用于表征与口相关病症的方法和系统与流程

本申请是于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/097,862的部分接续申请，其要求于2015年4月13日提交的序列号为62/146,810的美国临时申请、于2015年4月13日提交的序列号为62/146,833的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号为62/147,124的美国临时申请、于2015年4月13日提交的序列号62/146,852的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号为62/147,058的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号为62/147,077的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号为62/147,315的美国临时申请以及于2015年4月14日提交的序列号为62/147,337的美国临时申请的权益，这些美国临时申请分别通过引用整体并入本文。

本申请还要求于2016年3月7日提交的序列号为62/304,642的美国临时申请和于2016年3月7日提交的序列号为62/304,645的美国临时申请的权益，这些美国临时申请各自通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及微生物学领域，更具体地涉及微生物学领域中用于表征与口相关病症的新的且有用的方法和系统。

背景技术：

微生物群系是与生物体相关的共栖、共生和致病微生物的生态群落。人类微生物群系包括与人类细胞相比多出超过10倍的微生物细胞，但由于样品处理技术、遗传分析技术以及用于处理大量数据的资源方面的局限性，对人类微生物群系的表征仍处于初期阶段。尽管如此，微生物群系被怀疑在许多与健康/疾病相关的状态(例如，准备分娩、糖尿病、自身免疫障碍、胃肠障碍、类风湿性障碍、神经障碍等)中起着至少部分作用。考虑到微生物群系在影响受试者的健康方面的深刻影响，应付出与微生物群系的表征、由该表征形成见解以及生成被配置为从生态失调状态恢复的疗法相关的努力。然而，目前用于分析人类微生物群系和基于所获见解提供治疗措施的方法和系统仍然遗留许多尚未被解答的问题。特别是，由于当前技术的局限性，基于微生物群系组成特征和/或功能特征来表征某些健康状况的方法以及针对具体受试者进行适应性调整的治疗(例如，益生菌治疗)尚不可行。

因此，在微生物学领域，需要一种用于以个体化和群体范围的方式表征健康状况的新的且有用的方法和系统。本发明提供了这样一种新的且有用的方法和系统。

附图说明

图1A-1B是用于微生物群系表征的方法的实施方案变型的示意性流程图；

图2描绘了用于微生物群系表征的系统和方法的实施方案变型；

图3描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中生成和应用表征模型的变型的示意图；

图4描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中应用和更新表征模型及治疗模型的变型；

图5描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中应用多个表征模型的变型；

图6描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中促进远程医疗治疗的变型；

图7描绘了基于益生菌的疗法在用于微生物群系表征的方法的实施方案中操作的机制的变型；

图8描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中的通知的变型；

图9描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中用于提供与口相关病症的信息的界面的变型；

图10描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中的通知的变型；以及

图11描绘了在用于微生物群系表征的方法的实施方案中的通知的变型。

具体实施方式

以下对本发明实施方案的描述无意于将本发明限于这些实施方案，而是旨在使本领域技术人员能够制造和使用本发明。

1.概述。

如图2所示，用于针对使用者(例如，人类受试者、动物受试者等)表征(例如，评价)与口相关病症的系统200的一个实施方案可以包括以下各项中的一项或更多项：处理网络(例如，样品处理网络)210，其能够操作以收集含有来自使用者集合(例如，使用者群体)的物质(例如，包括微生物核酸物质的生物样品等)的容器，所述处理网络包括能够操作以通过对物质进行测序来确定微生物序列的测序系统；微生物群系表征系统220，所述微生物群系表征系统能够操作以基于微生物序列确定微生物群系组成数据和微生物群系功能多样性数据，收集与该使用者集合的与口相关病症相关联的补充数据，并将补充数据和从微生物群系组成数据和微生物群系功能多样性数据提取的特征转化成与口相关病症的表征模型；和/或治疗系统(例如，医治系统)230，基于使用表征模型针对与口相关病症对使用者进行表征，所述治疗系统能够操作以促进对使用者的医治。

系统200和方法100可以用于生成模型，所述模型可用于根据其微生物群系组成和功能特征(例如，作为临床诊断、作为伴随诊断等)中的至少一个来对受试者进行表征和/或诊断；用于基于对受试者群体的微生物群系分析为受试者提供治疗措施(例如，基于益生菌的治疗措施、基于噬菌体的治疗措施、基于小分子的治疗措施、临床措施等)；和/或执行任何合适的功能。系统200和方法100可以优选地针对与口相关病症生成表征和疗法，所述与口相关病症可以包括以下各项中的任意一项或更多项：齿龈炎、口臭、牙周病、龋齿、蛀牙、牙齿脱落、口腔癌、口腔溃疡、口腔疱疹、疱疹性咽峡炎、鹅口疮、口腔淋病、手足口病、真菌感染、细菌感染、病毒感染、口腔-牙齿(oro-dental)创伤、坏疽性口炎、唇裂、口干症、念珠菌病、义齿性口炎、牙菌斑、牙垢和/或任何其他合适的口相关病症(例如、症状、原因、疾病、障碍等)；然而，可以根据任何合适的使用者状况调整表征和/或疗法。系统200和/或系统200的组件优选地实施方法100和/或方法100的一部分，但是任何合适的组件都可以部分地和/或完全地实施方法100的任何部分的任何数量的实施例(例如，连续地、并行地等)。

2.益处。

微生物群系分析可以实现对由微生物引起和/或以其他方式与微生物相关的与口相关病症的准确和有效表征。该技术可以克服常规方法在表征与口相关病症方面所面临的若干挑战。首先，用于表征与口相关病症的常规方法可能需要患者访问对口进行生理检查的护理提供者(例如，牙医、医生等)。其次，用于人类基因组测序的常规基因测序和分析技术在应用于微生物群系时可能是不相容的和/或低效的(例如，其中人类微生物群系可以包括比人类细胞多超过10倍的微生物细胞；其中最佳样品处理技术可以不同；其中序列参考数据库可以不同；其中微生物群系表征可以包括考虑跨群体的微生物群系的不同组成和功能多样性；等等)。再次，测序技术(例如，下一代测序)的出现引发了若非与对核酸物质进行测序相关的速度和数据生成的前所未有的发展将不会存在的技术问题(例如，数据处理问题、信息显示问题、微生物群系分析问题、治疗预测问题等)。系统200和方法100的实施例可以为至少上述挑战提供技术起源的解决方案。

首先，该技术可以通过促进先前不可执行的功能的计算机性能来赋予对计算机相关技术(例如，人工智能、机器学习等)的改进。例如，基于微生物群系序列数据集和微生物参考序列数据库(例如，基因组参考联盟(Genome Reference Consortium))，该技术可计算地生成微生物群系表征和推荐的针对与口相关病症的疗法，该技术最近由于样品处理技术及测序技术的发展而可行。

其次，该技术可赋予对处理速度和微生物群系表征准确度的改进。该技术可以生成和应用与口相关的特征选择规则，以从大量潜在的特征合集中选择(例如，可从大量的微生物群系数据中提取)优化的特征子集(例如，微生物群系组成特征、微生物群系功能多样性特征等)用于生成和应用表征模型和/或治疗模型。微生物群系(例如，人类微生物群系、动物微生物群系等)的潜在大小可以转化成大量数据，产生如下问题：如何处理和分析大量数据阵列以生成与与口相关病症相关的可行的微生物群系见解。然而，与口相关的特征选择规则及相关技术可以实现更短的训练和执行时间(例如，用于预测性机器学习模型)、有助于高效地解释结果的模型简化、减少过度拟合以及其他有助于快速确定表征和/或疗法的适当的改进。

再次，该技术可以将实体(例如，使用者、生物样品、包括医疗设备的治疗系统等)转化成不同的状态或事物。例如，系统200和/或方法100可以鉴定疗法以促进患者改变微生物群系组成和/或功能从而预防和/或改善与口相关病症，从而改变患者的微生物群系和/或健康。在另一个实施例中，该技术可以将从患者接收的生物样品转化成(例如，通过片段化、多重扩增、测序等)可用于生成表征模型和/或治疗模型的微生物群系数据集。在另一个实施例中，该技术可以控制治疗系统以促进治疗(例如，通过生成用于治疗系统进行执行的控制指令)，由此转化治疗系统。

第四，该技术可以实现在包括样品处理网络、微生物群系表征系统和多个使用者在内的网络中功能性的创造性分布，其中样品处理网络可以同时处理来自多个使用者的生物样品(例如，以多重的方式)，在针对与口相关病症生成使用者个性化的表征和/或疗法(例如，根据使用者的微生物群系、病史、人口统计学信息、行为、偏好等来定制)中，微生物群系表征系统可以影响所述网络。然而，在使用非广义计算机系统来表征微生物群系和/或促进相关治疗的情况下，该技术可以单独或组合地提供任何其他合适的益处。

