本发明属于医药技术领域，涉及一种氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法，具体涉及一种在一价银和还原剂的作用下，含吲哚的色胺炔酰胺底物在室温条件下生成氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法。
背景技术：
氢化吡啶螺二氢吲哚环是一类非常重要的结构，这类结构存在于一些吲哚类生物碱的天然产物和活性分子中，(angew.chem.int.ed.,2010,49,2000.,j.med.chem.,2013,56,9275.,angew.chem.int.ed.,2013,52,10204.)近年来，一些含有该类结构的活性分子不断被报导，寻找出简单有效的合成方法对于研究其构效关系变得尤为重要，因此，该类结构成为了有机化学家甚至是药物化学家关注的焦点。目前报导的合成氢化吡啶螺二氢吲哚环的方法有：
1.分子内的去芳构化环化得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(angew.chem.int.ed.,2013,52,10204.)
该方法于2013年由y.takemoto在angewandtechemieinternationaledition上报导，通过一步分子内的去芳构化环化反应构建一根碳碳键，得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法条件比较剧烈，用到了正丁基锂这样的有机超强碱，而且还需要-78℃这样的超低温。
2.通过费舍尔吲哚合成法得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(j.med.chem.,2013,56,9275.)
该方法于2013年由jenniferx.qiao在journalofmedicinalchemistry上报导，应用费舍尔吲哚合成法，由醛与苯肼生成腙，经过三三重排得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法用到了酸、甲醇等有刺激性且有毒性的试剂，并且反应温度较高、步骤较繁琐、原子经济性也不好。
3.通过赫克反应得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(angew.chem.int.ed.,2010,49,2000.)
该方法于2010年由stevenm.weinreb在angewandtechemieinternationaledition上报导，发生分子内的赫克反应，得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法底物制备比较繁琐，反应条件也比较剧烈，需要150℃的高温，并且原子经济性不好，产生较多的副产物。
4.通过分子间亲和取代和分子内亲电取代得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(tetrahedron,2004,60,4875.)
该方法于2004年由jian-shuxie在tetrahedron上报导，发生分子间的亲和取代和分子内的亲电取代反应，得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法用到了强碱氢化钠以及强还原性试剂氢化铝锂，有一定危险性，并且原子经济性不好。
综上所述，在已知的氢化吡啶螺二氢吲哚环合成方法中，或反应条件需要用到强碱，或反应所需要的温度较高，或所需试剂价格昂贵，或后处理麻烦且对环境造成影响。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题是提供一种简便、温和、环保的氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法。
本发明利用一价银催化剂能活化三键的特性，发展出一种新型的氢化吡啶螺二氢吲哚环的方法，即直接在一价银和还原剂的作用下，实现在室温条件下即可与各种含吲哚的色胺炔酰胺的底物催化生成氢化吡啶螺二氢吲哚环，具有很好的应用前景。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明涉及一种合成氢化吡啶螺二氢吲哚环的新方法，即以一价银作为催化剂，在室温条件下，含吲哚的色胺炔酰胺底物直接发生分子内成环反应，此时还原剂提供氢负捕获亚胺中间体，生成目标化合物，反应通式为：
其中，
r1为氢、c1-c4烷基、卤素；
r2为c1-c4烷基、苄基、对位取代的苄基，所述的取代基为c1-c4烷氧基；
r3为c1-c4磺酰基、对位取代的苯磺酰基，所述的取代基为c1-c4烷基、硝基；
r4为取代或未取代的五元或六元芳环或芳杂环，所述芳杂环中含有1-3个n、o或s的杂原子所述取代基为卤素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基。
优选地，
其中r1为氢、甲基、溴或氯原子；
r2为甲基、苄基或对甲氧基苄基；
r3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；
r4为苯、噻吩、对氟取代的苯、对甲氧基取代的苯、对氯取代的苯、3位甲基取代的苯。
本发明的制备过程为：
(一)加料
将含有吲哚的色胺炔酰胺底物和所述底物物质的量2-3倍量的还原剂一起加入到茄形瓶中，加入适量溶剂，再将用量为底物物质的量的5％-10％银催化剂加入到含底物的茄形瓶中。所述的反应溶剂为甲苯，反应所使用的银催化剂为三氟甲磺酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种，反应所使用的还原剂为汉斯酯。
(二)反应
在20-30℃时，最优为25℃下，搅拌反应1.5-9h，以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和正己烷或者其中的两者或三者的混合液，优选为正己烷：乙酸乙酯为2:1–20:1。
(三)反应液后处理
