本发明涉及原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种雷迪帕维的制备方法。
背景技术：
雷迪帕维(又称索非布韦)主要用于治疗丙型肝炎感染。丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(hcv)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球hcv的感染率约为3％，共约1.8亿人。在美国丙肝患者大约有320万人。hcv感染主要包括免疫介导和hcv直接损伤两种，感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。大多数的丙肝患者感染以后很久才发现肝损伤症状。感染20至30年有10％～20％的患者发展为肝硬化，1％-5％患者会因发生肝细胞癌(hcc)死亡。而且肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率会急剧下降。
harvoni是吉利德抗丙肝重磅产品sovaldi(通用名：sofosbuvir索非布韦)和固定剂量的蛋白酶ns5a抑制剂ledipasvir的复方组合。harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。
支持fda批准harvoni的关键数据主要来自3个共有1518例患者参与的3期临床实验。这些患者有之前未接受过治疗的，也包括之前接受过治疗但疗效不佳并且含有肝硬化的患者。受试者随机分为harvoni单药治疗组或和利巴韦林联合用药组。一级观察终点是治疗12周后持续病毒学应答率(svr12)。结果发现，第一个3期实验有94％的之前未接受过治疗的患者在治疗8周后获得持续病毒学应答，而且疗程延长到12周后持续病毒学应答率增加至96％。第二个含有部分肝硬化患者的3期临床实验在治疗12周后取得99％的持续病毒学应答率。第三个临床实验评价之前接受过治疗但没有应答，并且包括一些肝硬化的患者。经过12和24周的harvoni治疗分别有94％和99％的患者获得持续病毒学应答。这些实验中常见的副作用是疲劳和头痛。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种雷迪帕维的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：提供一种雷迪帕维的制备方法，包括：
步骤(1)：雷迪帕维中间体产品1-ld-b的制备：
(a1)ld-a的制备
(a2)ld-b的制备
步骤(2)：雷迪帕维中间体产品2-ld-e的制备：
(a1)ld-c的制备
(a2)ld-d制备
(a3)ld-e制备
步骤(3)：雷迪帕维中间体产品3-ld-f的制备：
步骤(4)：雷迪帕维中间体产品4-ld-j的制备：
(a1)ld-g制备
(a2)ld-h制备
(a3)ld-i制备
(a4)格式试剂的制备
(a5)ld-j制备
步骤(5)：雷迪帕维中间体产品5-ld-l的制备：
(a1)ld-k制备
(a2)ld-l制备
步骤(6)：原料药雷迪帕维-ld-q的制备：
(a1)ld-o制备
(a2)ld-p制备
(a3)ld-q制备
作为本发明的优选方式之一，步骤(1)的具体步骤为：
a1.向反应釜中加入19-21％氢氧化钠水溶液、四氢呋喃和ld-sm1,搅拌溶清，控制20-30℃，把含boc酸酐的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应釜中，滴完保温20-30℃反应4-5h，hplc中控反应完全，分层有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到油状物ld-a投下一步；
a2.反应釜中加入ld-a，二氯甲烷，冷却至0-2℃，加入四甲基哌啶氮氧化物，然后慢慢加入次氯酸钠溶液，同时在0-5℃搅拌至反应完成(hplc监测)，然后加入8-12％的硫酸钾溶液，搅拌0.3-0.8h，分层，有机相用4-6％硫代硫酸钠水溶液和12-18％的盐水洗，减压浓缩，残留物加入石油醚，保持在10-20℃搅拌1-3h，过滤干燥得固体ld-b。
作为本发明的优选方式之一，步骤(2)的具体步骤为：
a1.向反应釜中投入溴化甲基三苯膦鎓盐，2－甲基四氢呋喃，固体叔丁醇钾，并保持温度在0-2℃，在15-25℃搅拌1-3小时(保持悬浮液)，冷却到0-2℃，在低于6℃的条件下，加入ld-b，而后反应液自然升温至室温并搅拌7-9小时，冷却至0-2℃，加6-8％碳酸氢钠溶液中止反应，分离水层，有机层用7％的碳酸氢钠溶液萃取，合并的水层经硅藻土过滤，将水层在10℃以下用6m盐酸酸化，用醋酸异丙酯萃取2次，减压浓缩至400l，加入石油醚，20-30℃搅拌1-2小时，过滤干燥得固体ld-c；
a2.将化合物ld-c、苄基三甲基氯化铵，溴仿和二氯甲烷加入反应釜中，加入48-52％氢氧化钠溶液(控制温度不超过38℃)，在28-32℃搅拌1-3小时，hplc监控反应完成，冷却至18-22℃，加入水，静置1-3h，分去水层，并且用1m盐酸洗涤有机层，然后用水洗涤有机层，减压浓缩至380-420l，加入石油醚并冷却至18-22℃，在18-20℃搅拌2h，过滤，用石油醚洗涤滤饼，将产物在38-42℃下干燥，得到固体的ld-d；
