烟嘧磺隆的一种晶型的晶体及其制备方法与流程

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及烟嘧磺隆的一种晶型的晶体及其制备方法。

背景技术：

烟嘧磺隆最早是由日本石原产业株式会社发现的磺酰脲类内吸性除草剂，在20世纪80年代末，石原产业株式会社与美国杜邦公司联合开发并正式作为玉米田除草剂而投入使用。它是一种高效玉米除草剂，低剂量芽后用能有效地防除玉米田中多种一年生禾本科杂草，阔叶杂草及莎草科杂草。其被叶和根迅速吸收，并通过木质部和韧皮部迅速传导。通过乙酰乳酸合成酶来阻止支链氨基酸的合成。施用后杂草立即停止生长，4－5天新叶褪色、坏死，并逐步扩展到整个植株，一般条件下处理后20－25天植株死亡。玉米对该药有较好的耐药性，处理后出现暂时褪绿或轻微的发育迟缓，但一般能迅速恢复而且不减产。该药具有芽前除草活性，且具有不用等雨施药、见效快、持效长、耐雨性好、安全性高等优点。

烟嘧磺隆(nicosulfuron)，化学名称为1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-(3-二甲基氨基甲酰吡啶-2-基磺酰)脲，分子式：c15h18n6o6s，化学结构式为：

目前，对于烟嘧磺隆晶型方面的研究及关注较少，而市售烟嘧磺隆原药产品在精制及后期加工过程中存在着转晶现象，晶体多为针状晶习，在制剂及过滤分离等方面也存在困难。

专利us005202439公开了烟嘧磺隆的两种晶型及一种水合物，分别为晶型ia、晶ib及晶型ⅱ。用2θ角度表示不同晶型x-射线粉末衍射特征峰，则晶型ia的特征峰为：5.592±0.01；6.930±0.01；8.898±0.01；9.013±0.01；11.425±0.01；12.194±0.01；14.003±0.01；15.311±0.01；16.769±0.01；18.149±0.01；18.543±0.01；19.161±0.01；20.154±0.01；21.700±0.01；23.198±0.01；23.816±0.01；25.263±0.01；25.776±0.01；26.555±0.01；26.954±0.01；27.450±0.01；28.337±0.01。其dsc曲线在171±2℃处有一个吸热峰，为该晶型的熔点。

晶型ib的特征峰为：10.195±0.01；13.230±0.01；14.066±0.01；15.387±0.01：17.973±0.01；19.084±0.01；20.411±0.01；21.014±0.01；21.796±0.01；22.512±0.01；23.306±0.01；25.661±0.01；26.426±0.01；27.341±0.01；27.993±0.01。其dsc曲线在123～131℃处有一特征吸热峰，为该晶型的熔点。

晶型ib稳定性较差，极易吸湿，在室温湿润条件下极易转化为其水合物，难以应用。所以可以应用的烟嘧磺隆产品多为其水合物和晶型ia。其中，晶型ia是在无水条件下合成的，不吸湿、稳定性好，但其溶解度低，且在后期制剂中存在严重问题，易发生结块和聚结现象。水合物在制剂过程中具有优良性质，但是水合物黏度大、易聚结，提纯分离过程中易包藏杂质，且不利于干燥过程和离心过滤过程，同时水合物稳定性差，易发生降解过程。

技术实现要素：

为克服现有技术的不足，解决烟嘧磺隆现有产品劣势晶习、流动性差易聚结的问题，本申请提供了烟嘧磺隆的一种晶型及其制备方法，改善了晶体的长径比和生长状况，从而解决产品易聚结、流动性差等问题。

本发明提供的烟嘧磺隆一种晶型的晶体，其x-射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在6.5±0.1、9.3±0.1、10.2±0.1、12.0±0.1、13.3±0.1、14.3±0.1、14.7±0.1、15.2±0.1、16.2±0.1、16.8±0.1、17.1±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.3±0.1、22.8±0.1、23.3±0.1、24.3±0.1、25.3±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.3±0.1、28.2±0.1、28.7±0.1、31.5±0.1度处有特征峰。

本发明所述的烟嘧磺隆晶型的差式扫描量热dsc图，见附图2，在141±2℃处有特征吸热峰，为该晶型的熔点，随后，在147±2℃有一特征放热峰，为熔融转晶峰，经检测，转化为晶型ia，在172±2℃附近有一特征吸热峰，为晶型ia的熔点。

