本发明属于药物技术领域，涉及一种嘧啶酮类化合物及其用途。
技术背景
艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(hiv病毒)引起。hiv是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的cd4t淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。
目前，由逆转录酶抑制剂联合蛋白酶抑制剂组成的高效抗逆转录病毒疗法成为标准疗法。但长期用药易产生耐药突变毒副反应价格昂贵等缺陷。因此，开发一种光谱高效、成本低廉的抗hiv药物显得尤为重要。
技术实现要素：
本发明的目的之一是提出一种新型嘧啶酮类化合物，对hiv病毒复制具有明显抑制活性。本发明的目的之二是提出上述嘧啶酮类化合物用于制备预防或治疗hiv的药物用途。
发明人发现，式(i)的化合物作为新的逆转录酶抑制剂发挥作用。与结构上相关的现有技术已知的非核苷类逆转录酶抑制剂相比，本发明化合物的不同之处在于，通过特定高度特异性的骨架结构，高效快速地作用于hiv病毒，产生强烈抑制效果。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种式(i)的化合物，
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有说明，否则，术语按照下述定义解释：术语“芳基”表示具有单环(即苯基)或稠合的(例如萘或蒽)或共价地连接的多个芳族环的多不饱和的、芳族烃基基团，一般地含有5至14个环原子，更优选5-12，更加优选5-10个；以及最优选5-8个；其中至少一个环是芳族。所述芳族环可以任选地包括与其稠合的一至三个其它的环(环烷基，杂环基，或杂芳基)。此外，芳基包括本文列举碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性实例包含苯基，联苯基，亚联苯基，5-或6-四氢萘基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-薁基，1-或2-萘基，1-，2-，或3-茚基，1-，2-，或9-蒽基，1-2-，3-，4-，或5-苊烯基，3-，4-，或5-苊基，1-，2-，3-，4-，或10-菲基，1-或2-并环戊二烯基，1，2-，3-，或4-芴基，4-或5-茚满基，5-，6-，7-，或8-四氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基，二苯并[a,d]环庚烯基，和1-，2-，3-，4-，或5-芘基。芳基环能够任选地被一个或多个取代基取代，也就是说，其可以在任意可以利用的连接点任选地具有一个或多个取代基的芳基。这种取代基的非限制性实例选自卤素，羟基，氧代，硝基，氨基，肼，氨基羰基，叠氮基，氰基，烷基，环烷基，烯基，炔基，环烷基烷基，烷基氨基，烷氧基，-so2-nh2，芳基，杂芳基，芳烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，杂芳基烷基，烷基磺酰氨基，杂环基，烷基羰基氨基烷基，芳氧基，烷基羰基，酰基，芳基羰基，氨基羰基，烷基亚砜，-so2ra，烷硫基，羧基，等，其中ra是烷基或环烷基。
术语“杂芳基”表示用一个或多个杂原子替换在上述芳基基团中的环碳原子时得到的取代基。术语“杂芳基”本身或作为另一基团的部分表示但不限于5至14个碳-原子芳族环或环系，所述环或环系含有1至3个稠合的或共价地连接的环，一般地含有5至14个环原子，更优选5-12，更加优选5-10个；以及最优选5-8个；所述环或环系的至少一个是芳族，其中这些环的一个或多个中的一个或多个碳原子能够是用氧，氮或硫原子替换，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。这种环可以稠合至芳基，环烷基，杂芳基或杂环基环。这种杂芳基的非限制性实例，包括：吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁嗪基，二氧杂环己二烯基，噻嗪基，三嗪基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基，噻吩并[3,2-b]呋喃基，噻吩并[3,2-b]噻吩基，噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基，噻吩并[2,3-d]咪唑基，四唑并[1,5-a]吡啶基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并吡喃基，1(4h)-苯并吡喃基，1(2h)-苯并吡喃基，3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃基，3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，1,3-苯并噁唑基，1,2-苯并异噁唑基，2,1-苯并异噁唑基，1,3-苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，2,1-苯并异噻唑基，苯并三唑基，1,2,3-苯并噁二唑基，2,1,3-苯并噁二唑基，1,2,3-苯并噻二唑基，2,1,3-苯并噻二唑基，噻吩并吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，6-氧代-哒嗪-1(6h)-基，2-氧代吡啶-1(2h)-基，6-氧代-哒嗪-1(6h)-基，2-氧代吡啶-1(2h)-基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，7-氮杂吲哚基，6-氮杂吲哚基，5-氮杂吲哚基，4-氮杂吲哚基。
