本发明涉及化工和制药中关键性中间体合成领域，尤其涉及一种2-氨基-9-芴酮的改良合成方法。
背景技术：
9-芴酮是一种重要的有机和药物合成中间体，部分衍生物表现出潜在的抗菌(bioorgmedchemlett,2016,26(8):1997-1999.)，抗肿瘤(bioorgmedchem,2013,21(22):7125-7133；chemmedchem,2010,5(4):575-583)和抗心肌缺血(archpharmres,2009,32(4):521-526)等活性。9-芴酮衍生物亦可作为功能性高分子，其独特的光化学性质引起了人们的广泛关注(photochemphotobiol,2014,90(1):29-34；jfluoresc,2006,16(4):501-510)。其中2-氨基-9-芴酮为合成得到9-芴酮众多衍生物中的关键中间体，由于2-位氨基的存在为进一步的结构修饰提供了可能；但是2-氨基-9-芴酮价格不菲，每克2-氨基-9-芴酮的价格约400～600rmb。2-氨基-9-芴酮传统的合成方法主要有如下两种：
方法一：以2-硝基-9-芴酮为原料，以氢气为还原剂，产率可达到90％以上(science,2013,342(6162):1073-1076；jmolcatala-chem,420,56-65；2016)，其反应式如下：
但是此法存在明显缺陷：
(1)原料2-硝基-9-芴酮价格也昂贵：每克约300～500rmb，因此，以2-硝基-9-芴酮为原料是很不经济的。
(2)操作具有较高的危险性，比如需在高压下反应方可发生，氢气易发生爆炸。
(3)如果换用其它的还原剂，如甲酸(greenchemistry,2015,17(2):898-902.)，二氯化锡(cn104557862；syntheticcommun,1976,6(5):371-376。合成路线如下所示：
该步骤较复杂，合成过程中使用的酸(如盐酸，醋酸)不利于后处理，且对环境可能造成破坏，难以工业化生产。而以硫化钠，硫化铵，硫氢化钠(jmedchem,1999，42(14):2679-2684；bioorgmedchem,2013,21(22):7125-7133；medchemcomm,2015,6(7):1278-1284；jphysorgchem,2011,24(11):1119-1128；optmater,2004,27(1):91-97)，或锌粉替代二氯化锡(cn103819347)，产率有所降低(<90％)，且上述合成方法均存在原料价格昂贵的问题。如果以2-硝基芴为原料，先氧化得到2-硝基-9-芴酮，再还原(cn104557862.)，此法合成过程更为复杂，还原过程同样需要在强酸盐酸中进行，后处理麻烦，工业化仍然困难。
方法二：较2-硝基-9-芴酮，以2-氨基芴(化合物a)为原料，价格则便宜许多，2-氨基芴的价格约20～40rmb/g。在碱性条件下，2-氨基芴长时间(≥5天)与dmso接触，从而被氧化得到2-氨基-9-芴酮(span,2461354；polymerchem-uk,2011,2(5):1129-1138；reactfunctpolym,2014,79:14-23)。如下式所示：
此法的缺陷：需要反应很长时间内才能获得较好的产率。我们采用此法，发现7天后产率≤65％，而且随着时间的延长，副产物明显增多。在文献jphyschemb,2009,113(47):15541-15549中，虽然进行了改进，如通入氧气，以88％的收率得到产品，但是，产率依然不够高，而且氧气的通入量和时间较难控制。如以过氧叔丁醇替换氧气(eurjorgchem,2016(28):4872-4880)，合成过程依然复杂，难以实现工业化。采用其它方法，如加入重金属如铟(organicsyntheses,2005,81:188-194；heterocycles,2004,63(2):283-296；syntheticcommun,2000,30(20):3745-3754)，钐(us6015811)等，产率都较低，且重金属来源稀少，价格昂贵。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明解决的技术问题是找到一种经济，实用，操作简便，能够高效制备2-氨基-9-芴酮的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是一种2-氨基-9-芴酮的改良合成方法，包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，在反应器中加入二甲基亚砜(dmso)为溶剂，2-氨基芴为溶质，并加入氧化剂；
优选地，2-氨基芴、碱和氧化剂的摩尔比为1：(0.5～3)：(0.5～3)；
所用的氧化剂为次氯酸钠或二氧化锰，更进一步地，二氧化锰为新制二氧化锰；
碱性条件是指加入无机碱或有机碱；
所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸铯或氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机碱为叔丁醇钾或甲醇钠或乙醇钠；
作为本发明的最优选，所述氧化剂选用二氧化锰，进一步为新制二氧化锰，碱性条件是指加入碳酸铯，所述2-氨基芴、碳酸铯及新制二氧化锰的摩尔比为1：1.2：2时，产率最高；
(2)在室温下进行搅拌，搅拌时间为1小时至5天；
进一步，室温为20～25℃，搅拌时间为4～12小时，搅拌时，采用薄层色谱法(tlc)跟踪监测至原料点完全消失；
(3)分次过滤，得到褐色固体2-氨基-9-芴酮产品；
分次过滤中，采用95％乙醇洗涤滤渣；将滤液倒入大量的水中，得到不溶物，再次过滤，收集褐色固体，即产品2-氨基-9-芴酮。
相比于现有技术，采用本发明的技术方案简单，经济，原料易得，制备时间短，产率高达98％,副产物的含量≤2％，特别适宜于中试和规模化生产2-氨基-9-芴酮，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
