本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种绿卡色林关键中间体ⅰ的制备方法。
背景技术：
氯卡色林化orcaserin，商品名belviq，是美国fda13年来首次批准的一种新型减肥药。肥胖症会引发各种各样的疾病，如脑栓塞、冠心病、高血压、脂肪肝、心肺功能衰竭、内分泌及代谢性疾病等。2012年6月27日，美国食品药品管理局(fda)正式批准了arena制药公司的新减肥药盐酸氯卡色林上市。其作用机制是激动丘脑下部的5-径色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。
绿卡色林关键中间体i(1-(4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇)，现有文献报道过的的合成路线概括起来有5条：(1)参见专利cn200780045133.9；(2)参见专利wo2010148207；(3)参见专利wo2009111004a1；(4)参见专利cn201310551829.6；(5)参见专利cn201611182215.5。其中，路线(1)以对氯苯乙酸为原料，经与异丙醇胺缩合，再经硼烷还原制得绿卡色林关键中间体i。此路线用到的缩合剂2,5,6-三氟苯硼酸价格昂贵，不适合工业应用，且使用的还原剂硼烷较易造成环境污染；路线(2)以对氯苯乙醇为原料，经氯化亚砜氯化后再与异丙醇胺缩合得到绿卡色林关键中间体i。此路线所使用原料对氯苯乙醇价格较高，且使用的氯化亚砜会产生大量的废气废水，不环保，不适合工业化生产；路线(3)也是以对氯苯乙醇为原料，经氢溴酸溴化后再与异丙醇胺缩合得到绿卡色林关键中间体i。此路线所使用原料对氯苯乙醇价格较高，且使用的氢溴酸毒性太大，不适合工业化生产；路线(4)以对氯苯乙胺为原料直接与环氧丙烷开环缩合制得绿卡色林关键中间体i。此路线虽然步数较短，但所使用原料对氯苯乙胺价格较高，且使用的环氧丙烷沸点较低，增加了储存和使用的风险，不适合工业应用；路线(5)以对氯苯乙腈为原料，经硼氢化钠/三氟化硼乙醚络合物为还原体系还原得到对氯苯乙胺，再与1-氯-2-丙醇缩合制得绿卡色林关键中间体i。此路线所使用的还原催化剂三氟化硼乙醚络合物毒性大、易燃烧，环境污染大，不适合工业应用。因此，研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备绿卡色林关键中间体i的方法十分必要。
技术实现要素：
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种绿卡色林关键中间体ⅰ的制备方法，该方法避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种绿卡色林关键中间体ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂a中，2,4'-二氯苯乙酮在碱催化下与异丙醇胺进行缩合反应，得到1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮；
(2)步骤(1)获得的1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮在溶剂b中经硼氢化钠和酸催化还原，即得所述绿卡色林关键中间体ⅰ。
所述发明制备方法反应方程式如下：
其中，1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮结构式为：
绿卡色林关键中间体ⅰ结构式为：
优选地，所述步骤(1)中2,4'-二氯苯乙酮、碱和异丙醇胺的摩尔比为1：(0.5～2)：(1～3)。
更优选地，所述步骤(1)中2,4'-二氯苯乙酮、碱和异丙醇胺的摩尔比为1：(1～1.5)：(1.2～2)。
优选地，所述步骤(1)中有机溶剂a选自n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种。
更优选地，所述步骤(1)中有机溶剂a为乙醇。
优选地，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、dipea、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
更优选地，所述步骤(1)中碱为碳酸钠。
优选地，所述步骤(1)中反应温度为0～120℃，反应时间为1～20h。
更优选地，所述步骤(1)中反应温度为30～60℃，反应时间为8～12h。
优选地，所述步骤(2)中1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮、硼氢化钠和酸的摩尔比为1：(0.5～5)：(0.5～5)。
更优选地，所述步骤(2)中1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮、硼氢化钠和酸的摩尔比为1：(2～4)：(2～4)。
优选地，所述步骤(2)中溶剂b选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸和甲苯中的至少一种。
更优选地，所述步骤(2)中溶剂b为甲基四氢呋喃。
优选地，所述步骤(2)中酸选自硫酸、醋酸，三氯化铝或四氯化钛。
更优选地，所述步骤(2)中酸为醋酸。
优选地，所述步骤(2)中反应温度为0～100℃，反应时间为1～20h。
更优选地，所述步骤(2)中反应温度为40～80℃，反应时间为6～12h。