术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分是指式cxh2x+1的完全饱和的烃，其中x是大于或等于1的数字。一般地，本发明的烷基包含1至20个碳原子。烷基可以是直链或支链的，并且可以是如本文指出的被取代的。当本文使用的下标在碳原子后时，所述下标是指命名的基团可以含有的碳原子数目。例如，“c1-c10”等同于c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9或c10。“c1-c20”等同于c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17、c18、c19、c20。“c2-c10”、“c3-c10”等定义类似，不再赘述。优选，烷基是c1-c20烷基，c1-c10烷基，c1-c8烷基，c1-c6烷基，或c1-c4烷基。进一步地，例如，c1-c6烷基包括所有具有1至6个碳原子的直链，支链的烷基，从而包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)，戊基和其异构体，己基和其异构体。
术语“烷氧基”表示具有式-orb的残基，其中rb是烷基。优选，烷氧基是c1-c20烷氧基，c1-c10烷氧基，c1-c8烷氧基，c1-c6烷氧基，或c1-c4烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基和己氧基。
术语“氨烷基”表示烷基中的一个或多个ch2中的h原子被氨基或取代氨基(即胺基)的烷基。优选，氨烷基是c1-c20氨烷基，c1-c10氨烷基，c1-c8氨烷基，c1-c6氨烷基，或c1-c4氨烷基。氨烷基的非限制性实例包括氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨异丙基，氨丁基，氨异丁基，氨仲-丁基，氨叔-丁基，氨戊基和氨己基。
术语“烷氨基”表示氨基中的一个或两个h原子被烷基或取代的烷基所进一步取代的氨基。优选，烷氨基是c1-c20烷氨基，c1-c10烷氨基，c1-c8烷氨基，c1-c6烷氨基，或c1-c4烷氨基。烷氨基的非限制性实例包括甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，丙氨基，二丙氨基，异丙氨基，二异丙氨基，丁氨基，二丁氨基，异丁氨基，二异丁氨基，仲-丁氨基，二仲-丁氨基，叔-丁氨基，二叔-丁氨基，戊氨基，二叔-丁氨基，己氨基和二己氨基。
术语“烷基酰基”本身或作为其它取代基的一部分是指-c(＝o)rc，其中rc是如前文针对烷基所定义。优选，烷基酰基是c1-c20烷基酰基，c1-c10烷基酰基，c1-c8烷基酰基，c1-c6烷基酰基，或c1-c4烷基酰基。烷基酰基的非限制性实例包括甲烷基酰基，乙烷基酰基，丙烷基酰基，异丙烷基酰基，丁烷基酰基，异丁烷基酰基，仲-丁烷基酰基，叔-丁烷基酰基，戊烷基酰基和己烷基酰基。
术语“烷基酰胺基”本身或作为其它取代基的一部分是指-nhc(＝o)rd，其中rd是如前文针对烷基所定义。优选，烷基酰胺基是c1-c20烷基酰胺基，c1-c10烷基酰胺基，c1-c8烷基酰胺基，c1-c6烷基酰胺基，或c1-c4烷基酰胺基。烷基酰胺基的非限制性实例包括甲烷基酰胺基，乙烷基酰胺基，丙烷基酰胺基，异丙烷基酰胺基，丁烷基酰胺基，异丁烷基酰胺基，仲-丁烷基酰胺基，叔-丁烷基酰胺基，戊烷基酰胺基和己烷基酰胺基。
术语“烷氧基酰基”本身或作为其它取代基的一部分是指-c(＝o)ore，其中re是如前文针对烷基所定义。优选，烷氧基酰基是c1-c20烷氧基酰基，c1-c10烷氧基酰基，c1-c8烷氧基酰基，c1-c6烷氧基酰基，或c1-c4烷氧基酰基。烷氧基酰基的非限制性实例包括甲烷氧基酰基，乙烷氧基酰基，丙烷氧基酰基，异丙烷氧基酰基，丁烷氧基酰基，异丁烷氧基酰基，仲-丁烷氧基酰基，叔-丁烷氧基酰基，戊烷氧基酰基和己烷氧基酰基。
术语“硫代烷基”表示烷基中的一个或多个ch2中的h原子被巯基(-sh)或取代巯基(即烷硫基)的烷基。优选，硫代烷基是c1-c20硫代烷基，c1-c10硫代烷基，c1-c8硫代烷基，c1-c6硫代烷基，或c1-c4硫代烷基。硫代烷基的非限制性实例包括甲硫代烷基，乙硫代烷基，丙硫代烷基，异丙硫代烷基，丁硫代烷基，异丁硫代烷基，仲-丁硫代烷基，叔-丁硫代烷基，戊硫代烷基和己硫代烷基。
术语“烷硫基”表示巯基(-sh)中的h原子被烷基或取代的烷基所进一步取代的巯基。优选，烷硫基是c1-c20烷硫基，c1-c10烷硫基，c1-c8烷硫基，c1-c6烷硫基，或c1-c4烷硫基。烷硫基的非限制性实例包括甲烷硫基，乙烷硫基，丙烷硫基，异丙烷硫基，丁烷硫基，异丁烷硫基，仲-丁烷硫基，叔-丁烷硫基，戊烷硫基，和己烷硫基。
术语“卤代烷(氧)基”表示烷基中的一个或多个ch2中的h原子被卤素取代的烷(氧)基。卤素选自氟，氯，溴和碘。优选，卤代烷(氧)基是c1-c20卤代烷(氧)基，c1-c10卤代烷(氧)基，c1-c8卤代烷(氧)基，c1-c6卤代烷(氧)基，或c1-c4卤代烷(氧)基。卤代烷(氧)基的非限制性实例包括卤代甲烷(氧)基，卤代乙烷(氧)基，卤代丙烷(氧)基，卤代异丙烷(氧)基，卤代丁烷(氧)基，卤代异丁烷(氧)基，卤代仲-丁烷(氧)基，卤代叔-丁烷(氧)基，卤代戊烷(氧)基，和卤代己烷(氧)基。进一步地，例如卤代烷基的非限制性实例包括氯代甲(氧)基，1-溴代乙(氧)基，氟代甲(氧)基，二氟甲(氧)基，三氟甲(氧)基，1,1,1-三氟乙(氧)基，等等。
术语“环烷基”指的是饱和且环状的烷基，其本身或作为另一基团的部分表示但不限于5至14个碳-原子脂肪环或环系。环烷基一般地含有5至14个环原子，更优选5-12，更加优选5-10个；以及最优选5-8个。环烷基的非限制性实例包括环戊基，环己基，2-，或3-甲基环戊基，环庚基，和2-，3-，或4-甲基环己基。