3.系统。

系统200的处理网络210可以用于接收和处理(例如，片段化、扩增、序列等)生物样品以将生物样品的微生物核酸转化为遗传序列，随后可以对该遗传序列进行比对和分析以生成对与口相关病症的表征和治疗。处理网络210可以另外或可替代地用于例如通过邮件递送系统向多个使用者提供(例如，响应于样品试剂盒250的购买订单)样品试剂盒250(例如，包括样品容器、用于收集口样品的说明书等)。处理网络210可以另外或可替代地包括文库制备系统，该文库制备系统能够操作以通过测序系统以待测序的多重方式自动制备生物样品(例如，使用与遗传靶标相容的引物进行片段化和扩增，该遗传靶标与与口相关病症相关)；和/或任何合适的组件。然而，处理网络210及相关的组件也可以以任何合适的方式来配置。

系统200的微生物群系表征系统220可以用于基于经处理的生物样品确定和分析微生物群系数据集(例如，微生物遗传序列；与参考序列的比对等)以生成和/或应用表征模型来表征一种或更多种与口相关病症。另外或可替代地，微生物群系表征系统220可以用于生成和/或应用治疗模型以鉴定用于治疗与口相关病症；用于促进治疗(例如，充当治疗系统230以在使用者设备处为受试者生成和/或输出治疗建议)；处理补充数据(例如，以生成和/或应用表征模型和/或治疗模型)；和/或执行任何合适的功能。在一个变型中，微生物群系表征系统220可以获得和/或应用计算机执行的规则(例如，特征选择规则；模型生成规则；使用者偏好规则和/或任何其它合适的规则)。例如，微生物群系表征系统220能够应用与口相关的特征-选择规则以促进缩短生成模型的处理时间(例如，将补充数据和特征转化为表征模型等)。微生物群系表征系统200优选地包括远程计算系统，但是可以另外或可替代地包括任何合适的处理系统。然而，微生物群系表征系统220也可以以任何合适的方式配置。

系统200的治疗系统230用于促进针对使用者(例如，受试者；施加治疗的护理提供者等)用以治疗与口相关病症(例如，降低与口相关的感染的风险等)的一种或更多种治疗。治疗系统230可以包括以下项中的任意一项或更多项：通信系统(例如，用于将治疗建议传达给使用者设备和/或护理提供者设备；使得能够在护理提供者和与与口相关病症相关的受试者之间进行远程医疗等)、可在使用者设备上执行的应用(例如，用于推荐可操作用于改变口中的微生物群系组成的适当口腔卫生治疗的口腔卫生应用等)、口腔治疗剂(例如，口腔洗剂、抗菌片、抗菌凝胶、抗菌微球体、酶抑制剂、诸如口腔抗生素的药物等)、医疗设备(例如，牙齿托盘；口腔贴；齿龈清洁设备；牙齿清洁设备；药物自动分配器；诸如用于收集牙龈样品的生物取样设备，；诸如用于翻瓣术或骨和组织移植手术系统等)、使用者设备(例如，生物度量传感器)，和/或任何其他合适的组件。一个或更多个治疗系统230优选地可由微生物群系表征系统220控制。例如，微生物群系表征系统220可生成控制指令和/或通知以传送至治疗系统230以激活和/或以其它方式操作治疗系统用于促进治疗。在另一个实施例中，微生物群系表征系统220可以更新和/或以其他方式改变设备(例如，使用者智能电话)的应用和/或其他软件以促进治疗(例如，在待办事项应用中促进生活方式变化(例如，用牙线洁牙)以改变口中的微生物群系功能多样性从而降低与口相关病症的风险)。然而，治疗系统230可以以任何其他方式配置。

如图9所示，系统200可以另外或可替代地包括界面240，界面240可用于改善对与口相关病症的信息(例如，表征；治疗推荐；与其它使用者的比较等)的显示。在一些实施例中，界面240可以显示与口相关病症的信息，包括使用者的微生物群系组成(例如，分类组，如螺旋菌(Spirochaetes)和Oribacterium)、功能多样性(例如，如图11所示的与鞭毛生物合成相关的基因的相对丰度等)、感染风险(例如，牙龈相关病症和口臭相关病症的感染风险)，例如相对于共有人口统计学特征(例如，牙齿患者、吸烟者、健身者、采取不同饮食方案的使用者、益生菌消耗者、抗生素使用者、进行特定治疗的组等)。但是，界面240可以以任何合适的方式配置。

虽然系统200的组件一般被描述为不同的组件，但是它们可以以任何方式物理地和/或逻辑地集成。例如，智能手机应用程序可以执行微生物群系表征系统220(例如，应用表征模型来生成对与口相关病症的表征)和治疗系统230(例如，在智能电话的日历应用程序计划每日事件以通知使用者响应于生成表征进行益生菌治疗)两者。然而，系统200的功能性也可以在任何合适的系统组件之间以任何合适的方式分布。另外或可替代地，系统200和/或方法100可以包括与如下美国专利申请中描述的那些相似(例如，在与口相关病症的情况下应用)的任何合适的组件和/或功能：于2016年12月9日提交的美国专利申请No.15/374,890、于2015年1月9日提交的美国专利申请No.14/593,424、于2016年6月30日提交的美国专利申请No.15/198,818、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,027、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,248、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,236、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,222、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,204、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,174、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,110、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,081、于2016年4月13日提交的美国专利申请No.15/098,153、于2016年8月4日提交的美国专利申请No.15/228,890、以及于2016年8月18日提交的美国专利申请No.15/240,919，这些美国专利申请分别通过引用整体并入本文。然而，系统200的组件可以以任何合适的方式配置。

4.方法。

如图1A和图1B所示，用于针对使用者表征与口相关病症的方法100的实施方案可以包括以下各项中的一项或更多项：基于与使用者群体相关联的生物样品(例如，源自样品的微生物遗传序列)生成微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一个S110；处理关于使用者群体的与口相关病症的信息的补充数据集S120；和针对一种或更多种与口相关病症执行表征过程，该表征过程得自补充数据集和从微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一个提取的特征S130。方法100可以另外或可替代地包括以下各项中的一项或更多项：确定用于预防、改善和/或以其他方式改变与口相关病症的治疗S140；处理来自受试者的生物样品S150；利用表征过程基于处理源自受试者的生物样品的微生物群系数据集(例如，微生物群系组成数据集、微生物群系功能多样性数据集等)确定对受试者的表征S160；基于治疗模型促进对受试者的治疗S170；基于处理生物样品以测定随时间推移受试者中与治疗相关的微生物群系组成和/或功能特征来监测对受试者进行的治疗的有效性S180；和/或任何其他合适的操作。

4.1方法—处理数据集

框S110记载：基于与使用者集合相关联的生物样品来生成微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一个。框S110用于处理生物样品的集合中的每个生物样品，以确定与受试者群体中的每一个的微生物群系相关的组成方面和/或功能方面。如图10所示，组成方面和功能方面可以包括微生物水平的组成方面，包括与界、门、纲、目、科、属、种、亚种、株系和/或任何其它合适的种下分类组(例如，如在每组的总丰度、每组的相对丰度、示出的组的总数等中所测量的)的微生物分布相关的参数。组成方面和功能方面也可以用操作分类单位(OTU)表示。组成方面和功能方面可以另外或可替代地包括遗传水平的组成方面(例如，通过多位点序列分型、16S序列、18S序列、ITS序列、其它遗传标志物、其它系统发育标志物等确定的区域)。组成方面和功能方面可以包括存在或不存在与特定功能(例如，酶活性、转运功能、免疫活性等)相关的基因或所述基因的量。因此，可以使用框S110的输出来为框S130的表征过程和/或框S140的治疗过程提供目标特征，其中所述特征可以是基于微生物的(例如，存在细菌属)、基于遗传的(例如，基于特定遗传区域和/或序列的表示)和/或基于功能的(例如，存在特定催化活性)和/或以其它方式配置的。在一个变型中，框S110可以包括基于与任何合适的基因家族相关的任何合适的源自细菌和/或古细菌的系统发生标志物进行评定和/或处理。

在一些变型中，框S110中的样品处理可以包括以下各项中的任意一项或更多项：裂解生物样品、破坏生物样品的细胞膜、从生物样品中分离非期望的组分(例如，RNA、蛋白质)、纯化生物样品中的核酸(例如，DNA)、扩增(例如，利用文库制备系统)来自生物样品的核酸、进一步纯化生物样品的扩增的核酸以及对生物样品的扩增的核酸进行测序，和/或其它合适的样品处理操作。在框S110的一些变型中，裂解生物样品和/或破坏生物样品的细胞膜可以包括与2016年12月9日提交的美国专利申请15/374,890相关地描述的任何方法，该美国专利申请通过引用整体并入本文。