更优选地，所述步骤(1)中有机溶剂a为乙醇，碱为碳酸钠；所述碱与2,4'-二氯苯乙酮的摩尔比为1：1；所述反应温度为55～60℃，反应时间为8h；所述步骤(2)的溶剂b为甲基四氢呋喃，酸为醋酸；所述酸与1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的摩尔比为3：1；所述的反应温度为60～65℃，反应时间为10h。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：本发明制备方法避免了现有技术中苛刻的反应条件，简化了反应步骤，原料廉价易得，反应温和；具有简单操作、成本低、和收率高的优点，且节能环保，适合大规模化生产。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述绿卡色林关键中间体i的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的制备
室温下将2,4'-二氯苯乙酮(10g，52.9mmol)、异丙醇胺(4.77g，63.5mmol)和碳酸钠(5.6g，52.9mmol)投入到反应瓶中，加入50ml乙醇，搅拌升温到60℃反应8h；减压蒸馏除去乙醇，加入水和二氯甲烷进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5～10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体11g，即为1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮，产率为92％；
经检测，1hnmr(400mhz,cdcl3)d8.1(d,2h),7.7–7.8(d,2h)，5.8(s,1h)，3.8-3.9(m，2h)，3.2-3.3(m，1h)，2.6-2.8(m，2h)，1.8(s,1h),1.4(d,3h)。
(2)绿卡色林关键中间体i的制备
将1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮(10g，43.9mmol)溶在60ml甲基四氢呋喃中，冰水冷却到15℃以下，再把硼氢化钠(2.5g，65.9mmol)分批投入进去，完毕后撤去冰浴，转到室温下搅拌15min，再升温60℃下把醋酸(7.9g，131.8mmol)缓慢滴加进去，完毕后保温60℃反应10h。tlc显示反应完全。蒸干甲基四氢呋喃后，加入4m的氢氧化钠水溶液进去升温到80℃反应1h，再降温到50℃下加入50ml甲苯进去萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5-10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体8.8g，即为绿卡色林关键中间体i，产率为94％；
经检测，1hnmr(cdcl3)δ1.5(d,3h),2.85(d,1h),3.0(m,2h),3.25(m,2h),3.5(m,2h),4.5-4.6(m,1h),7.3–7.35(d,2h),7.4–7.45(d,2h)。
实施例2
(1)1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的制备
室温下将2,4'-二氯苯乙酮(10g，52.9mmol)、异丙醇胺(4.77g，63.5mmol)和三乙胺(8g，79.4mmol)投入到反应瓶中，加入50ml乙醇进去，搅拌升温到60℃反应8h。减压蒸馏除去乙醇，加入水和二氯甲烷进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5-10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体10.1g，即为1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮，产率为85％；
(2)绿卡色林关键中间体i的制备
将1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮(10g，43.9mmol)溶在60ml甲基四氢呋喃中，冰水冷却到15℃以下，再把硼氢化钠(2.5g，65.9mmol)分批投入进去，完毕后撤去冰浴，转到室温下搅拌15min，再升温60℃下把硫酸(6.6g，65.9mmol)缓慢滴加进去，完毕后保温65℃反应8h。tlc显示反应完全。蒸干甲基四氢呋喃后，加入4m的氢氧化钠水溶液进去升温到80℃反应1h，再降温到50℃下加入50ml甲苯进去萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5-10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体8.1g，即为绿卡色林关键中间体i，产率为86.3％。
实施例3
本发明所述绿卡色林关键中间体i的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的制备
室温下将2,4'-二氯苯乙酮(10g，52.9mmol)、异丙醇胺(11.92g，158.7mmol)和碳酸氢钠(8.88g，105.8mmol)投入到反应瓶中，加入50mln-甲基吡咯烷酮，搅拌升温到120℃反应1h；减压蒸馏除去n-甲基吡咯烷酮，加入水和二氯甲烷进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5～10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体10.2g，即为1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮，产率为86％。