将反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用中性氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯和正己烷或者其中的两者或三者的混合液，优选为正己烷：乙酸乙酯为2:1–20:1。
本发明优点在于，从化学的角度来看，原子经济性好，反应条件温和，反应时间较短，操作简单；从工业和环境的角度来看，催化剂价格低廉，后处理简单，绿色环保，产品纯度高，收率较好。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：
于25ml的茄形瓶中加入底物a1(0.1mmol，43mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应2.5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为10:1)分离得到目标产物b1，收率99％。
例1的反应式为：
产物b1的波谱数据为：esi-ms(m/z):431[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.14–7.21(m,3h),7.01(td,j＝7.8,1.3hz,1h),6.88(dd,j＝7.8,1.3hz,2h),6.86(s,1h),6.51(d,j＝7.8hz,1h),6.34(t,j＝7.0hz,1h),5.86(d,j＝7.0hz,1h),3.62(dt,j＝12.0,4.1hz,1h),3.13(d,j＝9.2hz,1h),3.03–3.08(m,2h),2.61(s,3h),2.48(s,3h),1.81–1.92(m,2h)。
实施例2：
于25ml的茄形瓶中加入底物a2(0.1mmol，45mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应2h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为15:1)分离得到目标产物b2，收率99％。
例2的反应式为：
产物b2的波谱数据为：esi-ms(m/z):449[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝8.2hz,2h),6.97–7.02(m,3h),6.87–6.90(m,2h),6.82(s,1h),6.48(d,j＝7.8hz,1h),6.33(t,j＝7.2hz,1h),5.87(d,j＝7.2hz,1h),3.58(dt,j＝12.1,4.2hz,1h),3.01–3.08(m,3h),2.59(s,3h),2.46(s,3h),1.77–1.89(m,2h)。
实施例3：
于25ml的茄形瓶中加入底物a3(0.1mmol，44mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应2h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为10:1)分离得到目标产物b3，收率99％。
例3的反应式为：
产物b3的波谱数据为：esi-ms(m/z):437[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.50(d,j＝8.1,2h),7.23(dd,j＝5.1,1.0hz,1h),7.12(s,1h),7.00–7.03(m,1h),6.82(dd,j＝5.1,3.6hz,1h),6.55(dd,j＝3.6,1.0hz,1h),6.49(d,j＝7.8hz,1h),6.44(t,j＝7.2hz,1h),6.26(d,j＝7.2hz,1h),3.43–3.49(m,1h),3.32–3.37(m,1h),3.15(q,j＝9.4hz,2h),2.62(s,3h),2.43(s,3h),1.94(ddd,j＝13.6,6.8,2.8hz,1h),1.51–1.57(m,1h)。
实施例4：
于25ml的茄形瓶中加入底物a4(0.1mmol，46mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应1.5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为5:1)分离得到目标产物b4，收率99％。
例4的反应式为：
产物b4的波谱数据为：esi-ms(m/z):462[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.49–8.52(m,2h),8.15–8.18(m,2h),7.14–7.20(m,3h),7.00(td,j＝7.7,1.2hz,1h),6.90–6.93(m,2h),6.89(s,1h),6.50(d,j＝7.8hz,1h),6.36(td,j＝7.3,0.7hz,1h),6.09(d,j＝7.3hz,1h),3.69(dt,j＝12.4,4.3hz,1h),3.20(ddd,j＝12.4,10.3,3.8hz,1h),3.12(d,j＝9.3hz,1h),3.05(d,j＝9.3hz,1h),2.59(s,3h),1.80–1.89(m,2h)。
实施例5：
于25ml的茄形瓶中加入底物a5(0.1mmol，36mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应1.5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为10:1)分离得到目标产物b5，收率99％。
例5的反应式为：
产物b5的波谱数据为：esi-ms(m/z):355[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.10–7.18(m,3h),7.05–7.09(m,1h),6.97–6.99(m,2h),6.94(d,j＝7.1hz,1h),6.78(s,1h),6.64(t,j＝7.5hz,1h),6.56(d,j＝7.5hz,1h),3.69(ddd,j＝12.1,5.5,3.9hz,1h),3.46–3.51(m,1h),3.28(d,j＝9.2hz,1h),3.17–3.20(m,4h),2.67(s,3h),1.95–2.05(m,2h)。
实施例6：