在框S110的一些变型中，对纯化的核酸进行扩增优选地包括进行以下各项中的一项或更多项：基于聚合酶链式反应(PCR)的技术(例如，固相PCR、RT-PCR、qPCR、多重PCR、降落式PCR、纳米PCR、巢式PCR、热启动PCR等)、解旋酶依赖性扩增(HDA)、环介导的等温扩增(LAMP)、自主序列复制(3SR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、链置换扩增(SDA)、滚环扩增(RCA)、连接酶链式反应(LCR)以及任何其它合适的扩增技术。在扩增经纯化的核酸时，所用的引物优选地被选择为防止或最小化扩增偏差，以及被配置为扩增核酸区域/序列(例如，16S区域、18S区域、ITS区域等)，其提供分类学、系统发生学、诊断、制剂(例如，益生菌制剂)方面的信息和/或用于任何其它合适的目的。因此，可以在扩增中使用被配置为避免扩增偏差的通用引物(例如，用于16S RNA的F27-R338引物集、用于16S RNA的F515-R806引物集等)。在框S110的一些变型中使用的引物可以另外或可替代地包括对每个生物样品特异的集成条形码序列，其可以便于在扩增后鉴定生物样品。所选择的引物可以另外或可替代地与与口相关病症和/或微生物群系组成特征、功能特征、补充特征和/或与与口相关病症相关的其它特征相关联。例如，所述引物可以与与特征(例如，得出相对丰度特征的遗传序列；与鞭毛生物合成相关的基因)相关的遗传靶标互补。用于框S110的一些变型中的引物可以另外或可替代地包括接头区域，该接头区域被配置成与涉及互补接头的测序技术(例如，Illumina测序)配合。另外或可替代地，框S110可以实施被配置为促进处理(例如，使用Nextera试剂盒)的任何其他步骤。

在框S110的一些变型中，对经纯化的核酸进行测序可以包括涉及靶向扩增子测序和/或宏基因组测序的方法，实施技术包括以下各项中的一项或更多项：边合成边测序技术(例如，Illumina测序)、毛细管测序技术(例如，Sanger测序)、焦磷酸测序技术和纳米孔测序技术(例如，使用牛津纳米孔技术)。

在框S110的一个具体实施例中，对来自生物样品集中的生物样品的核酸进行的扩增和测序包括：固相PCR，其涉及在具有寡聚接头的基底上桥接扩增生物样品的DNA片段，其中扩增涉及具有以下序列的引物：正向索引序列(例如，对应于MiSeq/NextSeq/HiSeq平台的Illumina正向索引)、正向条形码序列、转座酶序列(例如，对应于MiSeq/NextSeq/HiSeq平台的转座酶结合位点)、接头(例如，被配置为降低同质性和改善序列结果的零碱基、一个碱基或两个碱基的片段)、其它随机碱基、用于靶向特定靶区域(例如，16S区域、18S区域、ITS区域)的序列、反向索引序列(例如，对应于MiSeq/HiSeq平台的Illumina反向索引)和反向条形码序列。在具体的实施例中，测序包括使用边测序边合成技术的Illumina测序(例如，使用HiSeq平台、使用MiSeq平台、使用NextSeq平台等)。

框S110中的样品处理的一些变型可以包括在测序之前进一步纯化扩增的核酸(例如，PCR产物)，其用于去除多余的扩增组分(例如，引物、dNTP、酶、盐等)。在一些实施例中，可以使用以下中的任何一种或更多种来促进额外的纯化：纯化试剂盒、缓冲剂、醇、pH指示剂、离液序列高的盐、核酸结合过滤器、离心以及任何其它合适的纯化技术。

在一些变型中，框S110中的计算处理可以包括以下各项中的任意一项或更多项：鉴定微生物群系来源的序列(例如，与受试者序列和污染物相对)；对微生物群系来源的序列进行比对和/或映射(例如，使用单末端比对、无空位比对、有空位比对、配对中的一项或更多项对片段化的序列进行比对)；以及生成特征，所述特征来源于与生物样品相关的微生物群系的组成方面和/或功能方面。

在框S110中，鉴定微生物群系来源的序列可以包括将来自样品处理的序列数据映射到受试者参考基因组(例如，由参考基因组联盟提供)，以去除受试者基因组来源的序列。在一个实施例中，框S110可以包括确定微生物核酸序列与和与口相关病症相关的参考序列(例如，与与口相关病症相关的微生物群系生物标志物，例如指示存在和/或大量存在代表螺旋菌的遗传序列的生物标志物，等)之间的比对，其中基于该比对生成微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集。然而，对序列数据进行映射可以以任何合适的方式进行，例如以与2016年12月9日提交的美国专利申请No.15/374,890类似的方式进行，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。

在框S110中，在鉴定与生物样品相关联的微生物群系的微生物的所示出群组后，可以执行源自与生物样品相关联的微生物群系的组成方面和功能方面的特征的生成。在一个变型中，生成特征可以包括基于多位点序列分型(MSLT)生成特征以鉴定可用于在方法100的后续框中表征的标志物。另外或可替代地，生成特征可以包括生成描述存在或不存在微生物的某些分类组和/或微生物的所表现出的分类组之间的比例的特征。另外或可替代地，生成特征可以包括生成描述以下各项中的一项或更多项的特征：示出的分类组的数量、示出的分类组的网络、示出的不同分类组的相关性、不同分类组之间的相互作用、由不同分类组产生的产物、由不同分类组产生的产物之间的相互作用、死亡的微生物和活的微生物之间的比例(例如，对于不同的所示出的分类组，基于RNA的分析)、系统发育距离(例如，依据Kantorovich-Rubinstein距离、Wasserstein距离等)、任何其它合适的与分类组相关的特征、任何其它合适的遗传特征或功能特征。

关于框S110，另外或可替代地，生成特征可以包括例如使用sparCC方法、使用基因组相对丰度和平均大小(GAAS)方法和/或使用基因组相对丰度使用混合模型理论(GRAMMy)方法来生成描述不同微生物组的相对丰度的特征，其中GRAMMy方法使用序列相似性数据来进行一组或更多组微生物相对丰度的最大可能性评估。另外或可替代地，生成特征可以包括生成如源自丰度度量的分类变化的统计学量度。另外或可替代地，生成特征可以包括生成源自相对丰度因子(例如，与分类单位的丰度变化相关，该分类单位的丰度变化影响其它分类单位的丰度)的特征。另外或可替代地，生成特征可以包括单独和/或组合地生成描述一个或更多个分类组的存在的定性特征。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与遗传标志物(例如，代表性16S、18S和/或ITS序列)相关的特征，所述遗传标志物表征与生物样品相关的微生物群系的微生物。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与特定基因和/或具有特定基因的生物体的功能关联相关的特征。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与分类单位的致病性和/或归属于分类单位的产物相关的特征。然而，框S120可包括生成源自对生物样品的核酸的测序和映射的任何其它合适的特征。例如，该一个或更多个特征可以是组合性的(例如，涉及成对体、三联体)、相关的(例如，与不同特征之间的相关性有关)、和/或与特征的变化有关(例如，时间变化、样品位点的变化、空间变化等)。然而，框S110也可以以任何合适的方式进行。

框S120记载：处理提供关于使用者集合的与口相关病症相关的补充数据集。框S120用于获取与该受试者群体中的一个或更多个受试者相关的附加数据，其可用于训练(train)和/或验证在框S130中生成的表征过程。在框S120中，补充数据集优选地包括来源于调查的数据，但是可以另外或可替代地包括以下各项中的任意一项或更多项：源自传感器的全方位数据、医学数据(例如，当前和历史医学数据)以及任何其它合适类型的数据。在包括接收来源于调查的数据的框S120的一些变型中，来源于调查的数据优选地提供与受试者相关的生理信息、人口统计学信息和行为信息。然而，补充数据的类型和收集补充数据的方式可以与2016年12月9日提交的美国专利申请15/374,890中所述相似，该美国专利申请通过引用整体并入本文。但是，处理补充数据集可以以其它方式进行。

4.2方法—执行表征过程

框S130记载：进行源自补充数据集和从微生物群系组成多样性数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一个中提取的特征的表征过程。另外或可替代地，框S130可以包括生成特征S132、生成表征模型S134和/或任何其它合适的操作。框S130用于基于受试者的微生物群系组成和/或功能特征来鉴定可用于表征受试者或组的特征和/或特征组合。由此，表征过程可以被用作诊断工具，其可以基于受试者的微生物群系组成和/或功能特征与其健康状况状态、行为特征、医疗状况、人口统计学性状和任何其它合适的性状中的一个或更多个相关地表征受试者(例如，就行为特征而言、就医疗状况而言、就人口统计学性状而言)。然后，可以使用这样的表征通过框S140的治疗模型来建议或提供个性化治疗。