术语“杂环烷基”指的是饱和且环状的烷基，其本身或作为另一基团的部分表示但不限于5至14个碳-原子脂肪环或环系。一般地含有5至14个环原子，更优选5-12，更加优选5-10个；以及最优选5-8个；其中这些环的一个或多个中的一个或多个碳原子被o，n或s原子取代，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环烷基的非限制性实例包括2-，或3-氧杂环戊基，1，2-，或3-氮杂环戊基，2-，或3-硫杂环戊基，2-，3-，或4-氧杂环己基，1-，2-，3-，或4-氮杂环己基，2-，3-，或4-硫杂环己基，等等。
术语“环烯基”、“杂环烯基”、“环烷基烷基”、“杂环烷基烷基”、“环烯氧基烷基”、“杂环烯氧基烷基”与上述“烷基”和“(杂)环烷(烯)基”类似，可以具有一个或多个双键，但同时不具备芳香性，不再赘述。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、1至10个碳原子的氨烷基、1至10个碳原子的烷氨基、2至10个碳原子的烷基酰基、2至10个碳原子的烷基酰氨基、1至10个碳原子的烷氧基酰基、1至10个碳原子的硫代烷基、1至10个碳原子的烷硫基、1至10个碳原子的卤代烷基、1至10个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为共价键、1至10个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、2至10个碳原子的烯基、2至10个碳原子的烯氧基、5至10个碳原子的环烷基、5至10个碳原子的杂环烷基、5至10个碳原子的环烯氧基、5至10个碳原子的杂环烯氧基、5至10个碳原子的环烷基烷基、5至10个碳原子的杂环烷基烷基、5至10个碳原子的环烯氧基烷基、5至10个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至10个碳原子的氨烷基、1至10个碳原子的烷氨基、2至10个碳原子的酰基、2至10个碳原子的酰氨基、1至10个碳原子的烷氧基酰基、1至10个碳原子的硫代烷基、1至10个碳原子的卤代烷基、1至10个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的氨烷基、1至6个碳原子的烷氨基、2至6个碳原子的烷基酰基、2至6个碳原子的烷基酰氨基、1至6个碳原子的烷氧基酰基、1至6个碳原子的硫代烷基、1至6个碳原子的烷硫基、1至6个碳原子的卤代烷基、1至6个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为共价键、1至6个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的烯基、2至6个碳原子的烯氧基、5至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的杂环烷基、5至8个碳原子的环烯氧基、5至8个碳原子的杂环烯氧基、5至8个碳原子的环烷基烷基、5至8个碳原子的杂环烷基烷基、5至8个碳原子的环烯氧基烷基、5至8个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至6个碳原子的氨烷基、1至6个碳原子的烷氨基、2至6个碳原子的酰基、2至6个碳原子的酰氨基、1至6个碳原子的烷氧基酰基、1至6个碳原子的硫代烷基、1至6个碳原子的卤代烷基、1至6个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；优选地，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；更优选地，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；最优选地，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；
z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；优选地，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；更优选地，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；最优选地，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；
z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为1至20个碳原子的烷撑；优选地，z为1至15个碳原子的烷撑；更优选地，z为1至10个碳原子的烷撑；更加优选地，z为1至10个碳原子的烷撑；更加优选地，z为1至8个碳原子的烷撑；最优选地，z为1至6个碳原子的烷撑；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构；优选地，z为含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-的线性结构、环状结构；更优选地，z为含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-的线性结构；最优选地，z为含有-o-、-s-、-co-、-cs-的线性结构；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为1至20个碳原子的烷撑与含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构的组合；优选地，z为1至20个碳原子的烷撑与含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构的组合；更优选地，z为1至20个碳原子的烷撑与含有-o-、-s-、-co-、-cs-的线性结构的组合；最优选地，z为1至20个碳原子的烷撑与含有-o-、-s-的线性结构以及含有-co-、-cs-的线性结构的组合；
