体的合成方法，具体地指一种天然产物(-)-porantheridine的新合成方法。

背景技术：

三环生物碱(-)-porantheridine于1972年由j.a.lamberton和同事从澳大利亚的bushporantheracorymbosa中分离出来。它的绝对构型由x射线分析确定，并由d.comins和h.huong于1993年完成确定的不对称合成。

生物碱由于具有良好的生物活性和复杂的结构一直是生物学家、药学家和有机合成化学家追求的目标。porantheridine生物碱是一种结构较为复杂的天然产物分子。因此，自从天然产物被分离出来以后，它们一直成为对人们强有吸引力的合成目标。到现在为止，世界上已有多个小组报道了对porantheridine的合成研究报道。

目前文献报道的合成天然产物的方法主要有：

1.(1)goessinger等人于1980年发表在tetrahedronletters上的题为stereoselektivesynthesevon(±)-porantheridine的研究论文；(2)comins,daniell.等人于1993年发表于journaloftheamericanchemicalsociety上的题为asymmetricsynthesisof(-)-porantheridine的研究论文；(3)david,marc等人于1999年发表在thejournaloforganicchemistry上的题为efficienttotalsynthesisofenantiopure(-)-porantheridine的研究论文；(4)takahata,hiroki等人于2006年发表在organicandbiomolecularchemistry上的题为anewroutetotrans-2,6-disubstitutedpiperidine-relatedalkaloidsusinganovelc2-symmetric2,6-diallylpiperidinecarboxylicacidmethylester的研究论文；(5)bates,roderickw等人于2009年发表在journaloforganicchemistry上的题为aformalsynthesisofporantheridineandanepimer；

(6)2010年，pierresancibrao等人在j.org.chem.上的题为syntheticapproachestoracemicporantheridineand8-epihalosalineviaanitrosodiels-aldercycloaddition/ring-rearrangementmetathesissequence的研究论文；(7)2013年guillaumevincent等人在chem.eur.j.上发表的题为stereodivergentsynthesisofpiperidinealkaloidsbyring-rearrangementmetathesis/reductivelactamalkylationofnitrosodiels–aldercycloadducts的研究论文；(8)2017年，roderickw.bates等在tetrahedronletters上发表的题为synthesisofthesedumandrelatedalkaloids:apersonalperspective的研究论文。

仔细分析现有技术中的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。

技术实现要素：

本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的天然产物(-)-porantheridine的合成方法。

本发明旨在提供一条全新的合成路线，参照说明书附图1本发明以已知式1化合物为起始原料，通过叔丁基羰基保护，mhorner-wadsworth-emmons反应，n-michael反应，wacker氧化反应以及关环反应等一系列反应来合成目标分子。本发明整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂，原料廉价易得，可大大降低合成成本。

为实现上述的目的，本发明所设计的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法，其特别之处在于，包括如下步骤：

一种天然产物(-)-porantheridine的新合成方法，包括如下步骤：

1)由和戊-4-烯-1-基溴化镁反应得到

2)对进行叔丁氧羰基保护反应，得到

3)在-78℃的温度下，以二氯甲烷作为溶剂，用二异丁基氢化铝还原0.5-1小时，得到；

4)以四氢呋喃作为溶剂，0℃条件下，在氢化钠的作用下，与通过mhorner-wadsworth-emmons反应得到开环

5)在-20℃，以二氯甲烷作溶剂，在tfoh的作用下发生关环反应得到

6)选择性还原可得到

7)在室温、氧气存在以及氯化钯及氯化亚铜的催化下，用n，n-二甲基甲酰胺:水10:1混合作溶剂，进行wacker氧化反应，可得

8)在0℃，三氟乙酸的条件下，以二氯甲烷作溶剂，进行脱boc及关环反应得到既得(-)-porantheridine；

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤1)中，反应的条件为：在0℃以及氮气的保护下，向的四氢呋喃溶液中滴加甲基溴化镁，溶液变为白色，搅拌5分钟，升至室温并在室温下搅拌0.5小时，再次冷却至0℃，并在0℃条件下将戊-4-烯-1-基溴化镁缓慢滴加至上述溶液中，升至室温搅拌反应12小时后，0℃条件下加入氰基硼氢化钠并注射冰乙酸，在室温下反应45分钟后分离提纯得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤2)中，叔丁氧羰基保护反应的条件为：在室温及氮气的保护下，把溶解在四氢呋喃溶液中，加入4-二甲氨基吡啶并搅拌0.5小时后，0℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，室温下反应18小时后，经过分离提纯得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤3)中，羰基还原的条件为：在室温以及氮气的保护下，溶于二氯甲烷溶液中，然后降温至-78℃并在此温度条件下，将二异丁基氢化铝缓慢滴入到该溶液中，并在-78℃下反应0.5～1小时后，经过分离提纯得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤4)中，在室温以及氮气的保护下，将溶于四氢呋喃溶液当中，在0℃条件下加入氢化钠，在室温下搅拌1小时后，在0℃条件下将溶于四氢呋喃的缓慢滴加到上述溶液中后，升至室温并在该搅拌反应2.5小时，分离提纯得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤5)中，在室温以及氮气的保护下，将溶于二氯甲烷溶液中，在-20℃条件下滴加溶于二氯甲烷的tfoh并在该温度条件下反应5小时后，分离提纯得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤6)中，在室温以及氮气的保护下，将溶于甲醇，然后冷却至0℃并在该温度下加入硼氢化钠，室温条件下反应1-1.5小时后，分离提纯得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤7)中，将溶于n，n-二甲基甲酰胺：水为10:1的溶液，然后加入氯化钯和氯化亚铜，在室温及充满氧气的条件下反应24小时后，过滤，分离提纯可得到