对于执行表征过程，框S130可以使用计算方法(例如，统计学方法、机器学习方法、人工智能方法、生物信息学方法等)将受试者表征为表现出具有健康状况的受试者组的特征性特征。然而，表征过程可以以任何合适的方式进行。

在框S130的一些变型中，执行表征过程可以包括生成对与口相关病症(例如，牙龈炎相关病症、口臭相关病症等)的一个或更多个表征。在一些实施例中，框S130的表征过程可以促进鉴定哪些微生物群体(例如，分类组、微生物群系组成特征等)与与口相关病症相关地上调或下调；和/或哪些微生物群系功能方面(例如，与直系同源组/京都基因和基因组途径百科全书、微生物群系功能多样性特征等相关)与与口相关病症相关地上调或下调。在一些具体的实施例中，框S130的表征过程可包括表征存在于生物样品中的螺旋菌种(例如，齿垢密螺旋菌、T.macrodentium、T.microdentium、T.oralis等)；和在种水平上表征螺旋菌种与微生物群体和/或与一种或更多种与口相关病症有关的功能方面之间的关系。另外或可替代地，框S130可以包括在任何合适的分类水平(例如，界、门、纲、目、科、属、种等)、在株系水平和/或在任何合适的粒度水平执行表征过程。

在另一变型中，在框130中表征与口相关病症包括例如基于微生物群系组成特征、微生物群系功能多样性特征和/或其它合适的特征中的至少一个生成对与口相关病症(例如，评估患与口相关病症的风险、诊断与口相关病症的存在等)和/或相关并发症的诊断分析。在框S130的另一变型中，表征与口相关病症的特征可以基于一个或更多个补充数据集。例如，特征选择规则的集合可以将与口相关病症与源自提供关于与口相关病症的信息的生物度量传感器数据(例如，口和/或其他身体区域的光学数据；呼吸数据；血液数据；温度数据；使用者行为数据；温度数据；心血管数据；粪便数据；等)的一个或更多个生物度量特征相关联，表明存在与以下各项中的一项或更多项相关的症状：齿龈(例如，发红；出血；肿胀；组织衰退；根面暴露；等)；牙齿(例如，疼痛；脱落；等)；呼吸；和/或口或身体的任何部分。在另一个实施例中，可以基于抗生素方案数据、益生菌方案数据和/或与使用者群体相关联的其他合适的治疗数据执行表征过程，其中特定方案可以有助于说明与与口相关病症相关的微生物群系组成和/或功能多样性。然而，可以以任何合适的方式执行与与口相关病症相关的表征过程。

在另一个变型中，在框S130中表征与口相关病症可以包括预测指示斑块和碎片的指数(例如，基于牙龈袋内的沉积物的累积，评分为0至3的斑块指数等)、结石评定(例如，基于牙龈结石的数量评分为1至4的结石表面指数等)、牙龈疾病(例如，基于牙龈炎症严重程度评分为0至3的牙龈指数等)、牙周疾病(例如，基于牙龈成分、斑块成分和结石成分等评分为0至3的牙周疾病指数)、氟斑牙(例如，Dean's氟中毒指数、简化氟化物斑驳指数等)、和/或任何其他合适的指数。在另一个变型中，可以基于包括上述指数中的一个或更多个的补充数据表征与口相关病症。然而，可以以任何合适的方式使用任何合适的指数。

另外地或者可替代地，S130可以包括框S132：生成特征。框S132用于生成用于表征过程(例如，生成表征模型)的一个或更多个特征。特征可以包括以下各项中的任何一项或更多项：微生物群系组成特征(例如，使用者的微生物群系中的分类组的绝对丰度和/或相对丰度)、微生物群系功能多样性特征和/或其他合适的特征。微生物群系功能多样性特征可包括以下各项中的任何一项或更多项：京都基因和基因组百科全书(KEGG)功能特征(例如，与鞭毛生物合成相关的KEGG特征等)、蛋白质特征的直系同源组的簇(COG)、基因组功能特征、与分类组相关和/或分类组所特有的功能特征、化学功能特征(例如，半胱氨酸代谢等)、全身功能特征(例如，全身免疫功能；与全身性疾病相关的功能等)、和/或任何合适的功能特征。

关于框S132，优选地基于根据一个或更多个计算机实现的规则(例如，特征选择规则、使用者偏好规则等)处理微生物群系组成数据和/或微生物群系功能多样性数据来确定特征，但也可以基于任何合适的信息确定特征。框S132和/或方法100的其他部分优选地包括应用计算机实现的规则来处理群体级数据，但是也可以另外地或可替代地包括应用计算机实现的规则以在如下基础上处理微生物群系相关数据：人口统计学特有的基础(例如，共有如下人口统计学特征的子组：口腔卫生方案、种族、年龄、性别等)；病症特有的基础(例如，表现出特定与口相关病症的亚组)、样品类型特有的基础(例如，应用不同的计算机实现的规则来处理源自口腔样本相对于粪便样品的微生物群系数据)和/或任何其他合适的基础。这样，框S132可以包括将使用者群体中的使用者分配给一个或更多个子组；并应用不同的计算机实现的规则来确定不同子组的特征(例如，所使用的特征类型集；由特征生成的表征模型的类型等)。

在一个变型中，框S132可以包括应用特征选择规则(例如，诸如穷举、最佳优先、模拟退火、正向贪婪、反向贪婪和/或其他合适的特征选择算法)来进行过滤、排序和/或以其他方式选择用于生成一个或更多个表征模型的特征(例如，使用将一个或更多个与口相关病症与微生物群系组成特征和/或微生物群系功能多样性特征相关联的与口相关的特征选择规则等)、治疗模型(例如，使用将一种或更多种疗法与一种或更多种微生物群系组成特征、微生物群系功能多样性特征和/或源自在框S160中生成的表征的特征等相关联的规则)和/或其他合适的模型。特征(例如，特征集)优选地基于针对一个或更多个特征选择规则评估微生物群系数据集(例如，将特征选择规则应用于微生物群系数据集)来生成，但是也可以通过其它方式来生成。特征选择规则可以包括以下各项中的一项或更多项：统计分析操作的应用(例如，概率分布的分析等)、基于补充数据集的特征选择规则(例如，选择与补充数据集相关的特征，该补充数据集提供关于与口相关病症的信息等)、基于处理的特征选择规则(例如，基于处理效率和/或其它处理限制等选择特征的量和/或类型等)、基于准确性的特征选择规则(例如，过滤与与口相关的病状有关的不相关和/或冗余特征等)、使用者选择的特征选择规则和/或任何其他合适的特征选择规则。对特征选择规则的选择可以基于使用者人口统计学、与口相关病症、模型类型、模型的目的(例如，确定与口相关的表征的效率；准确度；和/或可以基于使用者偏好确定的其它合适的标准等)和/或任何其他合适的标准。例如，框S132可以包括：针对患牙周疾病的使用者，应用第一特征选择规则集来定义的第一特征子集(例如，可操作用于生成针对速度精确度的表征模型的综合特征子集)(例如，根据补充数据确定)；和针对患口臭的使用者，应用第二特征选择规则集来定义第二特征子集(例如，可操作用于生成针对速度的表征模型的稀疏特征子集)。然而，可以以任何方式应用任何合适数量和/或类型的特征选择规则来定义一个或更多个特征集。

例如，在框S132中，特征选择规则可以包括应用针对第一组受试者与第二组受试者之间的相似性和/或差异性的统计分析(例如，概率分布的分析)。所述第一组受试者表现出目标状态(例如，健康状况状态)；第二组受试者未表现出目标状态(例如，“正常”状态)。在实施该变型时，可以使用Kolmogorov-Smirnov(KS)检验、排列检验、Cramér-von Mises检验以及任何其它统计学检验(例如，t检验、z检验、卡方检验、与分布相关的检验等)中的一个或更多个。特别地，可以使用一个或更多个这样的统计学假设检验来评定在如下所述受试者中具有不同丰度的特征集：表现出与目标状态(例如，不良状态)的第一组受试者和未表现目标状态(例如，正常状态)的第二组受试者。更详细而言，可以基于与第一组受试者和第二组受试者相关的丰度百分比和/或任何其它合适的涉及多样性的参数来约束所评定的特征集，以增加或降低表征的置信区间。在该实施例的一个具体实施方式中，特征可以来自细菌分类单位，该细菌分类单位在一定百分比的第一组受试者和第二组受试者中大量存在，其中可以由KS检验来确定第一组受试者与第二组受试者之间分类单位的相对丰度，以显著性表示(例如，以p值)。因此，框S132的输出可以包括示出显著性(例如，p值为0.0013)的归一化的相对丰度值(例如，患病受试者中分类单位的相对丰度比健康受试者高25％)。特征生成的变型可以另外或可替代地实施或者源自功能特征或元数据特征(例如，非细菌标志物)。