本发明所述的烟嘧磺隆晶型,我们将其命名为晶型ⅳ。

本发明所述的烟嘧磺隆晶型的晶体制备方法，包括下列方法：

本发明所述的烟嘧磺隆晶型晶体，可以通过冷却结晶方法制备：具体操作是将烟嘧磺隆粗品溶于温度恒定的丙酮溶剂中，温度恒定40-50℃，烟嘧磺隆与丙酮的质量比为0.03-0.05:1，然后将该溶液以0.5℃/min～1℃/min的速率降温40℃，析出晶体，过滤得到白色晶体，在常温常压条件下干燥得到该烟嘧磺隆晶型晶体。

本发明所述的烟嘧磺隆晶型晶体，还可以通过恒温悬浮的方法制备：具体操作是将烟嘧磺隆粗品加入到恒定温度40-50℃的溶剂二氯甲烷中，边搅拌边加原料，烟嘧磺隆粗品原料可以一次性或者多次分批加入，总加入的烟嘧磺隆与溶剂的质量比为0.07-0.2，搅拌20-24h，生成白色固体，过滤产品，干燥即得该烟嘧磺隆晶型晶体。

所述干燥条件是温度在20-40℃，常压条件下干燥6-12h。

本发明人对烟嘧磺隆晶体的晶习进行了考察，其扫描电镜图片如图4所示，该种方法得到的烟嘧磺隆晶体为短棒状，粒度均匀，粒度为10μm，表面光洁，分散性好，不会发生聚结现象。测试得到其堆密度为0.4303g/ml，堆密度较高。而市售产品的扫描电镜图见附图5，其粒度为10μm，易聚结，堆密度为0.3620g/ml。改善了晶体的长径比和生长状况，从而解决产品易聚结、流动性差等问题，市售产品长径比4:1，休止角为43°，而本申请晶体长径比3.2:1，休止角为26°，流动性好，过滤、干燥速度更快。

对所述烟嘧磺隆晶型的稳定性进行考察，将所述烟嘧磺隆晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在25℃，湿度为50％，在30天时取样进行xrd检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图3所示，结果显示烟嘧磺隆的晶型未发生转变。

测定所述烟嘧磺隆晶型晶体在25℃水中的溶解度，利用静态法测定，选择的平衡时间为5小时，采用紫外分析仪来测定平衡后的溶液浓度，得到所述烟嘧磺隆晶型的溶解度为0.262g/l，高于市售产品，市售产品的溶解度为0.146g/l，这有利于提高最终产品的有效成分浓度，提高药效。

烟嘧磺隆的结构为两个刚性结构中间通过柔性链相连接，刚性结构可以绕着柔性链旋转，产生不同构象，柔性链也可以以多种形式折叠排列，且烟嘧磺隆的分子上有多个氨基及羰基，即有多个氢键配体和受体，这种结构特点导致烟嘧磺隆易排列连接成不同的形态从而形成多晶型。而多晶型的形成与溶剂、温度、固体含量、结晶方式等因素有着密切的关系，任一参数的变化都可能引起分子重新排列形成新的晶型，所以，该方法采用二氯甲烷中短时间悬浮，或者采用丙酮溶剂中先悬浮再较快速度冷却结晶的方式，得到了烟嘧磺隆的一种熔点较低的亚稳晶型，其xrd图谱与dsc图谱与现有专利晶型及市售晶型存在明显区别。稳定晶型通常具有较高的熔点，亚稳晶型通常具有较低的熔点。而稳定晶型的溶解度要低于亚稳晶型，所以通常具有低熔点的晶型具有较高的溶解度，本发明方法得到了一种熔点较低的晶型，其具有较高的溶解度，有利于提高最终产品的药效。

附图说明

图1本发明烟嘧磺隆晶型的x-射线衍射图。

图2本发明烟嘧磺隆晶型的差式扫描量热dsc图。

图3本发明烟嘧磺隆晶型的稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天结晶产品和30天的xrd谱图。

图4本发明烟嘧磺隆晶型的电子显微镜图。

图5市售烟嘧磺隆产品的电子显微镜图。

具体实施方式

以下为所述烟嘧磺隆晶型(晶型ⅳ)的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将0.6g烟嘧磺隆溶于20g丙酮中，温度恒定在40℃，搅拌至溶清，将该澄清溶液以0.5℃/min的速率降温40℃，析出晶体后过滤，在常温常压下干燥得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在147℃处有一特征放热峰，在172℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.1:1，与附图4类似，堆密度为0.4303g/ml，休止角为26°，在25℃水中的溶解度为0.262g/l。

