本发明属于有机合成中的抗癌药物合成领域，具体涉及一种拉帕替尼中间体的合成方法。
背景技术：
：拉帕替尼(lapatinib)是葛兰素史克研发的抗癌药物，化学名称为n-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，2007年3月由美国fda批准上市，用于与卡培他滨联用，治疗人表皮生长因子受体2(her2)过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉醇和曲妥单抗治疗的晚期或转移乳腺癌。与来曲唑联用，用于her2受体过度表达的激素受体阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。近年来，拉帕替尼在其他肿瘤治疗领域的研究也越来越多。在众多报道的拉帕替尼的合成路线中，均涉及一种关键中间体3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的合成研究，该化合物的拉帕替尼的侧链片段之一，化学结构如下：关于该化合物的合成，目前的多数报道是通过2-氯-4-硝基苯酚与3-氟苄基溴在不同条件下经过缩合及硝基还原而得到，其中硝基还原是合成该中间体的关键步骤，文献中关于硝基还原常用的几种方法包括：1).金属还原法：在强酸条件下加入铁、锌等有还原性的金属高温下还原硝基；2).催化加氢法：以pd、ni、pt等重金属为催化剂，氢气为还原剂在高温及高压下进行氢化还原反应；3).水合肼还原法：在石墨粉或者雷尼镍存在的情况下利用是水合肼的还原性还原硝基为胺基。上述提到的三种方法中，方法一会产生大量废酸与废渣，对周围还原污染严重。方法二由于氢气的易燃易爆属性使得长时间的高温高压反应安全隐患极大。而方法三所用的水合肼由于毒性较强对操作人员及周边环境同样伤害较大。技术实现要素：为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成醚氧键断裂、脱氯降解、催化剂回收套用效率低、对环境污染严重等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法，化学反应式如下：本发明所述的微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法中所述中间体为3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，具体包括如下步骤：(1)将加氢反应前体3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯加入到有机溶剂中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料i进入微通道反应器或微反应器的预热模块，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/l～0.3mol/l；3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为(1:0.01)～(1:0.10)；(2)预热后的物料i与物料ii氢气分别通入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应，物料i中3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为(1:3.0)～(1:4.0)；反应温度为60～120℃，总停留时间为15～50s，所述反应的压力为0.5～1.5mpa，收集从降温模块流出的反应液，经后处理得到3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺。优选地，所述有机溶剂为两种有机溶剂的混合物，两有机溶剂之间以任意比混合，其中有机溶剂ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；有机溶剂ⅱ为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种。步骤(1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为pd/c、pt/c、rh/c中的一种或几种的混合；其中贵金属质量占催化剂总质量的1％～10％，当所述催化剂为混合物时，各催化剂之间以任意比混合。步骤(2)反应温度为90℃。步骤(2)所述降温模块温度为20～30℃。步骤(2)所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，滴入正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时后过滤。物料i与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。本发明方法使用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，所述反应模块的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8mpa；所述反应模块组有1～8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成。当反应在微通道反应器中进行时，所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块及降温模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，预热模块组与反应模块组串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块；物料1经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计b进入反应模块2。有益效果催化加氢反应的实验室及工业生产中很常见的一类反应，反应类型十分广泛，该类反应通过利用价格比较低廉的氢气作为还原剂，但是由于氢气本身的还原能力并不强，所用一般情况下需要在催化剂存在的情况下进行，目前文献中经常报道的常用催化剂为贵金属pd、pt、ni等，为了增加催化剂的比表面积这类催化剂常常负载与类似活性炭的载体上，可以大大增加催化剂吸附催化剂的能力，但是缺点是此类催化剂无法溶解在反应体系内，因此该类反应属于典型的气-液-固三相交换反应，随着反应器体积的增加，搅拌混合效率的降低，使这类反应在生产放大的过程中存在以下几点缺陷：1).与实验室小试实验相比反应时间明显加长，长时间的高温高压反应使得能耗较高，能量资源浪费十分严重；2).氢气的易燃易爆属性使得在高压进行氢化反应过程中安全隐患极大；3).副反应难以控制，底物中存在的氯原子很容易发生脱氯氢化副反应，长时间的高温及高压反应使得这类副反应控制十分困难；副反应如下所示：4).催化剂在长时间的反应过程中磨损十分严重，载体的表面被大量杂质覆盖，同时大量催化剂金属微晶也会随着搅拌的进行而不断流失，使得催化剂的回收套用效率极其低下，经济成本压力巨大。本文中所阐述的微通道反应器与常规高压加氢反应设备在尺寸上有明显不同的设计理念，特有的微结构设计使反应在流动过程中更能精制的控制反应过程及反应时间，在料液不断的流动及混合撞击过程中快速完成汽-液-固三相混合交换，其传质及传热效率可以提高100倍以上，大大提高了本征反应速度，与常规的高压釜氏反应器相比其优点可以归结如下：1).反应时间能够从十几个小时缩短为20秒，配合反应器特有的在线降温技术可以大幅降低了反应所产生的能耗，节约经济成本。2).催化剂的回收套用效率有了很大的提升，实验数据显示经过反应循环套用8次后的催化剂仍然保持着很高的活性。3).在停留时间不足1分钟并且精确控制反应时间的情况下反应过程中的脱氯副产物可以控制在0.1％以下，最终产品的收率与纯度与釜氏反应器相比有了大幅提高。4).持液体积只有几十至几百毫升，即便有少量氢气泄漏在防护措施妥当的情况下能够把生产中的安全隐患降至最低。5).