在另一变型中，框S132可以另外或可替代地将来自微生物群系组成多样性数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一个的输入数据转化成特征向量，该特征向量可以在预测受试者群体的表征中测试功效。来自补充数据集的数据可用于提供表征集的一个或更多个表征的指示，其中利用候选特征的训练数据集和候选分类来训练表征过程，以鉴定对准确地预测分类具有高度(或低度)预测能力的特征和/或特征组合。由此，利用训练数据集对表征过程的细化使得鉴定出与受试者的特定分类具有高度相关性的特征集(例如，受试者特征、特征的组合)。

在框S132的变型中，有效预测表征过程的分类的特征向量可以包括与以下各项中的一项或更多项有关的特征：微生物群系多样性度量(例如，关于在各分类组中的分布、关于在古细菌组、细菌组、病毒组和/或真核生物组中的分布)、在一者的微生物群系中分类组的存在、在一者的微生物群系中特定遗传序列(例如，16S序列)的表示、在一者的微生物群系中分类组的相对丰度、微生物群系适应性度量(例如，响应于由补充数据集确定的扰动)、编码具有给定功能的蛋白质或RNA(酶、转运蛋白、来自免疫系统的蛋白质、激素、干扰RNA等)的基因的丰度以及源自微生物群系多样性数据集和/或补充数据集的任何其它合适的特征。例如，框S132可以包括基于微生物群系组成特征(例如，基于特征选择规则选择的子集)、微生物群系功能多样性特征(例如，基于特征选择规则选择的子集)和补充特征(例如，源自补充生物度量传感器数据例如与使用者集合的与与口相关病症相关的图像数据的生物度量特征)生成微生物群系特征向量(例如，使用者群体或亚组的每位使用者的特征向量)集，其中，该微生物群系特征向量集可用于训练表征模型和/或其他合适的模型。另外或可替代地，可以在特征向量中使用特征的组合，其中，可以在提供组合特征作为特征集的一部分时将特征分组和/或衡量权重。例如，一个特征或特征集可以包括在一者的微生物群系中细菌的所示出类别的数目的经衡量权重的复合组成(weighted composite)、在一者的微生物群系中存在特定的细菌属、在一者的微生物群系中示出了特定的16S序列以及第一门的细菌相对于第二门的细菌的相对丰度。然而，也可以以任何其它合适的方式来确定特征向量和特征。

另外地或可替代地，框S130可以包括框S134：生成表征模型。框S132用于基于应用一个或更多个特征和/或补充数据来生成用于与口相关病症的一个或更多个表征模型。表征模型(和/或治疗模型或其他合适的模型)可以包括以下各项中的任意一项或更多项：概率性质、启发性性质、确定性性质和/或任何其他合适的性质。方法100的框S134和/或任何其他合适的部分(例如，生成治疗模型S140)可以采用于2016年12月9日提交的美国专利申请No.15/374,890中描述的算法相类似的一种或更多种算法，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文，但是可以采用任何合适的算法。

如图3所示，在框S134的一个实施例中，可以根据随机森林预测(RFP)算法来生成和训练表征模型，该算法将套袋法(bagging)(即，自助集合(bootstrap aggregation))和从训练数据集中选择随机特征集相结合以构建与随机特征集相关的决策树集T。在使用随机森林算法时，随机选取决策树集中的N个样例并进行替换以创建决策树的子集，并且对于每个节点，从全部预测特征中选择m个预测特征用于进行测定。使用在节点处(例如，根据目标函数)提供最佳分叉的预测特征来进行分叉(例如，在节点处分两叉(bifurcation)、在节点处分三叉(trifuracation))。通过从大型数据集中多次取样，在鉴定预测分类中强的特征中表征过程的强度可以大大增加。在该实施例中，可以在处理期间包括用于防止偏差(例如，取样偏差)和/或导致偏差量的措施以增加模型的稳健性。

在另一实施例中，框S134可以包括生成神经网络模型(例如，卷积神经网络模型)，其中微生物群系组成特征、微生物群系功能多样性特征、补充特征(例如，来自使用者的口的图像的像素值)和/或其他合适的特征可以用在神经网络的神经输入层中。在另一实施例中，框S134可以包括应用综合方法(ensemble approach)来使用多个表征模型(例如，使用多个表征模型来预测用于诊断与与口相关病症的多个概率，并使用多个概率通过最终表征模型来预测最终诊断等)。在另一个实施例中，在训练表征模型中可以使用特权信息机器学习模型(例如，SVM+等)，其利用训练数据中提供的附加类型的信息(例如，其中与新的测试受试者相比，初始使用者群体提供更多补充数据)。

在框S134的一个变型中，基于统计分析的表征模型可以基于随机森林预测算法鉴定与与口相关病症具有最高相关性的特征集，一种或更多种疗法将对所述与口相关病症具有积极效果，所述随机森林预测算法使用源自受试者群体子集的训练数据集进行训练并用源自受试者群体子集的验证数据集进行验证。因此，对受试者的表征包括基于检测上述特征中的一个或更多个以替代典型诊断方法或补充典型诊断方法的方式针对受试者作为患与口相关病症的受试者进行表征。然而，在一些特定实施例的变型中，特征集可以包括可以用于诊断的任何其他合适的特征。另外地或可替代地，对一个或更多个受试者的表征可以实施使用高假阳性测试和/或高假阴性测试来进一步分析表征过程对于支持根据方法100的实施方案生成的分析的灵敏度。

在框S134的另一变型中，可以针对不同的人口统计组、与口相关病症、个体受试者、补充数据(例如，包含源自生物度量传感器数据的特征的模型vs.独立于补充数据的模型等)和/或其他合适的标准生成不同的表征模型(例如，针对具有高血糖水平的使用者表征与口相关病症的第一表征模型；针对具有正常血糖水平的使用者的第二表征模型等)。在一个实施例中，框S134可包括生成用于表征牙龈炎相关病症的牙龈炎相关表征模型(例如，基于源自微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集等中的至少一个的第一特征集等)；生成用于表征口臭相关病症的口臭相关表征模型(例如，基于源自微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一个和/或不同微生物群系数据集等的第二特征集)。如图5所示，从不同表征模型输出的表征可用于确定和/或促进治疗，例如通过将源自第一表征(例如，由牙龈炎相关表征模型输出)和第二表征(例如，由口臭相关表征模型输出)的特征输入至治疗模型中(例如，生成适合于治疗牙龈炎相关病症和口臭相关病症两者的疗法等)。

在另一个实施例中，框S134可以包括针对每天刷牙至少一次的使用者人口统计组生成表征模型；将该表征模型与示出其每天刷牙至少一次(例如，在界面呈现的数字调查中)的使用者的使用者账户相关联(例如，在微生物群系表征系统的数据库中)；并且检索表征模型(例如，从数据库中)以对受试者进行表征。生成适合于不同环境的多个表征模型可以通过如下所述来赋予对微生物群系表征系统的改进：提高表征精确度(例如，通过针对特定受试者的人口统计和/或情况进行定制分析等)、从数据库中获取适当表征模型的检索速度(例如，通过将定制的表征模型与特定使用者帐户和/或其他标识符相关联)、训练和/或执行表征模型(例如，其中将定制模型与与口相关病症相关的潜在特征集合的子集相关联，并且其中其余未选择的特征与与口相关病症之间的相关性较小)和/或微生物群系表征系统的其他合适的方面。

在框S134的另一变型中，生成用于不同表征模型(和/或治疗模型)的特征集可以基于不同的特征选择规则(例如，获得并应用将口臭相关病症与微生物群系组成特征和微生物群系功能多样性特征的子集相关联的口臭相关特征选择规则集，以生成特异于生成口臭相关表征模型的特征集。或者，可以使用重叠或相同的特征选择规则集来生成不同的表征模型(例如，使用相同的功能多样性特征来为基于医牙访问频率选择的两个不同使用者子组生成两个不同的表征模型等)。然而，可以以任何合适的方式执行生成任何数量的表征模型。

4.3.C.i.表征过程-牙龈炎表征

在框S130的变型中，可以针对一种或更多种牙龈炎相关病症执行表征过程。特别地，牙龈炎可以是一种轻微的牙龈疾病，其特征在于牙龈受刺激、肿胀和变红，主要是由于口腔卫生不良引起的，并且在不予治疗时，可导致更严重的疾病牙周炎。此外，牙龈炎相关病症可与特定微生物群多样性和/或与肠道微生物的相对丰度相关的健康状况和/或微生物群系功能多样性相关。