a3.向反应釜中加入化合物ld-d，异丙醇，然后将反应液加热至38-42℃，将氢氧化钾加入溶液中，并且搅拌直至固体溶解，用氮气置换3遍，然后加入8-12％钯碳，用氢气置换1遍，并在38-42℃保持2-5个大气压氢化，通过hplc分析确定反应完成，反应毕，将溶液冷却至20-22℃，并且用氮气置换3遍，将反应液过滤除去固体，用水淋洗固体，然后将溶液浓缩至其初始体积的一半，加甲基叔丁基醚和4n盐酸萃取分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用水洗涤，将溶液减压浓缩至480-520l，加入石油醚，降温至10-20℃，搅拌1-3h，过滤烘干得固体ld-e。
作为本发明的优选方式之一，步骤(3)的具体步骤为：
向反应釜中加入ld-e，四氢呋喃，然后将溶液加热至30-35℃，缓慢加入含叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，使得内部温度不超过40℃，将反应液搅拌25-30分钟，然后缓慢降温至18-22℃，继续在18-22℃下搅拌0.5-1.5h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，将固体在38-42℃下在真空干燥22-26h，得到固体ld-f。
作为本发明的优选方式之一，步骤(4)的具体步骤为：
a1.向反应釜中加入ld-sm2、n-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂n-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在60-70℃，搅拌反应7-9小时，hplc监控反应完成,降温至18-22℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体ld-g；
a2.将ld-g和乙酸加入反应釜中，加热至40-45℃，并且搅拌25-35分钟，溶清，调节反应釜温度至20-30℃后，加入18-22％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在56-60℃下加热3.5-4.5h，hplc监控反应完成，然后将反应液冷却至20-25℃，将8-10％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在20-30℃，继续搅拌0.5-1.5h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物ld-h；
a3.将反应釜中加入四氢呋喃、ld-h、n－氟代苯磺酰亚胺(nfsi)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-75-(-65)℃，温度保持在低于-55℃以下滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0m)，滴毕，控制内部温度-60℃以下，继续反应1.5-2h(hplc监控反应完成)，加入甲醇淬灭反应，调整温度至-22-(-18)℃后，hplc分析显示出过量的n－氧代苯碳酰亚胺完全消耗，将温度调节至0-2℃，加入正己烷，继续搅拌20-30分钟，过滤，用正己烷淋洗滤饼，将滤液在28℃以下真空浓缩至2.5-3.0体积，加入二氯甲烷，加热回流40-60分钟，将混合物浓缩至3.5-4.5体积，加入另外的甲醇，并且溶液再次浓缩至3.5-4.5体积，降温，过滤，并且用甲醇淋洗两次，干燥，得到固体的产物ld-i。
a4.向反应釜中加入四氢呋喃，镁屑，加热到45-55℃，温度稳定后，加入含thf和异丙基氯的溶液，继续搅拌至有明显升温；继续滴加含thf和异丙基氯的混合液，滴毕，继续保温45-55℃搅拌3-4h，降温后该溶液直接装桶用于下一步；
a5.将反应釜中加入ld-i和四氢呋喃；氮气置换3次，在氮气保护下，将溶液冷却至-12-(-8)℃，缓慢加入2n异丙基氯化镁的thf溶液，所得反应液在-12-(-8)℃下搅拌1-2h，直至反应完全，将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶解于甲基叔丁基醚中，然后将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶液缓慢加入反应釜中，滴加时保持内部温度在-10℃至0℃，滴毕，将内部温度调至0-2℃，继续搅拌2h，反应完成后，加入1n盐酸，分层，并且用甲基叔丁基醚萃取水层，合并有机层，减压浓缩至10体积，调整温度至20-25℃，并且搅拌1.5-2.5h，离心，并且用异丙醇洗涤滤饼，干燥，得到固体的产物ld-j。
作为本发明的优选方式之一，步骤(5)的具体步骤为：
a1.将化合物ld-j和化合物ld-f，丙酮加入反应釜中，加热至50-60℃，并且搅拌1.5-2.5h至hplc测定反应完成，缓慢加入水，并且将溶液在50-60℃保持25-35分钟，冷却至15-25℃，离心，并且用水涤滤饼，干燥，得固体ld-k；
a2.向反应釜中加入化合物ld-k、醋酸铵、甲苯和2－甲氧基乙醇，将混合物加热至85-95℃，并在85-95℃搅拌7-9小时至反应完成(hplc监测)，将溶液降温至50-60℃，搅拌至析出固体，在50-60℃下加入正庚烷，然后将物料在2.5-3.5h内冷却至20-22℃，继续搅拌0.5-1.5h，过滤，并用正庚烷洗涤，在40-50℃下干燥得到固体ld-l。
作为本发明的优选方式之一，步骤(6)的具体步骤为：