(2)绿卡色林关键中间体i的制备
将1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮(10g，43.9mmol)溶在60ml甲苯中，冰水冷却到15℃以下，再把硼氢化钠(8.33g，219.5mmol)分批投入进去，完毕后撤去冰浴，转到室温下搅拌15min，再0℃下把醋酸(13.1g，219.58mmol)缓慢滴加进去，完毕后保温0℃反应20h。tlc显示反应完全。蒸干甲苯后，加入4m的氢氧化钠水溶液进去升温到80℃反应1h，再降温到50℃下加入50ml甲苯进去萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5-10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体5.91g，即为绿卡色林关键中间体i，产率为63％。
实施例4
本发明所述绿卡色林关键中间体i的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的制备
室温下将2,4'-二氯苯乙酮(10g，52.9mmol)、异丙醇胺(3.97g，52.9mmol)和碳酸钾(3.65g，26.45mmol)投入到反应瓶中，加入50mln-二甲基甲酰胺，搅拌至0℃反应20h；减压蒸馏除去n-二甲基甲酰胺，加入水和二氯甲烷进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5～10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体7.7g，即为1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮，产率为65％；
(2)绿卡色林关键中间体i的制备
将1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮(10g，43.9mmol)溶在60ml四氢呋喃中，冰水冷却到15℃以下，再把硼氢化钠(0.83g，21.95mmol)分批投入进去，完毕后撤去冰浴，转到室温下搅拌15min，再升温100℃下把醋酸(1.3g，21.95mmol)缓慢滴加进去，完毕后保温100℃反应1h。tlc显示反应完全。蒸干四氢呋喃后，加入4m的氢氧化钠水溶液进去升温到80℃反应1h，再降温到50℃下加入50ml甲苯进去萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5-10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体3.28g，即为绿卡色林关键中间体i，产率为35％。
实施例5
本发明方法制备得到的绿卡色林关键中间体i合成绿卡色林的方法，包括以下步骤：
(1)绿卡色林中间体ii的制备
把绿卡色林关键中间体i(10g，46.8mmol)溶解在80ml甲苯中，把氯化亚砜(8.3g，70.2mmol)缓慢滴加进去，完毕后升温到70度下反应10小时，蒸干甲苯。再加入10ml异丙醇进去打浆30分钟，过滤、烘干得到白色固体10.7g，即为绿卡色林中间体ii，产率为85％；
(2)绿卡色林中间体iii的制备
将绿卡色林中间体ii(10g，37.2mmol)悬浮在30ml邻二氯苯中，把无水三氯化铝(7.5g，55.8mmol)分批投入进去，完毕后升温到140度下搅拌10小时。降温到100度，缓慢滴加50ml水进去，再升温到120度蒸水带干邻二氯苯，完毕后再补加50ml水进去，慢加氢氧化钠固体进去调ph》12，再加入50ml甲苯进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到油状物6.9g，即为绿卡色林中间体iii，产率为95％；
(3)绿卡色林中间体iv的制备
将l-酒石酸(2.8g，18.6mmol)溶解在10ml水中，升温到80度下把绿卡色林中间体iii(10g，37.2mmol)缓慢滴加进去，完毕后保温80度搅拌15分钟使溶清，控内温80度下把70ml乙醇缓慢滴加进去，滴加完毕后有少量浑浊出现，停止加热，缓慢降温到10-15度下搅拌2小时，过滤，固体用95％乙醇洗涤，过滤烘干得到浅白色固体5.7g，此固体再用水/乙醇重结晶一次(水和乙醇的体积比为1：7)，烘干得到白色固体3.4g(ee＝99.5％，hpcl：99.2％)。此固体用15ml水溶解，加入碳酸钾固体进去调ph-12，再用10ml*2次乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到油状物2.4g，即为绿卡色林中间体iv，收率：24％(ee＝99.5％，hpcl：99.2％)；
(4)绿卡色林的制备
将绿卡色林中间体iv(10g，51.1mmol)溶解在50ml乙酸乙酯中，加入1ml水进去，冷却到5-10度下把4m的氯化氢/乙酸乙酯(26ml)缓慢递加进去，完毕后保温5-10度下搅拌1小时，过滤，40度下真空干燥，得到白色固体9.8g，即为绿卡色林，收率：80％(hpcl：99.5％)。
本实施例中绿卡色林中间体ii的结构式为：
绿卡色林中间体iii的结构式为：
绿卡色林中间体iv的结构式为：
绿卡色林的结构式为：
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。