a和b各自独立地为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；优选地，a为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；更优选地，a为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；更加优选地，a为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；最优选地，a为卤素、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基；
b为5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基。
进一步地，本发明式(i)的化合物如下所示：
其中，
r为芳基或杂芳基，可以含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
z为共价键、1至20个碳原子的烷撑或含有-o-、-s-、-nh-、-co-、-cs-、-so-、-so2-的线性结构、环状结构或其组合；
a为5至14个碳原子的环烷基、5至14个碳原子的杂环烷基、5至14个碳原子的环烯氧基、5至14个碳原子的杂环烯氧基、5至14个碳原子的环烷基烷基、5至14个碳原子的杂环烷基烷基、5至14个碳原子的环烯氧基烷基、5至14个碳原子的杂环烯氧基烷基。
b为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、2至20个碳原子的烯基、2至20个碳原子的烯氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的酰基、2至20个碳原子的酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；优选地，b为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、2至20个碳原子的烷基酰基、2至20个碳原子的烷基酰氨基、1至20个碳原子的烷氧基酰基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；更优选地，b为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的氨烷基、1至20个碳原子的烷氨基、1至20个碳原子的硫代烷基、1至20个碳原子的烷硫基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；更加优选地，b为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基、1至20个碳原子的卤代烷基、1至20个碳原子的卤代烷氧基；最优选地，b为卤素、硝基、氰基、1至20个碳原子的烷基、1至20个碳原子的烷氧基。
在一个优选的实施方式中，本发明式(i)的化合物选自下列化合物：
4-(4-(环庚基)-5-氯-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-氨基)-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺式(i-1)；
2-(4-(环己烯-3-基)-5-硝基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-氧基)-n-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺式(i-2)；
2-(4-(环己基)-5-甲氧基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺式(i-3)；
3-(4-(四氢呋喃-2-基)-5-氰基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺式(i-4)；
2-(4-(环己基甲基)-5-异丙基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(4-甲氧基苯基)乙酰胺式(i-5)；
4-(4-(环庚基甲基)-5-氯-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-氨基)-n-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺式(i-6)；
3-(4-(2-(环己烯-3-基)乙基)-5-硝基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-氧基)-n-(2-氰基苯基)丙酰胺式(i-7)；
2-(4-(环己基甲基)-5-异丙基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(4-甲基苯基)乙酰胺式(i-8)；
3-(4-(3-(四氢呋喃-2-基)丙基)-5-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(3-溴-2-吡啶基)丙酰胺式(i-9)；
5-(4-(2-(4,5-二氢噻吩-2-基)乙基)-5-甲氧基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺式(i-10)；