a1.将化合物ld-m、双(频哪醇)二硼、丙酸钾和叔丁基二苯基膦氯化钯加入反应釜中，氮气置换3遍，加入醋酸异丙酯，将反应混合物加热至70-80℃，并且搅拌3-4h，冷却至20-30℃后，将化合物ld-l加入反应混合物中，氮气置换，将脱气的1m磷酸钾溶液加入反应器中，并且将反应混合物加热至70-80℃，继续搅拌0.5-1.5h，然后冷却至35-40℃，加入n－乙酰－l－半胱氨酸，继续搅拌0.5-1.5h，将反应混合物冷却至18-22℃，停止搅拌，静置分离，分离水相，并且将n－乙酰－l-半胱氨酸加入有机层中，将反应混合物加热至45-50℃，将混合物在45-50℃下搅拌1.5-2.5h，冷却至18-22℃，并且加入4-6％的氢氧化钠溶液，分离水相，并且用4-6％氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩，之后加入醋酸异丙酯，加热至45-55℃，然后将含草酸的乙醇溶液加入混合物中，并且在45-55℃下搅拌7-9小时，过滤，并且在真空下40-50℃干燥，得到固体的ld-o；
a2.向反应釜中加入乙腈、ld-o，再加入1.2n盐酸，将反应混合物在60-70℃下搅拌1.5-2.5h至反应完成(hplc监控)，将反应混合物的温度调至40-50℃，继续搅拌0.5-1.5h，冷却至18-22℃，过滤，干燥，得到固体ld-p；
a3.将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、n-(甲氧羰基)-l-缬氨酸和n,n-二甲基甲酰胺加入反应釜中，将反应混合物在20-26℃下搅拌0.5-1.5小时，然后将溶液冷却至0-2℃，将ld-p和n-甲基吗啉加入反应釜中，自然升温至室温，并且继续搅拌3.5-4.5h，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用4-6％碳酸氢钠和水洗涤，然后将有机层蒸馏至2-3体积，冷却至20-26℃，将丙酮加入反应釜中，继续搅拌2.5-3.5h，离心，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到固体ld-q。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种雷迪帕维的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：雷迪帕维中间体产品1-ld-b的制备：
(a1)ld-a的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入19％氢氧化钠水溶液、四氢呋喃和ld-sm1,搅拌溶清，控制20℃，把含boc酸酐的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应釜中，滴完保温20℃反应4h，hplc中控反应完全，分层有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到油状物ld-a投下一步；
(a2)ld-b的制备
合成流程：
制备步骤：反应釜中加入ld-a，二氯甲烷，冷却至0℃，加入四甲基哌啶氮氧化物，然后慢慢加入次氯酸钠溶液，同时在0℃搅拌至反应完成(hplc监测)，然后加入8％的硫酸钾溶液，搅拌0.3h，分层，有机相用4％硫代硫酸钠水溶液和12％的盐水洗，减压浓缩，残留物加入石油醚，保持在10℃搅拌1h，过滤干燥得固体ld-b。
步骤(2)：雷迪帕维中间体产品2-ld-e的制备：
(a1)ld-c的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中投入溴化甲基三苯膦鎓盐，2－甲基四氢呋喃，固体叔丁醇钾，并保持温度在0℃，在15℃搅拌1小时(保持悬浮液)，冷却到0℃，在0℃的条件下，加入ld-b，而后反应液自然升温至室温并搅拌7小时，冷却至0℃，加6％碳酸氢钠溶液中止反应，分离水层，有机层用7％的碳酸氢钠溶液萃取，合并的水层经硅藻土过滤，将水层在0℃用6m盐酸酸化，用醋酸异丙酯萃取2次，减压浓缩至400l，加入石油醚，20℃搅拌1小时，过滤干燥得固体ld-c；
(a2)ld-d制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-c、苄基三甲基氯化铵，溴仿和二氯甲烷加入反应釜中，加入48％氢氧化钠溶液(控制温度不超过38℃)，在28℃搅拌1小时，hplc监控反应完成，冷却至18℃，加入水，静置1h，分去水层，并且用1m盐酸洗涤有机层，然后用水洗涤有机层，减压浓缩至380l，加入石油醚并冷却至18℃，在18℃搅拌2h，过滤，用石油醚洗涤滤饼，将产物在38℃下干燥，得到固体的ld-d；
(a3)ld-e制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入化合物ld-d，异丙醇，然后将反应液加热至38℃，将氢氧化钾加入溶液中，并且搅拌直至固体溶解，用氮气置换3遍，然后加入8％钯碳，用氢气置换1遍，并在38℃保持2个大气压氢化，通过hplc分析确定反应完成，反应毕，将溶液冷却至20℃，并且用氮气置换3遍，将反应液过滤除去固体，用水淋洗固体，然后将溶液浓缩至其初始体积的一半，加甲基叔丁基醚和4n盐酸萃取分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用水洗涤，将溶液减压浓缩至480l，加入石油醚，降温至10℃，搅拌1h，过滤烘干得固体ld-e。
步骤(3)：雷迪帕维中间体产品3-ld-f的制备：