在框S130的变型中，对表征牙龈炎相关病症和/或其他与口相关病症有用的特征集可包括源自以下分类中的一个或更多个的特征：螺旋菌(Spirochaetes)、厚壁菌(Firmicutes)、变形菌(Proteobacteria)、放线菌(Actinobacteria)、梭杆菌(Fusobacteria)、类杆菌(Bacteroidetes)、TM7、绿屈挠菌(Chloroflexi)、无壁菌(Tenericutes)、迷踪菌(Elusimicrobia)、互养菌(Synergistetes)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)、Treponema detnicola、链球菌(Streptococcus)、罗氏菌(Rothia)、放线霉菌(Actinomyces)、嗜血杆菌(Haemophilus)、劳特罗普氏菌(Lautropia)、纤毛菌(Leptotrichia)、普雷沃菌(Prevotella)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、月形单胞菌(Selenomonas)、消化球菌(Peptococcus)、卡氏菌(Catonella)、优杆菌(Eubacterium)和/或任何其他合适的分类群。

另外地或可替代地，在框S130中，该特征集可包括与牙龈炎相关病症(例如，与使用口腔样品的牙龈炎诊断相关)和/或其他与口腔相关的病症相关的功能特征，包括以下项中的一项或更多项：硫中继系统(KEGG3)、限制酶(KEGG3)和/或任何其他合适的特征组合。然而，可以使用任何合适的特征(例如，本文所述的)以任何合适的方式进行牙龈炎相关病症的表征过程。

4.3.C.ii表征过程—口臭表征

在框S130的变型中，可以针对一种或更多种口臭相关病症执行表征过程。特别地，口臭的特征可以在于例如由龈下细菌引起的呼出不良气味。此外，可以将口臭相关病症与特定微生物群多样性，和/或与肠道微生物的相对丰度相关的健康状况，和/或微生物群系功能多样性相关联。在框S130的表征过程的变型中，对表征口臭相关病症和/或其他与口相关病症有用的特征集可以包括源自以下分类中的一个或更多个的特征：Oribacterium(属)、拟杆菌纲(Bacterpodia)(纲)、Flavobacteriia(纲)、丹毒丝菌纲(Erysipelotrichia)(纲)、ε-变形菌纲(Epsilonproteobacteria)(纲)、梭菌纲(Clostridia)(纲)、红蝽菌科(Coriobacteriaceae)(科)、黄杆菌科(Flavobacteriaceae)(科)、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)(科)、Erysipelotrichaceae(科)、消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)(科)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)(科)、弯曲菌科(Campylobacteraceae)(科)、梭杆菌科(Fusobacteriaceae)(科)、链球菌科(Streptococcaceae)(科)、Alloprevotella(属)、二氧化碳噬纤维菌属(Capnocytophaga)(属)、卟啉单细胞菌属(Porphyromonas)(属)、Stomatobaculum(属)、金氏菌属(Kingella)(属)、弯曲杆菌属(Campylobacter)(属)、放线杆菌属(Aggregatibacter)(属)、伯杰菌属(Bergeyella)(属)、Lachnoanaerobaculum(属)、梭杆菌属(Fusobacterium)(属)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)(属)、红蝽菌目(Coriobacteriales)(目)、拟杆菌目(Bacteroidales)(目)、Flavobacteriales(目)、丹毒丝菌目(Erysipelotrichales)(目)、弯曲菌目(Campylobacterales)(目)、梭菌目(Clostridiales)(目)、乳杆菌目(Lactobacillales)(目)、拟杆菌门(Bacteroidetes)(门)、Candidatus Saccharibacteria(门)、长奈瑟菌(Neisseria elongata)(种)、伯杰菌SP.AF14(Bergeyella sp.AF14)(种)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)(种)、Peptostreptococcus stomatis(种)、口金氏菌(Kingella oralis)(种)、变黑普氏菌(Prevotella nigrescens)(种)、口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)(种)、和/或任何其它合适的分类群，其中针对受试者取样可以包括针对口和/或其他身体区域取样。另外或可替代地，可用于与口臭相关的诊断的特征可以包括源自以下分类中的一个或更多个的特征：Negativicutes(纲)、梭菌科XI(Clostridiales Family XI)、分类位置未定(Incertae Sedis)(科)，和/或以下功能特征之一：能量代谢(KEGG2)、免疫系统疾病(KEGG2)、脂肪酸生物合成(KEGG3)、在原核生物中的碳固定途径(KEGG3)、含硒化合物代谢(KEGG3)、蛋白激酶(KEGG3)、能量代谢(KEGG3)、甘油磷脂代谢(KEGG3)、无机离子转运和代谢(KEGG3)、氨基酸相关酶(KEGG3)、光合生物中的碳固定(KEGG3)，其中受试者的取样可涉及对肠和/或任何其他身体区域的取样。

另外地或可替代地，在框S130中，该特征集可以包括与口臭相关的病症(例如，与使用口腔样品的口臭诊断相关)和/或其他与口相关病症相关的功能特征，包括以下各项中的一项或更多项：半胱氨酸降解、转硫化途径、有气味的挥发性硫化合物生成、甲硫氨酸降解、色氨酸降解、精氨酸降解、赖氨酸降解和/或任何其他合适的特征组合。然而，可以使用任何合适的特征(例如，本文所述)以任何合适的方式进行对口臭相关病症的表征过程。

4.4方法-针对受试者的个性化

方法100可以另外或可替代地包括框S140，框S140记载：确定用于预防、改善和/或以其他方式改变与口相关病症的治疗。框S140用于鉴定和/或预测疗法(例如，基于益生菌的疗法、基于噬菌体的疗法、基于小分子的疗法等)，所述疗法可以将受试者的微生物群系组成特征和/或功能特征转向理想的平衡状态以促进受试者的健康。另外或可替代地，框S140可以包括生成和/或应用用于确定治疗的治疗模型。在框S140中，治疗可以选自包括以下各项中的一项或更多项的疗法：益生菌疗法(例如，含有干酪乳杆菌、唾液链球菌等的乳饮品)、基于噬菌体的疗法、基于小分子的疗法、认知/行为疗法、身体康复疗法、临床疗法、基于药物的疗法、饮食相关疗法(例如，降低糖摄入)和/或被设计成以任何其它合适的方式操作以促进使用者的健康的任何其它合适的疗法。在基于噬菌体的疗法的具体实施例中，可以使用对受试者中示出的特定细菌(或其它微生物)具有特异性的噬菌体的一个或更多个群体(例如，就集落形成单位而言)下调或以其它方式消除某些细菌的群体。由此，基于噬菌体的疗法可以用于减少受试者中示出的非期望细菌群体的大小。补充地，可以使用基于噬菌体的疗法来增加未被所使用的噬菌体靶向的细菌群体的相对丰度。在另一特定实施例中，框S140可以包括促进使用者与护理提供者之间的交互(例如，如图6所示安排与护理提供者的约会；通过无线通信信道发起远程医疗会议等)，例如，响应于触发条件和/或与触发条件同时(例如，表征超过阈值的与口相关病症风险；由使用者或护理提供者手动请求；基于对治疗后的生物样品的分析来鉴定低于阈值的有效性评分等)。

关于框S140，在益生菌疗法的另一特定实施例中，如图7所示，治疗模型的候选疗法可以进行以下各项中的一项或更多项：通过提供物理屏障(例如，通过定植抗性)阻断病原体进入上皮细胞、通过刺激杯状细胞诱导形成粘膜屏障、增强受试者上皮细胞之间顶端紧密连接的完整性(例如，通过刺激带状疱疹1的上调、通过防止紧密连接蛋白的再分布)、产生抗微生物因子、刺激抗炎性细胞因子的产生(例如，通过树突细胞的信号传导和调节性T细胞的诱导)、引发免疫应答以及进行调节受试者的微生物群系远离失调状态的任何其它合适的功能。在一些变型中，框S140可以包括基于来自大的受试者群体的数据(例如，微生物群系数据、补充数据)生成治疗模型，所述受试者群体可以包括在框S110中微生物群系多样性数据集所来自的受试者群体，其中对暴露于各种治疗措施之前和暴露于各种治疗措施之后的微生物群系组成特征和/或功能特征或状态健康进行了良好的表征。另外或可替代地，可以基于从一个或更多个表征模型输出的表征来生成(和/或应用)模型。治疗模型可用于基于不同的微生物群系表征鉴定为受试者提供期望的结果的治疗措施。在一个实施例中，支持向量机作为一种监督机器学习算法，可用于生成治疗模型。然而，任何合适的算法和/或方法都可以有助于生成治疗模型。