2-(4-(环己烯-1-基)-5-硝基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-氧基)-n-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺式(i-11)；
3-(4-(四氢呋喃-3-基)-5-氰基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺式(i-12)；
4-(4-(环庚基甲基)-5-氯-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-氨基)-n-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺式(i-13)；
5-(4-(2-(4,5-二氢噻吩-2-基)乙基)-5-甲氧基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺式(i-14)；
2-(4-(环己基甲基)-5-异丙基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-2-硫基)-n-(苯基)乙酰胺式(i-15)。
除非上下文另有说明，术语“本发明化合物”可以宽泛地表示包括式(i)化合物和任意衍生物。术语“衍生物”表示本发明化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、n-氧化物、前药、水合物、溶剂化物及其盐，以及它们的季铵化的氮类似物，等等。
例如，本发明化合物可以以不同的互变异构体的形式存在，所述互变异构体包括但不限于几何异构体，构象异构体，e/z-异构体，立体化学异构体，和相应于在本发明的化合物中存在的环不同的位置上存在的相同取代基的异构体。全部这种可能的互变异构体和其混合物包括在本发明的范围中。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所述不对称碳原子充当手性中心，其可以导致不同的旋光形式(例如对映异构体、非对映异构体和外消旋体)。本发明包含全部可能构型的全部这种旋光形式，以及其混合物。
本发明化合物的n-氧化物表示其中一个或几个n原子被氧化成n-氧化物的本发明化合物。
本发明化合物的季铵化的氮类似物表示其中一个或几个n原子被季铵化的本发明化合物。
本发明化合物的水合物和溶剂化物表示水分子或溶剂分子以结晶或非结晶形式参与形成本发明化合物固体形式的物质。
本发明化合物的盐包括式(i)所示的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括，其中可应用的、衍生自可药用无机以及有机酸的酸性加成盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、苯磺酸盐、烟酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、羟基萘羧酸盐、油酸盐及氨基酸盐，常用的氨基酸盐是指甘氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、天冬氨酸盐、门冬氨酸盐、蛋氨酸盐、赖氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐和苏氨酸盐等；以及从可药用无机以及有机碱制备的盐，衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌以及铋盐，特别优选的为铵、钙、镁、钾、钠盐。衍生自可药用有机碱的盐包括伯、仲以及叔胺、环状胺如精氨酸甜菜碱、胆碱等的盐。
本发明化合物的衍生物还可以进一步涉及其代谢物、n-氧化物和前药。这些形式均是本领域技术人员所熟知的。
本发明的式(i)化合物可以是以本领域已知的方式制备，例如，可以先制备式(ii)的中间体化合物，然后与r-h进行反应，得到式(i)化合物；
其中，l为离去基团，r、z、a和b如前述(i)化合物所定义。
又或，可以先制备式(iii)的中间体化合物，然后与r-z-l进行反应，得到式(i)化合物；
其中，l为离去基团，r、z、a和b如前述(i)化合物所定义。
再者，可以先制备l1-z-l2的中间体化合物，然后与式(iii)的中间体化合物和r-h进行反应，得到式(i)化合物；
其中，l1和l2为离去基团，r、z、a和b如前述(i)化合物所定义。
本发明的式(i)化合物还可以按照本领域已知的其它方式制备。
在合成反应中，所采用的溶剂可以选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯，乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种混合溶剂。优选n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈或二氯甲烷。所采用的碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、dbu、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选碳酸钾；反应温度为零下20℃至100℃，优选10℃至60℃；
另一方面，本发明提供了本发明式(i)化合物在制备预防或治疗hiv药物中的用途。
对于药物用途，本发明化合物可以配制为药物制剂或药物组合物的形式，所述药物制剂或药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂和/或助剂，以及任选地包含一种或多种其他药学活性的化合物。
例如，本发明的药物制剂可以是适于经口给药的形式，适于用于局部给药(包括眼的)的形式，适于用于通过吸入，通过皮肤贴剂，通过植入物，通过栓剂，等给药的形式。这种适宜的给药形式(例如固体，半固体或液体，取决于给药方式)以及用于其制备的方法和载体，稀释剂和赋形剂。