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入ld-e，四氢呋喃，然后将溶液加热至30℃，缓慢加入含叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，使得内部温度30℃，将反应液搅拌25分钟，然后缓慢降温至18℃，继续在18℃下搅拌0.5h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，将固体在38℃下在真空干燥22h，得到固体ld-f。
步骤(4)：雷迪帕维中间体产品4-ld-j的制备：
(a1)ld-g制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入ld-sm2、n-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂n-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在60℃，搅拌反应7小时，hplc监控反应完成,降温至18℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体ld-g；
(a2)ld-h制备
合成流程：
制备步骤：将ld-g和乙酸加入反应釜中，加热至40℃，并且搅拌25分钟，溶清，调节反应釜温度至20℃后，加入18％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在56℃下加热3.5h，hplc监控反应完成，然后将反应液冷却至20℃，将8％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在20℃，继续搅拌0.5h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物ld-h；
(a3)ld-i制备
合成流程：
制备步骤：将反应釜中加入四氢呋喃、ld-h、n－氟代苯磺酰亚胺(nfsi)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-75℃，温度保持-60℃以下滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0m)，滴毕，控制内部温度-60℃，继续反应1.5(hplc监控反应完成)，加入甲醇淬灭反应，调整温度至-22℃后，hplc分析显示出过量的n－氧代苯碳酰亚胺完全消耗，将温度调节至0℃，加入正己烷，继续搅拌20分钟，过滤，用正己烷淋洗滤饼，将滤液在20℃以下真空浓缩至2.5体积，加入二氯甲烷，加热回流40分钟，将混合物浓缩至3.5体积，加入另外的甲醇，并且溶液再次浓缩至3.5体积，降温，过滤，并且用甲醇淋洗两次，干燥，得到固体的产物ld-i。
(a4)格式试剂的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入四氢呋喃，镁屑，加热到45℃，温度稳定后，加入含thf和异丙基氯的溶液，继续搅拌至有明显升温；继续滴加含thf和异丙基氯的混合液，滴毕，继续保温45℃搅拌3h，降温后该溶液直接装桶用于下一步；
(a5)ld-j制备
合成流程：
制备步骤：将反应釜中加入ld-i和四氢呋喃；氮气置换3次，在氮气保护下，将溶液冷却至-12℃，缓慢加入2n异丙基氯化镁的thf溶液，所得反应液在-12℃下搅拌1h，直至反应完全，将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶解于甲基叔丁基醚中，然后将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶液缓慢加入反应釜中，滴加时保持内部温度在-10℃，滴毕，将内部温度调至0℃，继续搅拌2h，反应完成后，加入1n盐酸，分层，并且用甲基叔丁基醚萃取水层，合并有机层，减压浓缩至10体积，调整温度至20℃，并且搅拌1.5h，离心，并且用异丙醇洗涤滤饼，干燥，得到固体的产物ld-j。
步骤(5)：雷迪帕维中间体产品5-ld-l的制备：
(a1)ld-k制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-j和化合物ld-f，丙酮加入反应釜中，加热至50℃，并且搅拌1.5h至hplc测定反应完成，缓慢加入水，并且将溶液在50℃保持25分钟，冷却至15℃，离心，并且用水涤滤饼，干燥，得固体ld-k；
(a2)ld-l制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入化合物ld-k、醋酸铵、甲苯和2－甲氧基乙醇，将混合物加热至85℃，并在85℃搅拌7小时至反应完成(hplc监测)，将溶液降温至50℃，搅拌至析出固体，在50℃下加入正庚烷，然后将物料在2.5h内冷却至20℃，继续搅拌0.5h，过滤，并用正庚烷洗涤，在40℃下干燥得到固体ld-l。
步骤(6)：原料药雷迪帕维-ld-q的制备：
(a1)ld-o制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-m、双(频哪醇)二硼、丙酸钾和叔丁基二苯基膦氯化钯加入反应釜中，氮气置换3遍，加入醋酸异丙酯，将反应混合物加热至70℃，并且搅拌3h，冷却至20℃后，将化合物ld-l加入反应混合物中，氮气置换，将脱气的1m磷酸钾溶液加入反应器中，并且将反应混合物加热至70℃，继续搅拌0.5h，然后冷却至35℃，加入n－乙酰－l－半胱氨酸，继续搅拌0.5h，将反应混合物冷却至18℃，停止搅拌，静置分离，分离水相，并且将n－乙酰－l-半胱氨酸加入有机层中，将反应混合物加热至45℃，将混合物在45℃下搅拌1.5h，冷却至18℃，并且加入4％的氢氧化钠溶液，分离水相，并且用4％氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩，之后加入醋酸异丙酯，加热至45℃，然后将含草酸的乙醇溶液加入混合物中，并且在45℃下搅拌7小时，过滤，并且在真空下40℃干燥，得到固体的ld-o；