在本发明2-氨基-9-芴酮的改良合成方法中，为了得到活性高氧化剂，提高产品，需制备新制二氧化锰备用。
实施例1：新制二氧化锰的合成
室温下，一水合硫酸锰16.9g和高锰酸钾10.5g分别溶于适量蒸馏水中，待完全溶解后，将硫酸锰溶液缓慢倒入到高锰酸钾溶液中，搅拌20min，反应完全，加入10ml的无水乙醇，继续搅拌20min，以淬灭过量的高锰酸钾。过滤，滤渣黑色固体用少许乙醇洗涤，收集黑色固体，120℃下干燥12小时，即新制二氧化锰，置于干燥器中，备用。
实施例2～15中列举了合成2-氨基-9-芴酮时所筛选的反应条件，包括氧化剂，所用的酸或碱，反应时间和产率对比。为了更方便地比较不同反应条件下产率的差异，列出如表1所示的简表，第三列中不同反应时间分别对应于第四列中不同的产率。
从表1中数据可知：
(1)此氧化反应需要在碱性条件下进行，酸性条件下产率极低，或无产品生成。
(2)氧化剂的种类和碱性强弱对产率影响很大，碳酸铯为碱，新制二氧化锰为氧化剂时，反应8小时，产率最高，达到98.0％(实施例7)。当次氯酸钠为氧化剂，氢氧化钠和碳酸铯为碱时，反应较长时间(72小时)也能得到较高的产率(84.3％，实施例2)。
详见表1。
表1
实施例2：以次氯酸钠为氧化剂合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，次氯酸钠(1.49g,20mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)，碳酸铯(0.65g,2mmol)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，反应毕，过滤，95％乙醇洗涤滤渣；将滤液倒入大量的水中，得到不溶物，再次过滤，收集固体，柱色谱分离(展开剂比例：v石油醚：v乙酸乙酯＝3:1)，得到褐色固体，即产品2-氨基-9-芴酮，不同反应时间下的产率如表1所示。
实施例3：h2o2为氧化剂合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，30％的h2o2溶液(含h2o20.68g,20mmol)和30ml的dmso。室温下搅拌，tlc跟踪监测。后处理同上实施例2，得到褐色固体，即产品2-氨基-9-芴酮。
实施例4～5：无氧化剂条件下合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碳酸钾(1.66g,12mmol，实施例4)或碳酸铯(3.91g,12mmol，实施例5)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，tlc跟踪监测。后处理同上实施例2，得到褐色固体，即产品2-氨基-9-芴酮。
实施例6～9：碱性条件下，新制二氧化锰为氧化剂合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碱(投料量为2-氨基芴的1.2eqv.，所用的碱列于表1中)和新制二氧化锰(1.74g,20mmol)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，然后分三次过滤，95％乙醇洗涤滤渣；将滤液倒入大量的水中，得到大量不溶物，再次过滤，收集褐色固体，即产品2-氨基-9-芴酮。当碱为碳酸铯时，产率最高，为98.0％，反应时间为8小时(实施例7)。
实施例10：碱性条件下，三氧化铬为氧化剂合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碳酸铯(3.91g,12mmol)和三氧化铬(2.00g,20mmol)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，tlc跟踪监测48小时内没有产品2-氨基-9-芴酮生成。
实施例11～12：酸性条件下合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，氧化剂(投料量为2-氨基芴的2eqv.，所用的氧化剂列于表1中；另实施例11中加入乙酸5ml)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，tlc跟踪监测48小时内没有产品2-氨基-9-芴酮生成。
实施例13～14：六水三氯化铁为氧化剂合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)和六水三氯化铁(5.41g,20mmol；另实施例14中加入碳酸铯3.91g,计12mmol)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，tlc跟踪监测48小时内没有产品2-氨基-9-芴酮生成。
实施例15：强氧化剂高锰酸钾条件下合成2-氨基-9-芴酮
烧瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碳酸铯(3.91g,12mmol)和高锰酸钾(3.16g,20mmol)，最后倒入30ml的dmso，反应器上端加装填充有无水氯化钙的干燥管。室温下搅拌，tlc跟踪监测1小时后即有产品2-氨基-9-芴酮生成，4小时时产率为58.2％(还有原料未反应完全)。但是继续延长反应时间时，由于高锰酸钾氧化性太强，芳香环被破坏，产率反而下降，反应被迫在8小时时终止。
采用本发明的技术方案简单，经济，原料易得，制备时间短，产率高达98％,副产物的含量≤2％，特别适宜于中试和规模化生产2-氨基-9-芴酮，具有良好的工业化应用前景。
以上结合实施例对本发明的实施方式做出了详细说明，但本发明不局限于所描述的实施方式。对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下，对这些实施方式进行各种变化、修改、替换和变型仍落入本发明的保护范围内。