本发明的药物制剂包括片剂，丸剂，粉末，糖锭，小袋，扁囊剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆剂，气雾剂，软膏剂，霜剂，洗剂，软和硬明胶胶囊，栓剂，滴剂，无菌可注射的溶液和无菌包装粉末。用于药丸形式的给药和/或用于连续的给药，其可以采用载体，赋形剂，和稀释剂配制，所述载体，赋形剂，和稀释剂本身是适用于这种配制剂，比如乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，纤维素，无菌水，甲基纤维素，甲基-和丙基羟基苯甲酸酯，滑石，硬脂酸镁，可食用油，植物油和矿物油或其适宜的混合物。所述配制剂能够任选地含有其它药学活性的物质和在药物配制剂中一般使用的其它物质，比如润滑剂，润湿剂，乳化和助悬剂，分散剂，崩解剂，填充剂，填料，防腐剂，甜味剂，矫味剂，流动调节剂，脱模剂，等。所述组合物还可以被配制以，提供其中含有的活性的化合物的快速的，持续的或延缓的释放，例如采用基于天然凝胶或合成的聚合物的脂质体或亲水高分子基质。为了增强根据本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，能够有利的是采用α-，β-或γ-环糊精或它们的衍生物。
此外，共溶剂例如醇类溶剂可以改善化合物的溶解度和/或稳定性。在含水组合物的制剂中，加入本发明的化合物的盐能够是更适宜的，其原因在于盐有利于增加的水溶解度。
药物制剂可以是以本领域已知的方式制备，通常涉及混合至少一种根据本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的载体，优选在无菌的条件下进行。
本发明还提供了一种药用制剂，所述制剂由权利要求1所述的化合物以及药用载体辅料或稀释剂所组成；其中，所述药用制剂的给药途径选自以乳剂、溶液、混悬剂、气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药，或以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒口服制剂给药，或以溶液或混悬液的形式进行肠胃外给药，或进行皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药，或透皮给药。
本发明所提供的式(i)化合物具有明显的抗hiv病毒活性，是作为制备抗hiv病毒药物的活性成分，也就是作为活性成分用于制备不同剂型的预防或治疗hiv的药物。
式(i)化合物或其衍生物的剂量可以随给药方式和病人的年龄、体重和病情而变化。例如，当以针剂形式给药时，剂量通常在大约0.001-100mg/kg/天的范围，优选在大约0.1-10mg/kg/天的范围。当以口服制剂形式给药时，剂量通常在大约0.1-200mg/kg/天的范围，优选在大约0.1-80mg/kg/天的范围。
与现有技术相比，本发明的化合物都具有体外抑制hiv活性的能力，抑制hiv活性的能力较强，同时其毒性低，具有高的治疗指数，因而能够用于制备新的作用于hiv辅助蛋白vif的抗hiv病毒小分子抑制剂。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1：制备式(i-1)化合物
100ml三口瓶中，加入6-(环庚基)-5-氯-2-氨代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮9.81g(0.049mo1)，dmf50ml，碳酸钾7.46g(0.54mo1)，室温下搅拌30min后加入4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺14.1g(0.049mol)，室温下反应8h，tlc追踪反应至原料点嘧啶酮化合物消失，停止反应。将反应液倾入冰水混合液480ml，搅拌析出沉淀，抽滤，冰水洗涤，干燥后得粗品，经氯仿重结晶得纯品式(i-1)化合物，收率：28.6％。ms(esi)：m/z465.5[m-h]-、467.5[m+h]+、490.5[m+na]+。
实施例2：制备式(i-2)化合物
分别使用6-(环己烯-3-基)-5-硝基-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-2)化合物。ms(esi)：m/z444.0[m-h]-、446.0[m+h]+、469.0[m+na]+。
实施例3：制备式(i-3)化合物
分别使用6-(环己基)-5-甲氧基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-3)化合物。ms(esi)：m/z493.2[m-h]-、495.2[m+h]+、518.2[m+na]+。
实施例4：制备式(i-4)化合物
分别使用6-(四氢呋喃-2-基)-5-氰基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-4)化合物。ms(esi)：m/z406.6[m-h]-、408.6[m+h]+、431.6[m+na]+。
实施例5：制备式(i-5)化合物
分别使用6-(环己基甲基)-5-异丙基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和2-溴-n-(4-甲氧基苯基)乙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-5)化合物。ms(esi)：m/z426.1[m-h]-、428.1[m+h]+、450.1[m+na]+。
实施例6：制备式(i-6)化合物
分别使用6-(环庚基甲基)-5-氯-2-氨代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-6)化合物。ms(esi)：m/z500.7[m-h]-、502.7[m+h]+、525.7[m+na]+。
