本发明属于药物制备
技术领域：
，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备方法。
背景技术：
：苯甲酸阿格列汀的化学名称为：2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，是日本武田药品工业株式会社研发的一种二肽基肽酶ⅳ（dpp-ⅳ）抑制剂，已被fda批准用于2型糖尿病的治疗，cfda也于2013年批准了其进口制剂在国内销售。目前，合成苯甲酸阿格列汀的路线主要有以下四种：（1）路线a：以6-氯尿嘧啶为起始原料经四步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与碘甲烷进行甲基化反应，接着与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐进行缩合反应，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献a1）。（2）路线b：以6-氯尿嘧啶为起始原料经五步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与碘甲烷进行甲基化反应，接着与取代的(r)-3-氨基哌啶进行缩合反应后，再脱除取代基，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献b1）。（3）路线c：以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料经三步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐进行缩合反应，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献c1～文献c5）。（4）路线d：以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料经四步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与取代的(r)-3-氨基哌啶进行缩合反应，接着脱除取代基，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献d1～文献d7）。相比于路线c，路线a多了一步甲基化反应，路线d多了一步去取代基，而路线b则同时多了一步甲基化和一步去取代基，反应步骤增多不仅使得操作繁琐，而且会影响总收率。另外，路线b、d采用的取代的(r)-3-氨基哌啶相比于路线a、c采用的(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐价格较高，从而导致生产成本较高。对于路线c中的第一步缩合反应，现有技术基本都是在高沸点（100℃以上，如甲苯、n-甲基吡咯烷酮等）溶剂中、在60℃以上（主要在80℃左右）的温度下进行的，反应收率基本在85%左右。对于路线c中的第二步缩合反应，现有技术基本都是在醇类溶剂中进行的，收率基本在75%左右。由于(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐中有两个活性氨基，极易产生双取代杂质，这也就是路线b、d不惜采用价格较高的取代的(r)-3-氨基哌啶进行反应的原因，而大量试验表明：在醇类溶剂中进行上述第二步缩合反应双取代杂质很容易生成且很难通过纯化除去，导致最终产物纯度较低。文献a1：中国专利文献cn1926128a，公开日2007年3月7日。文献b1：中国专利文献cn103193762a，公开日2013年07月10日。文献c1：中国专利文献cn101360723a，公开日2009年02月04日。文献c2：中国专利文献cn103980249a，公开日2014年08月13日。文献c3：中国专利文献cn104193726a，公开日2014年12月10日。文献c4：中国专利文献cn104592195a，公开日2015年05月06日。文献c5：中国专利文献cn104803976a，公开日2015年07月29日。文献d1：中国专利文献cn102942556a，公开日2013年02月27日。文献d2：中国专利文献cn103467445a，公开日2013年12月25日。文献d3：中国专利文献cn103524483a，公开日2014年01月22日。文献d4：中国专利文献cn103819450a，公开日2014年05月28日。文献d5：中国专利文献cn105367546a，公开日2016年03月02日。文献d6：中国专利文献cn106336396a，公开日2017年01月18日。文献d7：中国专利文献cn106632242a，公开日2017年05月10日。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述问题，提供一种反应收率较高、产物纯度较高的苯甲酸阿格列汀的制备方法。实现本发明目的的技术方案是：一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。②2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（r）-3-氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀。③阿格列汀与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。上述步骤①是在缚酸剂的存在下进行的；所述缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺（dipea）或者三正丁胺。上述步骤①中3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选为1∶1.1～1∶1.2，更优选为1∶1.15。上述步骤①中3-甲基-6-氯尿嘧啶与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5～1∶2.5，更优选为1∶2。申请人经过大量实验惊讶地发现：上述步骤①在二氯甲烷溶剂中、回流条件下（温度为40～45℃）进行能够明显提高该步反应收率。上述步骤②是在缚酸剂的存在下进行的；所述缚酸剂为碳酸氢钠或者碳酸钠。上述步骤②中2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（r）-3-氨基哌啶二盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选为1∶1.1～1∶1.2，更优选为1∶1.15。