(a2)ld-p制备
制备步骤：向反应釜中加入乙腈、ld-o，再加入1.2n盐酸，将反应混合物在60℃下搅拌1.5h至反应完成(hplc监控)，将反应混合物的温度调至40℃，继续搅拌0.5h，冷却至18℃，过滤，干燥，得到固体ld-p；
(a3)ld-q制备
制备步骤：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、n-(甲氧羰基)-l-缬氨酸和n,n-二甲基甲酰胺加入反应釜中，将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后将溶液冷却至0℃，将ld-p和n-甲基吗啉加入反应釜中，自然升温至室温，并且继续搅拌3.5h，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用4％碳酸氢钠和水洗涤，然后将有机层蒸馏至2体积，冷却至20℃，将丙酮加入反应釜中，继续搅拌2.5h，离心，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到固体ld-q。
实施例2
一种雷迪帕维的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：雷迪帕维中间体产品1-ld-b的制备：
(a1)ld-a的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入20％氢氧化钠水溶液、四氢呋喃和ld-sm1,搅拌溶清，控制25℃，把含boc酸酐的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应釜中，滴完保温25℃反应4.5h，hplc中控反应完全，分层有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到油状物ld-a投下一步；
(a2)ld-b的制备
合成流程：
制备步骤：反应釜中加入ld-a，二氯甲烷，冷却至1℃，加入四甲基哌啶氮氧化物，然后慢慢加入次氯酸钠溶液，同时在3℃搅拌至反应完成(hplc监测)，然后加入10％的硫酸钾溶液，搅拌0.5h，分层，有机相用5％硫代硫酸钠水溶液和15％的盐水洗，减压浓缩，残留物加入石油醚，保持在15℃搅拌2h，过滤干燥得固体ld-b。
步骤(2)：雷迪帕维中间体产品2-ld-e的制备：
(a1)ld-c的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中投入溴化甲基三苯膦鎓盐，2－甲基四氢呋喃，固体叔丁醇钾，并保持温度在1℃，在20℃搅拌2小时(保持悬浮液)，冷却到1℃，在3℃的条件下，加入ld-b，而后反应液自然升温至室温并搅拌8小时，冷却至1℃，加7％碳酸氢钠溶液中止反应，分离水层，有机层用8％的碳酸氢钠溶液萃取，合并的水层经硅藻土过滤，将水层在5℃用6m盐酸酸化，用醋酸异丙酯萃取2次，减压浓缩至400l，加入石油醚，25℃搅拌1.5小时，过滤干燥得固体ld-c；
(a2)ld-d制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-c、苄基三甲基氯化铵，溴仿和二氯甲烷加入反应釜中，加入50％氢氧化钠溶液(控制温度35℃)，在30℃搅拌1-3小时，hplc监控反应完成，冷却至20℃，加入水，静置2h，分去水层，并且用1m盐酸洗涤有机层，然后用水洗涤有机层，减压浓缩至400l，加入石油醚并冷却至20℃，在19℃搅拌2.5h，过滤，用石油醚洗涤滤饼，将产物在40℃下干燥，得到固体的ld-d；
(a3)ld-e制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入化合物ld-d，异丙醇，然后将反应液加热至40℃，将氢氧化钾加入溶液中，并且搅拌直至固体溶解，用氮气置换3遍，然后加入10％钯碳，用氢气置换1遍，并在40℃保持3个大气压氢化，通过hplc分析确定反应完成，反应毕，将溶液冷却至21℃，并且用氮气置换3遍，将反应液过滤除去固体，用水淋洗固体，然后将溶液浓缩至其初始体积的一半，加甲基叔丁基醚和4n盐酸萃取分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用水洗涤，将溶液减压浓缩至400l，加入石油醚，降温至15℃，搅拌1-3h，过滤烘干得固体ld-e。
步骤(3)：雷迪帕维中间体产品3-ld-f的制备：
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入ld-e，四氢呋喃，然后将溶液加热至32℃，缓慢加入含叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，使得内部温度30℃，将反应液搅拌28分钟，然后缓慢降温至20℃，继续在20℃下搅拌1h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，将固体在40℃下在真空干燥24h，得到固体ld-f。
步骤(4)：雷迪帕维中间体产品4-ld-j的制备：