所述的天然产物(-)-porantheridine的新合成方法：步骤8)中，将溶解在二氯甲烷溶液中，冷却至0℃并在该温度条件下缓慢滴加三氟乙酸，在室温条件下反应2小时后，分离提纯得到既得(-)-porantheridine。

本发明的有益效果：

1、整个合成路线的设计独特新颖，得到(-)-porantheridine单一选择性合成，速率快，副反应相对少，产品收率高；

2、路线中利用的是常规的化学试剂，原料和试剂廉价易得，能够大幅降低生产成本；

3、合成路线设计简单合理，操作工艺简便，其反应过程反应条件温和，线性步骤少，适用于工业制备。

附图说明

图1为本发明的反应的流程图。

具体实施方式

为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

如说明书附图1所述

1)式2化合物的合成：

在0℃以及氮气的保护下，向式1化合物(5.06g，44.76mmol)的四氢呋喃(210ml)溶液中滴加甲基溴化镁(47.4ml)，溶液变为白色浑浊，恢复至室温并在室温条件下搅拌30分钟后，再次冷却至0℃并在此温度下滴加戊-4-烯-1-基溴化镁(70.6ml)，然后在室温条件下搅拌12个小时后；向混合体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液(40ml)，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:60)分离提纯后得到白色液体，即式2化合物(5.32g，71％)。

2)式3化合物的合成

在室温及氮气的保护下，把式2化合物(2.26g,13.52mmol)溶解在四氢呋喃(65ml)中，加入4-二甲氨基吡啶(1.65g,13.52mmol)，搅拌30分钟后，在0℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯(1.17ml,5.10mmol)。向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(20ml)，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:9)分离提纯得到黄色油状液体，即式3化合物(3.40g,94％)。

3)式4化合物的合成

在室温以及氮气的保护下，将式3化合物(0.7g,2.62mmol)的二氯甲烷(26ml)溶液冷却至-78℃，然后缓慢滴加1.5m的二异丁基氢化铝(4.4ml)，并在此温度条件下反应0.5～1个小时，随后加入甲醇(5ml)并在-78℃条件下继续搅拌15分钟，然后加入酒石酸钾钠饱和溶液(10ml)，升至至室温并在室温条件下搅拌1小时，得到的混合体系用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离提纯得到无色油状液体，即式4化合物((0.63g,89％)。

4)式6化合物的合成

在室温及氮气的保护下，把式5化合物(4.3g,22mmol)溶解在四氢呋喃(120ml)中，0℃条件下加入对氢化钠(0.88g,22mmol)，在室温条件下搅拌1小时后，在0℃条件下，向上述混合物中加入溶于四氢呋喃(30ml)中的式4化合物(2.96g,10.99mmol)，在室温下搅拌反应2.5小时后，向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(20ml)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离提纯得到无色油状液体，即式6化合物(3.03g,82％)。

5)式7化合物的合成

在室温以及氮气的保护下，将式6化合物(182mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(54ml)中，冷却至-20℃，加入tfoh(0.54mmol,ch2cl2,0.2m),并在-20℃下搅拌5小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)淬灭反应。淬灭后得到的混合体系用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:30)分离纯化得到无色液体式7化合物(141mg,78％)。

6)式8化合物的合成

在室温以及氮气的保护下，将式7化合物(1.42mg,4.21mmol)溶于甲醇溶液(21ml)中，冷却至0℃，并在0℃下加入硼氢化钠固体(0.57g,15.16mmol)，然后在室温下搅拌30分钟后，向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(30ml)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离提纯得到无色油状液体，即式8化合物(1.11g,78％)。

7)式9化合物的合成

在室温以及氧气保护条件下，式8化合物(0.85g,2.50mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺/水(10:1)的溶液(55ml)中，然后加入氯化钯(0.18g,1.0mmol)及氯化亚铜(1.24g,12.5mmol)，室温条件下反应24小时后,硅藻土过滤，用二氯甲烷(3×60ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)分离提纯得到无色液体，即式9化合物(0.74g,83％)。

8)(-)-porantheridine合成

在室温以及氧气保护条件下，取式8化合物(62mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷溶液(11ml)中，在0℃条件下缓慢滴加三氟乙酸(1.24ml)，在室温条件下搅拌2小时后，用真空旋转蒸发仪将混合体系中的不稳定物抽走，剩余混合体系中加入20ml碳酸氢钠饱和溶液，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，合并所得到的有机相，先利用硅藻土过滤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：10)分离提纯得到无色液体，即(-)-porantheridine((35mg,85％)。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。