关于框S140，治疗模型的处理可以类似于表征模型的处理(例如，针对框S130所述)，其中可以为了不同的目的(例如，不同的人口统计组、个体、补充数据集等)生成任何数量和/或类型的治疗模型，与使用者账户和/或其他标识符相关联，和/或以其他方式处理，以针对不同受试者定制治疗确定和/或促进。在一个变型中，框S140可以包括针对不同治疗类型生成不同类型的治疗模型(例如，使用不同特征训练；使用不同算法生成；等等)(例如，用于选择适合于治疗特定的与口相关病症的不同微生物种属的益生菌治疗模型；用于偏好家庭救济的使用者的家庭治疗模型)。在另一个变型中，如由被鉴定为处于良好健康状况的受试者群体中的受试者所评定的，可以与鉴定“正常”或基线微生物群系组成特征和/或功能特征相关地得到治疗模型。一旦鉴定了被表征为处于良好健康状态的受试者群体中的受试者子集(例如，使用表征过程的特征)，可以在框S140中生成朝向处于良好健康状态的受试者的微生物群系组成特征和/或功能特征来调节微生物群系组成特征和/或功能特征的疗法。因此，框S140可以包括鉴定一种或更多种基线微生物群系组成特征和/或功能特征(例如，用于人口统计学集中的每一个的一种基线微生物群系)和潜在的治疗制剂和治疗方案，所述潜在的治疗制剂和治疗方案可以使处于生态失调状态的受试者的微生物群系转向所鉴定的基线微生物群系组成和/或功能特征之一。然而，治疗模型可以以任何其它合适的方式生成和/或细化。

关于框S140，与治疗模型相关的益生菌疗法相关的微生物群系组成优选地包括可培养微生物(例如，能够扩增以提供可扩展治疗)和非致死微生物(例如，在期望的治疗剂量下非致死)。此外，微生物群系组成可以包括对受试者的微生物群系具有急性或缓和作用的单一类型的微生物。另外或可替代地，微生物群系组成可以包括多种类型的微生物的平衡组合，所述多种微生物被配置成彼此协作以朝向理想的状态驱动受试者的微生物群系。例如，益生菌治疗中多种类型细菌的组合可以包括第一种细菌类型，其产生为第二种细菌类型所利用的产物，该第二种细菌类型具有积极影响受试者的微生物群系的作用。另外或可替代地，益生菌治疗中的多种类型的细菌的组合可以包括数种细菌类型，所述数种细菌类型产生具有积极影响受试者的微生物群系的相同功能的蛋白质。

关于框S140，益生菌组合物可以是天然来源的或合成来源的。例如，在一个应用中，益生菌组合物可以天然地来源于粪便物质或其它生物物质(例如，具有基线微生物群系组成和/或功能特征的一个或更多个受试者的益生菌组合物，如使用表征过程和治疗模型鉴定的)。另外或可替代地，基于基线微生物群系组成和/或功能特征，益生菌组合物可以是合成地获得的(例如，使用台式法(benchtop method)得到)，如使用表征过程和治疗模型鉴定的。在一些变型中，可以用于益生菌疗法的微生物剂可以包括以下项中的一种或更多种：酵母(例如，布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii))、革兰氏阴性菌(例如，E.coli Nissle)、革兰氏阳性菌(例如，重组双歧杆菌(Bifidobacteria bifidum)、Bifidobacteria infantis、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、聚酵素芽孢杆菌(Bacillus polyfermenticus)等)以及任何其他合适类型的微生物剂。

在框S140的变型中，对于表现出牙龈炎的受试者，益生菌疗法可以包括以下一项或更多项的组合：如由预测患者的微生物群系响应于治疗的积极调节的治疗模型所确定的，以30至90亿CFU/剂的剂量提供的螺旋菌。在另一个变型中，对于表现出口臭相关病症的受试者，益生菌疗法可以包括以下各项中的一项或更多项的组合：如由预测患者的微生物群系响应于治疗的积极调节的治疗模型所确定的，以30至90亿CFU/剂的剂量提供的螺旋菌。在一些特定实施例中，可以根据针对受试者的生理学(例如，体质指数、体重、身高)、人口统计学(例如，性别、年龄)、生态失调严重程度、对药物的敏感性以及任何其他合适的因素中的一个或更多个调整的方案指导受试者摄入含益生菌制剂的胶囊。

另外或可替代地，方法100可以包括框S150，框S150记载：处理来自使用者(例如，受试者)的生物样品。框S150用于促进生成针对受试者的微生物群系数据集，该微生物群系数据集可用于得到用于表征过程的输入。在框S150中，优选以非侵入性方式从受试者和/或受试者的环境产生生物样品。在一些变型中，样品接收的非侵入性方式可以使用以下中的任何一种或更多种：用于对龈下微生物和/或龈上微生物进行取样的牙间刷、可渗透基底(例如，被配置为擦拭受试者身体区域的拭子、卫生纸、海绵等)、不可渗透的基底(例如，载玻片、条带等)、被配置为接收来自受试者的身体区域的样品的容器(例如，小瓶、管、袋等)，以及任何其他合适的样品接收元件。在一个特定实施例中，可以以非侵入性方式(例如，使用拭子和小瓶)从受试者的鼻子、皮肤、生殖器、口和/或肠中的一个或更多个中收集生物样品。然而，另外或可替代地，可以以半侵入性方式或侵入性方式接收生物样品。在一些变型中，样品接收的侵入性方式可以使用以下中的任何一个或更多个来以半侵入性或侵入性方式收集样品：针、注射器、活组织检查元件、喷枪和任何其他合适的仪器。在一些特定实施例中，样品可以包括血液样品、血浆/血清样品(例如，以使得能够提取无细胞DNA)、组织样品和/或任何其他合适的样品。关于框S150，在上述变型和实施例中，生物样品可以取自任何合适的身体区域。

此外，在框S150，处理和分析来自受试者的生物样品优选地以与上文关于框S110所述的和/或于2016年12月9日提交的美国专利申请No.15/374,890中描述的样品处理的实施方案、变型和/或实施例之一相似的方式执行，该美国专利申请通过引用整体并入本文。然而，框S150中的生物样品接收和处理可以可替代地以任何其他合适的方式执行。

另外或可替代地，方法100可以包括框S160，框S160记载：利用表征过程，基于处理源自生物样品的微生物群系数据集来确定对受试者的表征。框S160用于从受试者的微生物群系来源的数据中提取特征，并将所述特征用作在上述框S130中描述的表征过程(例如，表征模型)的实施方案、变型或实施例的输入。因此，确定框S160中的表征优选地包括鉴定与受试者的微生物群系组成和/或受试者的功能特征相关联的特征和/或特征的组合，将所述特征输入到表征化过程中，并且接收表征受试者属于以下一项或更多项的输出：行为组、性别组、饮食组、疾病状态组和能够通过表征过程鉴定的任何其他合适的组。框S160可以进一步包括生成和/或输出与对受试者的表征相关联的置信度度量。例如，可以从用于生成表征的特征的数量、用于生成表征的特征的相对权重或排名、表征过程中的偏好的度量和/或与表征过程方面相关联的任何其它合适的参数得到置信度度量。在框S160的一些变型中，可以用来自受试者的调查得出和/或医疗历史得出特征来补充从受试者的微生物群系数据集中提取的特征，所述特征可以用于进一步细化框S130的表征过程。

在一个变型中，框S160可以包括基于特征选择规则(例如，与口相关的特征选择规则)生成选择的特征的值，并使用这些值来表征受试者。这样的过程可以通过基于特征选择规则仅提取特征组(例如，微生物群系组成特征、微生物群系功能多样性特征等)的子集(例如，用于确定在训练相应的表征模型中使用的特征的子集)而非生成特征组的每个特征来改进特征提取过程速度从而赋予对微生物群系表征系统的改进。在另一个变型中，框S160可以包括表征与口相关病症的一个或更多个风险(例如，呈现相关症状；感染(contract)相关症状；示出相关症状等)。例如，方法100可以包括用一个或更多个表征模型表征牙龈炎风险和口臭风险中的至少一种，并且促进可操作用于促进使用者的微生物群系组成和/或微生物群系功能多样性的改变的治疗以降低牙龈炎风险和口臭风险中的至少一个。然而，也可以以任何合适的方式进行表征风险。在另一个变型中，框S160可以包括诊断与口相关病症和/或相关风险的原因。例如，方法100可以包括：接收提供与使用者相关的与口相关病症信息的使用者补充数据；基于使用者补充数据确定牙龈炎风险和口臭风险中的至少一个的原因(例如，连同使用者微生物群系组成特征和/或使用者微生物群系功能多样性特征，例如用于确定对使用者的表征的那些)；和/或基于原因确定治疗。然而，也可以以任何合适的方式进行诊断原因。