没有放大效应，在小试实验结果的基础上不经过中试可直接进行放大生产，配合电子终端的进料与后处理系统，在占地面积很小的情况下就能保证连续稳定的生产节省了厂房、人员、设备等方面的经济投入。附图说明图1有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。图2催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中a为浆料泵，b为气体流量计，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-6分别为心型单进单出反应模块，6为心型结构的单进单出模块，用于高温反应料液的降温，也称降温模块。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。本发明方法使用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块及降温模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，如图1所示，各模块之间连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间及将料液由高温降至室温，预热模块与反应模块组串联，反应模块组有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联，降温模块与反应模块组串联；连接方式为如图2所示：物料1经过预热模块1与反应模块2串联；氢气不经预热直接接入反应模块2。实施例1.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯200g，然后加入2l的无水甲醇和2l的乙酸乙酯，搅拌溶解后加入10gpt含量为5％的pt/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为50.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为700ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块6的温度为20℃，反应的停留时间为20s，反应压力为1.5mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入200ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入800ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺166.57g，收率93.21％，纯度99.71％。实施例2.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯200g，然后加入2l的无水乙醇和2l的乙酸乙酯，搅拌溶解后加入6gpd含量为10％的pd/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为40.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为550ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为70℃，降温模块6的温度为20℃，反应的停留时间为30s，反应压力为1.2mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入200ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入800ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺161.10g，收率90.15％，纯度99.13％。实施例3.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯250g，然后加入2.5l的无水甲醇和2l的四氢呋喃，搅拌溶解后加入15gpt含量为8％的pt/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为30.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为400ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为100℃，降温模块6的温度为25℃，反应的停留时间为40s，反应压力为1.5mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入250ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入1000ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺201.00g，收率89.98％，纯度99.09％。实施例4.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯300g，然后加入3l的无水甲醇和2l的乙腈，搅拌溶解后加入20grh含量为6％的rh/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为42.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为600ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.8，反应温度为60℃，降温模块6的温度为25℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.0mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入300ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入1200ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺242.46g，收率90.45％，纯度99.16％。实施例5.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯200g，然后加入2l的无水甲醇和2l的乙酸乙酯，搅拌溶解后加入10gpd含量为5％的pd/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为50.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为700ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为120℃，降温模块6的温度为40℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.0mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入200ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入800ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺161.16g，收率90.18％，纯度99.10％。实施例6.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯250g，然后加入2.5l的无水甲醇和2.5l的乙酸乙酯，搅拌溶解后加入20gpt含量为3％的pt/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为35.