实施例7：制备式(i-7)化合物
分别使用6-(2-(环己烯-3-基)乙基)-5-硝基-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(2-氰基苯基)丙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-7)化合物。ms(esi)：m/z569.3[m-h]-、571.3[m+h]+、594.3[m+na]+。
实施例8：制备式(i-8)化合物
分别使用6-(环己基甲基)-5-异丙基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和2-溴-n-(4-甲基苯基)乙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-8)化合物。ms(esi)：m/z410.1[m-h]-、412.1[m+h]+、434.1[m+na]+。
实施例9：制备式(i-9)化合物
分别使用6-(3-(四氢呋喃-2-基)丙基)-5-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-9)化合物。ms(esi)：m/z476.2[m-h]-、478.2[m+h]+、501.2[m+na]+。
实施例10：制备式(i-10)化合物
分别使用6-(2-(4,5-二氢噻吩-2-基)乙基)-5-甲氧基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-10)化合物。ms(esi)：m/z529.1[m-h]-、531.1[m+h]+、554.1[m+na]+。
实施例11：制备式(i-11)化合物
分别使用6-(环己烯-1-基)-5-硝基-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-11)化合物。ms(esi)：m/z444.0[m-h]-、446.0[m+h]+、469.0[m+na]+。
实施例12：制备式(i-12)化合物
分别使用6-(四氢呋喃-3-基)-5-氰基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-12)化合物。ms(esi)：m/z406.6[m-h]-、408.6[m+h]+、431.6[m+na]+。
实施例13：制备式(i-13)化合物
分别使用6-(环庚基)-5-氯-2-氨代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-13)化合物。ms(esi)：m/z486.7[m-h]-、488.7[m+h]+、511.7[m+na]+。
实施例14：制备式(i-14)化合物
分别使用6-(2-(4,5-二氢噻吩-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-14)化合物。ms(esi)：m/z515.1[m-h]-、517.1[m+h]+、540.1[m+na]+。
实施例15：制备式(i-15)化合物
分别使用6-(环己基甲基)-5-异丙基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和2-溴-n-(苯基)乙酰胺替换实施例1中的6-(环庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1氢)-酮和4-溴-n-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照实施例1的方法进行反应和纯化，得到式(i-15)化合物。ms(esi)：m/z436.1[m-h]-、438.1[m+h]+、460.1[m+na]+。
实施例16：本发明实施例1-15的式(i)化合物抑制hiv病毒能力通过以下实验证明
a.hiv-滴定psi活性以确定在p4ccr-luc细胞上的ec50
将p4ccr5-luc细胞以10,000个细胞/孔(100μl)接种在96孔不透明测定板中，并在37℃温育过夜。次日，将培养基从所述板中吸取出来，并用100ul新稀释到适合培养基(dmem10％fbsg418500μg/ml青霉素/链霉素)中的化合物替代，所述稀释是以2x最终浓度，以5倍稀释，通常是从2x100μm到2x0.032um，所述替代一式三份在37℃进行4小时。接着在存在2x20μg/ml的deae-葡聚糖时，将细胞用100μlnl43野生型或突变病毒，在5ng-20ngp24/孔进行感染40-42小时。未感染的和感染的无药物对照总是以一式两份出现在每个板上。关于每个实验平行测试azt对照。感染后，使用来自应用生物系统(appliedbiosystems)的galacto-star试剂盒量化细胞裂解物中的β-gal并使用来自铂尔金-爱尔默(perkin-elmer)的victor装置测量发光。使用电子数据表计算ec50(有效浓度)，所述ec50计算抑制50％感染所需要的浓度。在至少2个独立实验中进行所述测定法。
表1本发明实施例1-15的式(i)化合物的生物hiv活性检测结果
b.hiv活性实验：
根据sfda“抗hiv药物非临床药效学研究技术指导原则(2006)”采用国际通用实验方法对药物的抗hiv活性进行检测。活性结果如表2所示，其中cc50和ec50是分别做了两次测定的平均值。
表2式ⅰ化合物生物hiv活性检测结果
从上表看出本发明式(i)化合物都具有体外抑制hiv活性的能力，抑制hiv活性的能力较强，同时其毒性低，具有高的治疗指数，因而能够用于制备新的作用于hiv辅助蛋白vif的抗hiv病毒小分子抑制剂。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。