一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法与流程

本发明涉及有机合成、药物中间体等领域，具体涉及一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法。

背景技术：

异噁唑是一类具有广泛生物活性的杂环化合物，含有该结构片段的化合物也大多具有优良的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌和除草等。异噁唑常被作为活性分子的母核片段，已被开发成多种药物和农药，如非甾体抗炎药伐地考昔，抗生素苯唑西林、氟氯西林，除草剂异噁草酮等。异噁唑不仅在医药上有着广泛的应用，还在催化反应、电化学领域等都有广泛的应用。因而，近年来国内外对异噁唑，特别是二氢异噁唑的研究日益增多，是研究工作者的研究热点之一。通常的合成方法是用氧化腈与α，β不饱和酮反应，或用硝基类与α，β不饱和酮反应制备，2014年Li，JH课组发展成用银催化α-卤代肟构建异噁唑结构，2015年Xu，B课组用硝酸铜催化选择性[2+2+1]环化苯乙炔等(参考文献：Chem.Commun.,2014，50,6906；Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,8795；Tetrahedron-Lett.,1988,29,6167；Tetrahedron,2003,59,5215；Organic-Letters,2003,5,4907；Synthetic-Commun.,1992,22,2909；RSC Adv.,2016,6,56971；Chem.Commun.,2016，52,12302.)

但是至目前为止无人报道利用α-卤代肟与硫叶立德衍生物在碱性条件下快速构建4，5－二氢异噁唑结构单元的合成方法，因此本发明将提供一种反应条件温和、操作简单、原料廉价易得、绿色环保的合成取代4，5－二氢异噁唑类的方法。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法，本发明所要解决的技术问题是使反应条件温和、操作简单、原料廉价、绿色环保。

本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法。

一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其特征在于，其结构式如下：

其中R1是C1～C5的烷基、叔丁基、环戊烷基、环已烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或者3-腈基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基等中的任意一种；

R2是C1～C5的烷酰基、叔丁基甲酰基、环戊烷基甲酰基、环已烷基甲酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-腈基苯甲酰基、4-胺基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-腈基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-腈基苯甲酰基、呋喃基甲酰基、噻吩基甲酰基、吡咯基甲酰基、吡啶基甲酰基等中的任意一种等中的任意一种；

X是氯、溴或者碘中的任意一种。

一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤：在装有取代基α-卤代肟与取代硫叶立德衍生物的容器中，加入溶剂和碱，在-25℃～100℃的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离或重结晶等方法，即得目标产物多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其反应式如下:

所述有机溶剂是选自乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷等中的一种或多种混合溶剂。

所述碱是为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、C2H5OK、C2H5ONa、NaOAc、KOAc、TEA、吡啶等中的一种或多种。

所述碱的用量是所述取代α-卤代肟化合物的200-400％。

所述的碱、取代α-卤代酰胺化合物和取代氯化肟之间的摩尔比为[2.0～4.0]：1：[1.0～1.5]。

所述的α-卤代肟是选自C1～C5烷基卤代肟、叔丁基卤代肟、环戊烷基卤代肟、环已烷基卤代肟、苯基卤代肟、4-甲基苯基卤代肟、4-甲氧基苯基卤代肟、4-氟苯基卤代肟、4-氯苯基卤代肟、4-溴苯基卤代肟、4-腈基苯基卤代肟、4-胺基苯基卤代肟、2-甲基苯基卤代肟、2-甲氧基苯基卤代肟、2-氟苯基卤代肟、2-氯苯基卤代肟、2-溴苯基卤代肟、2-腈基苯基卤代肟、3-甲基苯基卤代肟、3-甲氧基苯基卤代肟、3-氟苯基卤代肟、3-氯苯基卤代肟、3-溴苯基卤代肟、3-腈基苯基卤代肟、2-呋喃基卤代肟、2-噻吩基卤代肟、2-噻吩基卤代肟、吡咯卤代肟或者吡啶卤代肟等中的任意一种。