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为550ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为90℃，降温模块6的温度为30℃，反应的停留时间为40s，反应压力为1.1mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入250ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入1000ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺208.73g，收率93.44％，纯度99.68％。实施例7.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯180g，然后加入1.8l的无水甲醇和1.8l的四氢呋喃，搅拌溶解后加入12gpd含量为6％的pd/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为48.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为650ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为80℃，降温模块6的温度为25℃，反应的停留时间为35s，反应压力为1.4mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入180ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入720ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺145.18g，收率90.27％，纯度99.06％。实施例8.微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法。(1)称取原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯200g，然后加入2l的异丙醇和2l的乙酸乙酯，搅拌溶解后加入6gpt含量为10％的pt/c催化剂充分搅拌混合形成物料i，调节浆料泵的流速使物料i的流速为40.0g/min，进入微通道反应器预热模块1进行预热。(2)调节h2气体流量计的流速为700ml/min，进入微通道反应器的反应模块2，与进入反应模块2的物料i进行反应，所述3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为110℃，降温模块6的温度为30℃，反应的停留时间为50s，反应压力为0.5mpa，收集从降温模块6出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入200ml的乙酸乙酯，加热至60℃搅拌溶解，然后滴入800ml的正己烷析晶，滴加完毕降温至10℃保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺161.67g，收率90.29％，纯度99.15％。表1利用本发明方法获得的3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺收率及纯度统计实施例反应温度(℃)收率(％)纯度(％)实施例19093.2199.71实施例27090.1599.13实施例310089.9899.09实施例46090.4599.16实施例512090.1899.10实施例69093.4499.68实施例78090.2799.06实施例811090.2999.15由表1可知，反应温度在60～120℃之间时可保证较高的纯度和收率，从整体规律看来，反应温度在该范围内变化对纯度和收率影响不大，但取90℃时，反应产物收率和纯度最高且数值出现很大的量变，为了进一步考察反应温度对于产物收率和纯度的影响，本发明以实施例1为基础，进行下述试验：实施例9.重复实施例1，与实施例1不同在于本实施例步骤(2)中反应温度为60℃，最终得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度见表2所示。实施例10.重复实施例1，与实施例1不同在于本实施例步骤(2)中反应温度为70℃，最终得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度见表2所示。实施例11.重复实施例1，与实施例1不同在于本实施例步骤(2)中反应温度为80℃，最终得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度见表2所示。实施例12.重复实施例1，与实施例1不同在于本实施例步骤(2)中反应温度为100℃，最终得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度见表2所示。实施例13.重复实施例1，与实施例1不同在于本实施例步骤(2)中反应温度为110℃，最终得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度见表2所示。实施例14.重复实施例1，与实施例1不同在于本实施例步骤(2)中反应温度为120℃，最终得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度见表2所示。表2不同反应温度下获得的3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度统计由表2可知，当反应温度为90℃时，获得3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的收率及纯度均超出了其他温度水平，反应温度过高会引起产物脱氯及醚氧键断裂降解，反应温度太低原料不能完全反应，故目前反应温度最优选为90℃。为考察催化剂的循环套用效率，以催化剂pt/c为例，保证每次催化剂循环套用的过程中反应温度为90℃，氢气的用量为3.5eq，反应压力为1.5mpa，停留时间为30s，选择pt含量为10％的金属催化剂，所用量为反应底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的5％，共设计了循环套用8次的实验内容，如下所述：实施例15.重复实施例1，与实施例1的不同在于步骤(1)所述的金属催化剂pt/c，其中pt含量为金属催化剂质量的10％，步骤(2)所述的3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯与氢气的摩尔比为1:3.5，停留时间为30s。反应完成后，回收金属催化剂pt/c，并重复用于实施例16～实施例22中，实施例16～22所述合成拉帕替尼中间体的方法与实施例15相同，考查循环套用多次的pt/c与反应收率、产物纯度间的关系，结果如下表所示：表3pt/c催化剂循环套用实验以上实例说明金属催化剂循环套用8次依然有很好的活性，能够保证较高的产品收率和纯度(本发明所用的其他金属催化剂经过上述循环套用同样具有稳定的催化活性，数据未示)。对比例.常规高压反应釜生产3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的方法：向5l的高压釜中加入3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯150g，加入1.2无水甲醇和1.2l的四氢呋喃，搅拌溶解后加入20g的pd含量为10％的pd/c催化剂，向高压釜内通入h2，保证反应釜内的压力为2.0～3.0mpa，升温至120℃并保温反应12小时，反应完毕降至室温，过滤回收催化剂，减压蒸馏除去溶剂，残余物80％的乙醇溶液重结晶得到目标产物3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺125.28g，收率82.79％，纯度96.68％。以上结果显示微通道反应器与常规高压反应釜相比有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中降解杂质及脱氯副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。当前第1页12