(a1)ld-g制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入ld-sm2、n-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂n-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在60-70℃，搅拌反应7-9小时，hplc监控反应完成,降温至18-22℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体ld-g；
(a2)ld-h制备
合成流程：
制备步骤：将ld-g和乙酸加入反应釜中，加热至42℃，并且搅拌30分钟，溶清，调节反应釜温度至25℃后，加入20％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在58℃下加热4h，hplc监控反应完成，然后将反应液冷却至22℃，将9％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在25℃，继续搅拌1h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物ld-h；
(a3)ld-i制备
合成流程：
制备步骤：将反应釜中加入四氢呋喃、ld-h、n－氟代苯磺酰亚胺(nfsi)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-70℃，温度保持在-65℃以下滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0m)，滴毕，控制内部温度-66℃以下，继续反应1.8h(hplc监控反应完成)，加入甲醇淬灭反应，调整温度至-20℃后，hplc分析显示出过量的n－氧代苯碳酰亚胺完全消耗，将温度调节至1℃，加入正己烷，继续搅拌25分钟，过滤，用正己烷淋洗滤饼，将滤液在28℃以下真空浓缩至2.8体积，加入二氯甲烷，加热回流50分钟，将混合物浓缩至4体积，加入另外的甲醇，并且溶液再次浓缩至4体积，降温，过滤，并且用甲醇淋洗两次，干燥，得到固体的产物ld-i。
(a4)格式试剂的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入四氢呋喃，镁屑，加热到50℃，温度稳定后，加入含thf和异丙基氯的溶液，继续搅拌至有明显升温；继续滴加含thf和异丙基氯的混合液，滴毕，继续保温50℃搅拌3.5h，降温后该溶液直接装桶用于下一步；
(a5)ld-j制备
合成流程：
制备步骤：将反应釜中加入ld-i和四氢呋喃；氮气置换3次，在氮气保护下，将溶液冷却至-10℃，缓慢加入2n异丙基氯化镁的thf溶液，所得反应液在-10℃下搅拌1.5h，直至反应完全，将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶解于甲基叔丁基醚中，然后将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶液缓慢加入反应釜中，滴加时保持内部温度在5℃，滴毕，将内部温度调至1℃，继续搅拌2h，反应完成后，加入1n盐酸，分层，并且用甲基叔丁基醚萃取水层，合并有机层，减压浓缩至10体积，调整温度至22℃，并且搅拌2h，离心，并且用异丙醇洗涤滤饼，干燥，得到固体的产物ld-j。
步骤(5)：雷迪帕维中间体产品5-ld-l的制备：
(a1)ld-k制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-j和化合物ld-f，丙酮加入反应釜中，加热至55℃，并且搅拌2h至hplc测定反应完成，缓慢加入水，并且将溶液在55℃保持30分钟，冷却至20℃，离心，并且用水涤滤饼，干燥，得固体ld-k；
(a2)ld-l制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入化合物ld-k、醋酸铵、甲苯和2－甲氧基乙醇，将混合物加热至90℃，并在90℃搅拌8小时至反应完成(hplc监测)，将溶液降温至55℃，搅拌至析出固体，在55℃下加入正庚烷，然后将物料在3h内冷却至21℃，继续搅拌1h，过滤，并用正庚烷洗涤，在45℃下干燥得到固体ld-l。
步骤(6)：原料药雷迪帕维-ld-q的制备：
(a1)ld-o制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-m、双(频哪醇)二硼、丙酸钾和叔丁基二苯基膦氯化钯加入反应釜中，氮气置换3遍，加入醋酸异丙酯，将反应混合物加热至75℃，并且搅拌3.5h，冷却至25℃后，将化合物ld-l加入反应混合物中，氮气置换，将脱气的1m磷酸钾溶液加入反应器中，并且将反应混合物加热至75℃，继续搅拌1h，然后冷却至38℃，加入n－乙酰－l－半胱氨酸，继续搅拌1h，将反应混合物冷却至20℃，停止搅拌，静置分离，分离水相，并且将n－乙酰－l-半胱氨酸加入有机层中，将反应混合物加热至48℃，将混合物在48℃下搅拌2h，冷却至20℃，并且加入5％的氢氧化钠溶液，分离水相，并且用5％氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩，之后加入醋酸异丙酯，加热至50℃，然后将含草酸的乙醇溶液加入混合物中，并且在50℃下搅拌8小时，过滤，并且在真空下45℃干燥，得到固体的ld-o；
(a2)ld-p制备
制备步骤：向反应釜中加入乙腈、ld-o，再加入1.2n盐酸，将反应混合物在65℃下搅拌2h至反应完成(hplc监控)，将反应混合物的温度调至45℃，继续搅拌1h，冷却至20℃，过滤，干燥，得到固体ld-p；