实施例2

将1g烟嘧磺隆溶于20g丙酮中，温度恒定在50℃，搅拌至溶清，将该澄清溶液以1℃/min的速率降温40℃，析出晶体后过滤，在常温常压下干燥得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在148℃处有一特征放热峰，在173℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.2:1，与附图4类似，堆密度为0.4289g/ml，休止角为26°，在25℃水中的溶解度为0.265g/l。

实施例3

将0.8g烟嘧磺隆溶于20g丙酮中，温度恒定在45℃，搅拌至溶清，将该澄清溶液以0.8℃/min的速率降温40℃，析出晶体后过滤，在常温常压下干燥得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在140℃处有一特征吸热峰，在147℃处有一特征放热峰，在171℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.2:1，与附图4类似，堆密度为0.4305g/ml，休止角为27°，在25℃水中的溶解度为0.261g/l。

实施例4

将0.8g烟嘧磺隆溶于20g丙酮中，温度恒定在50℃，搅拌至溶清，将该澄清溶液以1℃/min的速率降温40℃，析出晶体后过滤，在常温常压下干燥得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在142℃处有一特征吸热峰，在148℃处有一特征放热峰，在172℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.1:1，与附图4类似，堆密度为0.4278g/ml，休止角为26°，在25℃水中的溶解度为0.262g/l。

实施例5

将0.7g烟嘧磺隆置于10g二氯甲烷中，40℃下搅拌，进行悬浮结晶，20h后过滤，20℃下干燥6h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x-射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在146℃处有一特征放热峰，在171℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.3:1，与附图4类似，堆密度为0.4311g/ml，休止角为26°，在25℃水中的溶解度为0.261g/l。

实施例6

将1g烟嘧磺隆置于10g二氯甲烷中，40℃下搅拌，进行悬浮结晶，22h后过滤，20℃下干燥12h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在148℃处有一特征放热峰，在173℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.2:1，与附图4类似，堆密度为0.4296g/ml，休止角为27°，在25℃水中的溶解度为0.262g/l。

实施例7

将2g烟嘧磺隆置于10g二氯甲烷中，40℃下搅拌，进行悬浮结晶，24h后过滤，40℃下干燥6h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在147℃处有一特征放热峰，在172℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.2:1，与附图4类似，堆密度为0.4302g/ml，休止角为26.5°，在25℃水中的溶解度为0.263g/l。

实施例8

将1g烟嘧磺隆置于10g二氯甲烷中，45℃下搅拌，进行悬浮结晶，20h后过滤，40℃下干燥12h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图谱，以衍射角2θ表示在6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在142℃处有一特征吸热峰，在147℃处有一特征放热峰，在171℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，与附图4类似，长径比为3.2:1，堆密度为0.4303g/ml，休止角为25.5°，在25℃水中的溶解度为0.263g/l。

实施例9

将1.5g烟嘧磺隆置于10g二氯甲烷中，45℃下搅拌，进行悬浮结晶，22h后过滤，30℃下干燥6h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图谱，6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在147℃处有一特征放热峰，在173℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.1:1，与附图4类似，堆密度为0.4305g/ml，休止角为26°，在25℃水中的溶解度为0.262g/l。

实施例10

将2g烟嘧磺隆置于10g二氯甲烷中，50℃下搅拌，进行悬浮结晶，20h后过滤，30℃下干燥10h得到烟嘧磺隆晶体。产品的粉末x‐射线衍射图谱，6.5、9.3、10.2、12.0、13.3、14.3、14.7、15.2、16.2、16.8、17.1、18.3、19.5、20.3、22.8、23.3、24.3、25.3、25.6、26.6、27.3、28.2、28.7、31.5度处有特征峰，与图1一致；dsc图谱在141℃处有一特征吸热峰，在147℃处有一特征放热峰，在171℃处有一特征吸热峰，与图2一致，证实所得产品为所述烟嘧磺隆晶型ⅳ晶体。晶体形状为短棒状，长径比为3.2:1，与附图4类似，堆密度为0.4298g/ml休止角为26°，在25℃水中的溶解度为0.266g/l。