所述的取代硫叶立德衍生物是选自C1～C5的烷酰基硫叶立德、叔丁基甲酰基硫叶立德、环戊烷基甲酰基硫叶立德、环已烷基甲酰基硫叶立德、苯甲酰基硫叶立德、4-甲基苯甲酰基硫叶立德、4-甲氧基苯甲酰基硫叶立德、4-氟苯甲酰基硫叶立德、4-氯苯甲酰基硫叶立德、4-溴苯甲酰基硫叶立德、4-腈基苯甲酰基硫叶立德、4-胺基苯甲酰基硫叶立德、2-甲基苯甲酰基硫叶立德、2-甲氧基苯甲酰基硫叶立德、2-氟苯甲酰基硫叶立德、2-氯苯甲酰基硫叶立德、2-溴苯甲酰基硫叶立德、2-腈基苯甲酰基硫叶立德、3-甲基苯甲酰基硫叶立德、3-甲氧基苯甲酰基硫叶立德、3-氟苯甲酰基硫叶立德、3-氯苯甲酰基硫叶立德、3-溴苯甲酰基硫叶立德、3-腈基苯甲酰基硫叶立德、2-呋喃基甲酰基硫叶立德、2-噻吩基甲酰基硫叶立德、2-噻吩基甲酰基硫叶立德、吡咯甲酰基硫叶立德或者吡啶甲酰基硫叶立德等中的任意一种。

本发明具有的有益效果：

本发明所提供的在碱性条件下，在温和的环境中用廉价易得的原料来合成4，5－二氢异噁唑类化合物，产物的选择性和收率都很高，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是本合成方法的反应式。

图2苯基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的¹H NMR图。

图3苯基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的¹³C NMR图。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅局限于实施例。

多取代4，5－二氢异噁唑化合物的合成

如图1所示，本发明提供的多取代4，5－二氢异噁唑类化合物化合物(I)的合成步骤为：在反应容器中加入0.1mmol取代的α-卤代肟(Ⅱ)(如：2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟等)，取代硫叶立德(Ⅲ)0.1～0.2mmol，碱200～400mol％(基于化合物(Ⅱ))，然后加入1-2ml溶剂(如：二氯甲烷)，-25～100℃反应，反应结束后，用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，如图2和图3所示，产物的收率很高，具有极好的工业价值。

实施例1

苯基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的合成

在反应容器中加入2.0mmol的Na2CO3，0.12mmol2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-氧代-2-苯基乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率92％。

实施例2

(3-(2-硝基苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)(苯基)甲酮的合成

在反应容器中加入2.0mmol的Na2CO3，0.12mmol 2-溴-1-(2-硝基苯基)乙-1-酮肟，然后加入2ml氯仿，0.12mmol二甲基(2-氧代-2-苯基乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率88％。

实施例3

(3-(3-氯苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)(苯基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的Ka2CO3，0.12mmol 2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-氧代-2-苯基乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率90％。

实施例4

苯基(3-(对甲苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的Na2CO3，0.12mmol2-溴-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.1mmol二甲基(2-氧代-2-苯基乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率89％。

实施例5

(3-(萘-2-基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)(苯基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的Na2CO3，0.12mmol 2-溴-1-(萘-2-基)乙-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-氧代-2-苯基乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率87％。

实施例6

(2-硝基苯基)(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的Na2CO3，0.1mmol2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基)锍溴化物，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率90％。

实施例7

(3-氯苯基)(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的Na2CO3，0.12mmol2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol(2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基)二甲基溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率85％。

实施例8

(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)(对甲苯基)甲酮的合成

在反应容器中加入2.0mmol的Na2CO3，0.12mmol2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率89％。

实施例9

萘-2-基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的K2CO3，0.12mmol 2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-(萘-2-基)-2-氧代乙基)锍溴化物，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率87％。

实施例10

(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)(噻吩-2-基)甲酮的合成

在反应容器中加入2mmol的Na2CO3，0.12mmol 2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加入2ml二氯甲烷，0.12mmol二甲基(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)溴化锍，室温反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率90％。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。