(a3)ld-q制备
制备步骤：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、n-(甲氧羰基)-l-缬氨酸和n,n-二甲基甲酰胺加入反应釜中，将反应混合物在23℃下搅拌1小时，然后将溶液冷却至1℃，将ld-p和n-甲基吗啉加入反应釜中，自然升温至室温，并且继续搅拌4h，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用5％碳酸氢钠和水洗涤，然后将有机层蒸馏至2.5体积，冷却至23℃，将丙酮加入反应釜中，继续搅拌3h，离心，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到固体ld-q。
实施例3
一种雷迪帕维的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：雷迪帕维中间体产品1-ld-b的制备：
(a1)ld-a的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入1％氢氧化钠水溶液、四氢呋喃和ld-sm1,搅拌溶清，控制30℃，把含boc酸酐的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应釜中，滴完保温30℃反应5h，hplc中控反应完全，分层有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到油状物ld-a投下一步；
(a2)ld-b的制备
合成流程：
制备步骤：反应釜中加入ld-a，二氯甲烷，冷却至2℃，加入四甲基哌啶氮氧化物，然后慢慢加入次氯酸钠溶液，同时在5℃搅拌至反应完成(hplc监测)，然后加入12％的硫酸钾溶液，搅拌0.8h，分层，有机相用6％硫代硫酸钠水溶液和18％的盐水洗，减压浓缩，残留物加入石油醚，保持在20℃搅拌3h，过滤干燥得固体ld-b。
步骤(2)：雷迪帕维中间体产品2-ld-e的制备：
(a1)ld-c的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中投入溴化甲基三苯膦鎓盐，2－甲基四氢呋喃，固体叔丁醇钾，并保持温度在2℃，在25℃搅拌3小时(保持悬浮液)，冷却到2℃，在6℃的条件下，加入ld-b，而后反应液自然升温至室温并搅拌9小时，冷却至2℃，加8％碳酸氢钠溶液中止反应，分离水层，有机层用6％的碳酸氢钠溶液萃取，合并的水层经硅藻土过滤，将水层在10℃用6m盐酸酸化，用醋酸异丙酯萃取2次，减压浓缩至400l，加入石油醚，30℃搅拌2小时，过滤干燥得固体ld-c；
(a2)ld-d制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-c、苄基三甲基氯化铵，溴仿和二氯甲烷加入反应釜中，加入52％氢氧化钠溶液(控制温度不超过33℃)，在32℃搅拌3小时，hplc监控反应完成，冷却至22℃，加入水，静置3h，分去水层，并且用1m盐酸洗涤有机层，然后用水洗涤有机层，减压浓缩至420l，加入石油醚并冷却至22℃，在20℃搅拌2h，过滤，用石油醚洗涤滤饼，将产物在42℃下干燥，得到固体的ld-d；
(a3)ld-e制备
合成流程：
制备步骤：a3.向反应釜中加入化合物ld-d，异丙醇，然后将反应液加热至42℃，将氢氧化钾加入溶液中，并且搅拌直至固体溶解，用氮气置换3遍，然后加入12％钯碳，用氢气置换1遍，并在42℃保持5个大气压氢化，通过hplc分析确定反应完成，反应毕，将溶液冷却至22℃，并且用氮气置换3遍，将反应液过滤除去固体，用水淋洗固体，然后将溶液浓缩至其初始体积的一半，加甲基叔丁基醚和4n盐酸萃取分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用水洗涤，将溶液减压浓缩至520l，加入石油醚，降温至20℃，搅拌3h，过滤烘干得固体ld-e。
步骤(3)：雷迪帕维中间体产品3-ld-f的制备：
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入ld-e，四氢呋喃，然后将溶液加热至35℃，缓慢加入含叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，使得内部温度不超过40℃，将反应液搅拌30分钟，然后缓慢降温至22℃，继续在22℃下搅拌1.5h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，将固体在42℃下在真空干燥26h，得到固体ld-f。
步骤(4)：雷迪帕维中间体产品4-ld-j的制备：
(a1)ld-g制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入ld-sm2、n-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂n-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在70℃，搅拌反应9小时，hplc监控反应完成,降温至22℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体ld-g；
(a2)ld-h制备
合成流程：