于25ml的茄形瓶中加入底物a6(0.1mmol，51mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应3.5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为15:1)分离得到目标产物b6，收率90％。
例6的反应式为：
产物b6的波谱数据为：esi-ms(m/z):507[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.75(d,j＝8.2hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.26(t,j＝7.2hz,2h),7.21(t,j＝7.2hz,1h),7.17(d,j＝7.2hz,2h),7.11–7.15(m,3h),6.98(t,j＝7.7hz,1h),6.84–6.87(m,3h),6.55(d,j＝7.9hz,1h),6.32(t,j＝7.3hz,1h),5.90(d,j＝7.3hz,1h),4.30(d,j＝15.5hz,1h),4.18(d,j＝15.5hz,1h),3.59(dt,j＝12.2,4.3hz,1h),3.32(d,j＝9.4hz,1h),3.13(ddd,j＝12.2,9.5,4.8hz,1h),2.99(d,j＝9.4hz,1h),2.47(s,3h),1.84–1.91(m,2h)。
实施例7：
于25ml的茄形瓶中加入底物a7(0.1mmol，54mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应9h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为5:1)分离得到目标产物b7，收率90％。
例7的反应式为：
产物b7的波谱数据为：esi-ms(m/z):537[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.10–7.15(m,3h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),6.98(t,j＝7.8hz,1h),6.80–6.85(m,5h),6.59(d,j＝7.8hz,1h),6.30(t,j＝7.2hz,1h),5.87(d,j＝7.2hz,1h),4.22(d,j＝15.1hz,1h),4.11(d,j＝15.1hz,1h),3.71(s,3h),3.58(dt,j＝12.1,4.4hz,1h),3.28(d,j＝9.4hz,1h),3.12(ddd,j＝12.1,8.3,6.0hz,1h),2.94(d,j＝9.4hz,1h),2.47(s,3h),1.84–1.87(m,2h)。
实施例8：
于25ml的茄形瓶中加入底物a8(0.1mmol，45mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应2h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为10:1)分离得到目标产物b8，收率99％。
例8的反应式为：
产物b8的波谱数据为：esi-ms(m/z):445[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.12–7.21(m,3h),6.86–6.89(m,2h),6.82(s,1h),6.32(s,1h),6.14(d,j＝7.4hz,1h),5.72(d,j＝7.4hz,1h),3.61(dt,j＝12.0,4.0hz,1h),3.09(d,j＝9.1hz,1h),2.98–3.04(m,2h),2.57(s,3h),2.47(s,3h),2.17(s,3h),1.76–1.88(m,2h)。
实施例9：
于25ml的茄形瓶中加入底物a9(0.1mmol，51mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为10:1)分离得到目标产物b9，收率96％。
例9的反应式为：
产物b9的波谱数据为：esi-ms(m/z):511[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.72(d,j＝8.2hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.18–7.20(m,2h),7.16(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.08(s,1h),6.89–6.93(m,2h),6.34(d,j＝8.3hz,1h),6.14(d,j＝1.8hz,1h),3.77(dt,j＝12.0,3.8hz,1h),3.33(d,j＝9.2hz,1h),2.97–3.04(m,2h),2.65(s,3h),2.48(s,3h),1.94–2.06(m,2h)。
实施例10：
于25ml的茄形瓶中加入底物a10(0.1mmol，47mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应4h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为15:1)分离得到目标产物b10，收率99％。
例10的反应式为：
产物b10的波谱数据为：esi-ms(m/z):465[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.52(d,j＝8.1hz,2h),7.15–7.23(m,3h),7.01(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.85–6.90(m,3h),6.50(d,j＝8.4hz,1h),5.78(d,j＝2.0hz,1h),3.64(dt,j＝11.7,3.8hz,1h),3.18(d,j＝9.4hz,1h),3.09(d,j＝9.4hz,1h),2.95(td,j＝11.7,2.8hz,1h),2.60(s,3h),2.43(s,3h),1.83–1.98(m,2h)。