在另一个变型中，框S160可以包括利用更新的表征模型来确定表征。更新一个或更多个表征模型优选地基于更新的使用者补充数据(例如，由与使用者相关联的使用者设备接收；共有在框S120中描述的任何补充数据类型等)和使用者特征集(例如，用于确定表征的使用者微生物群系组成特征和/或使用者微生物群系功能多样性特征等)，但也可以基于任何合适的数据。在一个特定实施例中，方法100可以包括：基于表征模型和来自使用者的处理过的生物样品来确定对使用者的表征；接收来自使用者和护理提供者中的至少一个的调查响应(例如，关于与口相关病症例如牙龈炎相关症状的信息)；并使用调查响应和用于确定表征的特征来更新表征模型。更新表征模型可以致使以下各项中的一项或更多项：存储更新的表征模型(例如，与先前与原始表征模型一起存储的标识符等相关联)、一个或更多个使用者的更新的表征与更新的表征模型(例如，响应于更新表征模型，向使用者发送更新的表征，如图4所示等)、基于更新的表征更新疗法、方法100的其他部分和/或其他合适的操作。然而，可以以任何合适的方式进行更新表征模型和/或进行相关的表征。此外，可以以任何合适的方式进行确定表征。

4.5方法—促进和监测治疗

另外或可替代地，方法100可以包括框S170，框S170记载：基于表征模型和治疗模型促进对受试者的治疗，所述表征和治疗模型用于为受试者推荐或提供个性化治疗，以便将受试者的微生物群系组成和/或功能特征转向理想的平衡状态。框S170可以包括根据受试者的微生物群系组成和功能特征为受试者提供定制治疗，如图8所示，其中定制治疗是微生物制剂，该微生物制剂被配置为矫正具有所鉴定表征的受试者的生态失调特征。如此，框S140的输出可用于基于经训练的治疗模型直接为受试者促进定制的治疗制剂和方案(例如剂量、使用说明)。另外或可替代地，治疗提供可以包括推荐被配置成使微生物群系组成和/或功能特征转向期望的状态的可用治疗措施。在一些变型中，可用的治疗措施可以包括以下项中的以下各项中的一项或更多项：消耗品(例如，食品、饮用品等)、局部疗法(例如，洗剂、软膏、防腐剂等)、营养补充剂(例如，维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、氨基酸、益生元等)、药物、抗生素、噬菌体以及任何其它合适的治疗措施。例如，根据治疗模型的输出，市售益生菌补充剂的组合可以包括用于受试者的合适的益生菌治疗。

另外或可替代地，在一个特定实施例中，框S170的治疗可包括基于噬菌体的治疗。更详细地，可以使用对受试者中示出的特定细菌(或其他微生物)具有特异性的噬菌体的一个或更多个群体(例如，就集落形成单位而言)来下调或以其他方式消除某些细菌的群体。这样，可以使用基于噬菌体的疗法来减小受试者中示出的非期望的细菌群体的大小。补充地，基于噬菌体的疗法可用于增加未被所用噬菌体靶向的细菌群体的相对丰度。框S170中的治疗提供可以包括向受试者提供关于推荐的治疗和/或其他形式的治疗的通知。通知的类型和提供通知的方式可以与2016年12月9日提交的美国专利申请No.15/374,890中所描述的相似，该美国专利申请通过引用整体并入本文。

另外或可替代地，方法100可以包括框S180，框S180记载：在与益生菌疗法相关的一组时间点，基于处理生物样品来评定受试者的微生物群系组成和/或功能特征从而监测针对受试者的治疗的有效。框S180用于收集关于具有给定特征的受试者的治疗模型所建议的益生菌疗法的正面效果、负面效果和/或缺乏有效性的附加数据，其中附加数据可以用于例如生成、更新和/或执行一个或更多个表征模型、治疗模型和/或其他合适的模型。例如，如图4所示，方法100可以包括：基于与口相关病症的治疗影响的调节来更新治疗模型(例如，基于治疗前和治疗后表征的比较的调节)；响应于更新治疗模型，基于更新的治疗模型更新对使用者的治疗；和促进对使用者的治疗。然而，可以响应于模型的更新来执行方法100的任何合适的部分和/或任何合适的操作。在由治疗模型所促进的治疗过程期间(例如，通过在整个治疗过程中通过接收和分析来自受试者的生物样品、通过在整个治疗过程中接收来自受试者的调查得出的数据)监测受试者因此可用于生成为由框S130的表征过程提供的每个特征以及在框S140和S170中提供的每个推荐的治疗措施生成治疗-有效性模型。

在框S180中，可以提示受试者在并入治疗的治疗方案的一个或更多个关键时间点提供另外的生物样品，并且可以处理和分析另外的生物样品(例如，以类似于关于框S120所描述的方式)来生成表征受试者的微生物群系成组成和/或功能特征的调节的量度。例如，方法100可以包括：从使用者接收治疗后生物样品(例如，在促进治疗之后接收)；基于表征模型和治疗后的生物样品(例如，得自处理治疗后生物样品的微生物群系数据集和/或特征)生成对与与口相关病症相关的使用者的治疗后表征；和基于治疗后的表征和治疗前的表征针对第一使用者表征与口相关病症的调节(例如，指示与口相关病症的指数的变化；微生物群系组成和/或功能多样性的变化；症状的变化；补充数据值的变化，例如基于图像数据的视觉外观的变化；等)。在另一个实施例中，涉及以下一项或更多项的度量：在较早时间点在受试者的微生物群系中示出的一个或更多个分类组的相对丰度的变化、受试者的微生物群系的特定分类组的表示的变化、受试者微生物群系的细菌的第一分类组的丰度与第二分类组的丰度之比、受试者的微生物群系中的一个或更多个功能科的相对丰度的变化以及任何其他合适的度量均可用于由微生物群系成和/或功能特征的变化评定治疗效果。另外或可替代地，可以使用来自受试者的调查得出的数据(与受试者在接受治疗时的经历有关)(例如，经历的副作用、改善的个人评定等)来确定框S180中的治疗的有效性。然而，可以以任何合适的方式执行一种或更多种治疗的监测有效性。

方法100的任何部分和/或方法100的一部分的实施例可以连续(例如，响应于等)、并行地(例如，在用于并行计算以改进针对表征与口相关病症的系统处理能力的不同线路上同时)、和/或以任何合适的时间关系进行。

然而，方法100可以包括任何其它合适的框或步骤，该框或步骤被配置为促进接收来自受试者的生物样品、处理来自受试者的生物样品、分析从生物样品获得的数据、和生成模型，该模型可用于根据受试者的特定微生物群系组成和/或功能特征提供定制诊断和/或基于益生菌疗法。可以将方法100和/或实施方案的系统至少部分地体现为和/或实施为被配置为接收存储计算机可读指令的计算机可读介质的机器。这些指令可以由与应用、小程序、主机、服务器、网络、网站、通信服务、通信界面、患者计算机或移动设备的硬件/固件/软件元件或其任何合适的组合等集成的计算机可执行组件执行。实施方案的其它系统和方法可以至少部分地体现为和/或被实施为被配置为接收存储计算机可读指令的计算机可读介质的机器。这些指令可以由与上述类型的装置和网络集成的计算机可执行组件来执行。计算机可读介质可以被存储在诸如RAM、ROM、闪存、EEPROM、光学设备(CD或DVD)、硬盘驱动器、软盘驱动器或任何合适设备的任何合适的计算机可读介质上。计算机可执行组件可以是处理器，但是任何合适的专用硬件设备可以(可替代地或另外)执行指令。

这些图说明了根据优选的实施方案、示例性构造及其变型，系统、方法和计算机程序产品的可能的实现的结构、功能和操作。就这一点而言，流程图或框图中的每个框可以表示模块、段、步骤或部分代码，其包括用于实现指定的逻辑功能的一个或更多个可执行的指令。还应当注意，在一些替代实施方式中，框中提及的功能可以不按照图中指出的顺序发生。例如，根据所涉及的功能，连续示出的两个框实际上可以基本上同时执行，或者框有时可以以相反的顺序执行。还将注意到，框图和/或流程图说明中的每个框以及框图和/或流程图中的框的组合可以由执行指定功能或动作的基于专用目的硬件的系统或专用目的硬件和计算机指令的组合来实施。实施方案包括各种系统组件和各种方法过程的每个组合和置换，包括任何变型、实施例和特定实施例。如本领域技术人员将从先前的详细描述以及从附图和权利要求中认识到的，可以对本发明的实施方案进行修改和改变而不脱离如所附权利要求中限定的本发明的范围。