制备步骤：将ld-g和乙酸加入反应釜中，加热至45℃，并且搅拌35分钟，溶清，调节反应釜温度至30℃后，加入22％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在60℃下加热4.5h，hplc监控反应完成，然后将反应液冷却至25℃，将10％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在30℃，继续搅拌1.5h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物ld-h；
(a3)ld-i制备
合成流程：
制备步骤：将反应釜中加入四氢呋喃、ld-h、n－氟代苯磺酰亚胺(nfsi)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-65℃，温度保持在-58℃滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0m)，滴毕，控制内部温度-66℃，继续反应2h(hplc监控反应完成)，加入甲醇淬灭反应，调整温度至-18℃后，hplc分析显示出过量的n－氧代苯碳酰亚胺完全消耗，将温度调节至2℃，加入正己烷，继续搅拌30分钟，过滤，用正己烷淋洗滤饼，将滤液在23℃真空浓缩至3.0体积，加入二氯甲烷，加热回流60分钟，将混合物浓缩至4.5体积，加入另外的甲醇，并且溶液再次浓缩至4.5体积，降温，过滤，并且用甲醇淋洗两次，干燥，得到固体的产物ld-i。
(a4)格式试剂的制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入四氢呋喃，镁屑，加热到55℃，温度稳定后，加入含thf和异丙基氯的溶液，继续搅拌至有明显升温；继续滴加含thf和异丙基氯的混合液，滴毕，继续保温55℃搅拌4h，降温后该溶液直接装桶用于下一步；
(a5)ld-j制备
合成流程：
制备步骤：将反应釜中加入ld-i和四氢呋喃；氮气置换3次，在氮气保护下，将溶液冷却至-8℃，缓慢加入2n异丙基氯化镁的thf溶液，所得反应液在-8℃下搅拌2h，直至反应完全，将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶解于甲基叔丁基醚中，然后将2－氯－n－甲氧基－n－甲基乙酰胺溶液缓慢加入反应釜中，滴加时保持内部温度在0℃，滴毕，将内部温度调至2℃，继续搅拌2h，反应完成后，加入1n盐酸，分层，并且用甲基叔丁基醚萃取水层，合并有机层，减压浓缩至10体积，调整温度至25℃，并且搅拌2.5h，离心，并且用异丙醇洗涤滤饼，干燥，得到固体的产物ld-j。
步骤(5)：雷迪帕维中间体产品5-ld-l的制备：
(a1)ld-k制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-j和化合物ld-f，丙酮加入反应釜中，加热至60℃，并且搅拌2.5h至hplc测定反应完成，缓慢加入水，并且将溶液在60℃保持35分钟，冷却至25℃，离心，并且用水涤滤饼，干燥，得固体ld-k；
(a2)ld-l制备
合成流程：
制备步骤：向反应釜中加入化合物ld-k、醋酸铵、甲苯和2－甲氧基乙醇，将混合物加热至95℃，并在95℃搅拌9小时至反应完成(hplc监测)，将溶液降温至60℃，搅拌至析出固体，在60℃下加入正庚烷，然后将物料在3.5h内冷却至22℃，继续搅拌1.5h，过滤，并用正庚烷洗涤，在50℃下干燥得到固体ld-l。
步骤(6)：原料药雷迪帕维-ld-q的制备：
(a1)ld-o制备
合成流程：
制备步骤：将化合物ld-m、双(频哪醇)二硼、丙酸钾和叔丁基二苯基膦氯化钯加入反应釜中，氮气置换3遍，加入醋酸异丙酯，将反应混合物加热至80℃，并且搅拌4h，冷却至30℃后，将化合物ld-l加入反应混合物中，氮气置换，将脱气的1m磷酸钾溶液加入反应器中，并且将反应混合物加热至80℃，继续搅拌1.5h，然后冷却至40℃，加入n－乙酰－l－半胱氨酸，继续搅拌1.5h，将反应混合物冷却至22℃，停止搅拌，静置分离，分离水相，并且将n－乙酰－l-半胱氨酸加入有机层中，将反应混合物加热至50℃，将混合物在50℃下搅拌2.5h，冷却至22℃，并且加入6％的氢氧化钠溶液，分离水相，并且用6％氯化钠溶液洗涤有机层，减压浓缩，之后加入醋酸异丙酯，加热至55℃，然后将含草酸的乙醇溶液加入混合物中，并且在55℃下搅拌9小时，过滤，并且在真空下50℃干燥，得到固体的ld-o；
(a2)ld-p制备
制备步骤：向反应釜中加入乙腈、ld-o，再加入1.2n盐酸，将反应混合物在70℃下搅拌2.5h至反应完成(hplc监控)，将反应混合物的温度调至50℃，继续搅拌1.5h，冷却至22℃，过滤，干燥，得到固体ld-p；
(a3)ld-q制备
制备步骤：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、n-(甲氧羰基)-l-缬氨酸和n,n-二甲基甲酰胺加入反应釜中，将反应混合物在26℃下搅拌1.5小时，然后将溶液冷却至2℃，将ld-p和n-甲基吗啉加入反应釜中，自然升温至室温，并且继续搅拌4.5h，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用6％碳酸氢钠和水洗涤，然后将有机层蒸馏至3体积，冷却至26℃，将丙酮加入反应釜中，继续搅拌3.5h，离心，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到固体ld-q。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。