上述步骤②中2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与缚酸剂的摩尔比为1∶1～1∶10，优选为1∶3～1∶6，更优选为1∶4。上述步骤②的反应温度为60～70℃。申请人经过大量实验惊讶地发现：上述步骤②在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行能够有效避免双取代杂质的产生，从而获得较高的产物纯度。当选择水+甲苯混合溶剂时，水与甲苯的重量比为1∶1～1∶2。另外，在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行上述步骤②反应时间较长，而通过加入四丁基氯化铵或者四丁基氯化膦能够保证该反应较快的进行。其中，四丁基氯化铵或者四丁基氯化膦的加入量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈重量的0.1%～1.0%，优选为0.3%～0.7%。本发明具有的积极效果：（1）本发明的第一步缩合反应选择在二氯甲烷溶剂中、回流条件下进行，不仅反应条件更为温和，而且收率可达90%以上。（2）本发明的第二步缩合反应选择在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行，能够有效避免双取代杂质的产生，从而获得较高的产物纯度，而通过加入四丁基氯化铵或者四丁基氯化膦能够保证反应较快的进行。（3）本发明的方法最终能够获得70%以上、最高可达78%以上的总收率，而最终产物纯度可达99.95%以上，具有明显的技术效果。具体实施方式（实施例1）本实施例的苯甲酸阿格列汀的制备方法具有以下步骤：①搅拌下向反应瓶中依次加入20.8g的二氯甲烷、3.21g的6-氯-3-甲基尿嘧啶、4.51g的2-氰基溴苄以及5.16g的dipea，加热升温至回流反应（40～45℃），hplc取样中控至3-甲基-6-氯尿嘧啶消失结束反应。反应结束后，将反应体系降温至20～25℃，减压蒸除二氯甲烷，加水搅拌1h后过滤，滤饼用水淋洗后加入无水乙醇，控温在20～25℃，搅拌1h后过滤，滤饼再用乙醇淋洗，最后在60～70℃的温度下减压干燥，得到5.28g白色结晶性固体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈【以下均简称为中间体】，收率为95.8%。②将步骤①得到的5.28g中间体加入到反应瓶中，依次加入27.63g的甲苯、16.00g的水、0.03g的四丁基氯化膦、3.81g的(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐以及6.44g的碳酸氢钠，加热升温至60～70℃，hplc取样中控至中间体消失结束反应。反应结束后，将反应体系降温至20～25℃，过滤，滤饼中加入甲苯10ml，升温至110℃回流，然后缓慢降温至0～5℃保温0.5～1h，过滤，滤饼在50～60℃的温度下减压干燥，得到5.57g阿格列汀，纯度为99.95%，收率为85.7%。③将3.45g的乙醇加入到2.10g的苯甲酸中并升温至50～55℃溶清，得到苯甲酸乙醇溶液；将步骤②得到的5.57g阿格列汀加入到反应瓶中，然后加入19.71g的乙醇，加热升温至75～80℃，然后快速滴加上述苯甲酸乙醇溶液，保温反应0.5～1h；接着缓慢降温至25～35℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼在45～55℃的温度下减压干燥，得到7.25g苯甲酸阿格列汀，纯度为99.97%，收率为95.7%。三步反应总收率为78.6%。（实施例2～实施例5）各实施例均为中间体的制备，具体方法与实施例1的步骤①基本相同，不同之处在于2-氰基溴苄和dipea的用量，具体见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4实施例52-氰基溴苄4.51g4.51g4.51g4.31g4.70gdipea5.16g3.87g6.45g5.16g5.16g中间体产量5.28g5.06g5.26g5.11g5.28g步骤①收率95.8%91.8%95.5%92.7%95.8%（对比例1～对比例4）各对比例均为中间体的制备，具体方法与实施例1的步骤①基本相同，不同之处在于反应溶剂和反应温度，具体见表2。表2实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4反应溶剂二氯甲烷甲苯nmp四氢呋喃乙酸乙酯反应温度回流（40～45℃）80±2℃80±2℃回流（65～70℃）回流（78～82℃）中间体产量5.28g4.70g4.84g4.28g3.98g步骤①收率95.8%85.3%87.8%77.7%72.2%（实施例6～实施例9）各实施例的步骤①与实施例1的步骤①完全相同，各实施例的步骤②和③与实施例1的步骤②和③基本相同，不同之处见表3。表3实施例1实施例6实施例7实施例8实施例9(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐3.81g3.65g3.81g3.98g3.81g甲苯27.63g32.35g19.62g//水16.00g17.00g15.00g16.86g21.37g四丁基氯化膦0.03g0.02g//0.03g四丁基氯化铵//0.03g0.02g/碳酸氢钠6.44g4.83g/9.66g碳酸钠/8.13g/6.09g/阿格列汀产量5.57g5.51g5.33g5.28g5.48g阿格列汀纯度99.95%99.93%99.92%99.93%99.94%步骤②收率85.7%84.8%82.0%81.3%84.3%苯甲酸阿格列汀产量7.25g7.12g6.93g6.89g7.08g苯甲酸阿格列汀纯度99.97%99.95%99.94%99.95%99.96%步骤③收率95.7%95.0%95.6%96.0%95.0%三步总收率78.6%77.2%75.2%74.7%76.8%（对比例5～对比例8）各对比例的步骤①与实施例1的步骤①完全相同，各对比例的步骤②和③与实施例1的步骤②和③基本相同，不同之处见表4。表4实施例1对比例5对比例6对比例7对比例8反应溶剂水+甲苯甲醇异丙醇+水异丙醇异丙醇反应温度60～70℃回流（65～70℃）60～70℃60～70℃回流（85±2℃）阿格列汀产量5.57g4.53g4.93g5.01g4.82g阿格列汀纯度99.95%98.5%99.3%99.5%99.0%步骤②收率85.7%69.7%75.9%77.1%74.2%苯甲酸阿格列汀产量7.25g5.86g6.35g6.48g6.26g苯甲酸阿格列汀纯度99.97%98.7%99.6%99.8%99.1%步骤③收率95.7%95.1%94.7%95.1%95.5%三步总收率78.6%63.6%68.9%70.3%67.9%当前第1页12