本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5-卤乙酰丙酸酯的制备方法。
背景技术：
5-氨基乙酰丙酸(5-ala)是自然界动植物体内广泛存在的物质，是卟啉类化合物的合成前体，在农业和医学上有重要的应用。而5-卤乙酰丙酸酯是一种合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐重要的中间体，因此，寻求一种以工业上廉价易得的乙酰丙酸或乙酰丙酸酯为原料高效高产率制备5-卤乙酰丙酸酯的方法，对5-氨基乙酰丙酸盐酸盐化学合成工艺的探索有十分重要意义。目前，国内外关于此中间体合成的研究的相关报告极少，如美国专利us4325877描述了一种使用液溴、乙酰丙酸甲酯作为原料制备5-ala的方法。该方法操作复杂，污染环境，副产物较多，目标产物的选择性、产率较低。在以往的制备工艺中，以液溴为溴化剂制备5-溴乙酰丙酸酯本身存在溴化效率低、副产物多等问题，且副产物3-溴代乙酰丙酸酯和主产物5-溴代乙酰丙酸酯性质比较接近，对目标产物的分离造成较大的困难。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种5-卤乙酰丙酸酯的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种5-卤乙酰丙酸酯的制备方法，以乙酰丙酸或乙酰丙酸酯和卤代剂为原料，该卤代剂包括nbs、ncs、溴化亚铁、溴化铁、三溴化铝、三溴化磷、溴化铜和氯化铜；
具体包括如下步骤：
(1)将乙酰丙酸或乙酰丙酸酯溶解于反应溶剂中至浓度为0.08～0.16mol/l，于8～67℃下加入卤代剂并搅拌反应2～12h；
(2)除去步骤(1)所得的物料中的反应溶剂，然后加入去离子水溶解，再加入乙醚进行萃取，获得有机相后用碳酸氢钠溶液洗涤至中性，干燥除去乙醚后，得到5-卤乙酰丙酸酯粗产品；
(3)将上述5-卤乙酰丙酸酯粗产品于乙醚-环己烷混合溶剂中，于-42～-18℃重结晶，得到所述5-卤乙酰丙酸酯。
在本发明的一个优选实施方案中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、辛醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙酸乙酯中的至少一种。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)中，将乙酰丙酸或乙酰丙酸酯溶解于反应溶剂中至浓度为0.082～0.15mol/l，于10～65℃加入卤代剂并搅拌反应2～10h。
在本发明的一个优选实施方案中，所述乙酰丙酸或乙酰丙酸酯与卤代试剂的摩尔比为0.2～0.8∶1。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中乙醚与去离子水的体积比为4～7∶1。
在本发明的一个优选实施方案中，所述乙醚-环己烷混合溶剂中乙醚与环己烷的体积比为1∶1。
在本发明的一个优选实施方案中，所述重结晶的温度为-40～-20℃。
本发明的有益效果是：
1、本发明以可从生物质水解获得的乙酰丙酸或乙酰丙酸酯为原料，在卤代试剂存在条件下发生卤代反应合成5-卤乙酰丙酸酯。
2、本发明选用的原料来源广泛，廉价易得；反应条件温和，反应产率和选择性高；而且卤代试剂作为原料相对于传统汞工艺中应用的液溴毒性更小，更加环境友好，有着很好的工业应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1至6所得的5-溴乙酰丙酸甲酯纯品的气相色谱图，停留时间10.99min为5-溴乙酰丙酸甲酯。
图2为本发明实施例1至6所得的5-溴乙酰丙酸甲酯纯品的质谱图。
图3为本发明实施例7中得到有5-氯乙酰丙酸甲酯的气相色谱图，停留时间为9.79min。
图4为本发明实施例7中得到有5-氯乙酰丙酸甲酯中5-氯乙酰丙酸甲酯对应的质谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
在100ml的三口瓶中加入0.33g(0.0025mol)乙酰丙酸甲酯，甲醇20ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.125mol/l)。接冷凝管置于60℃水浴锅中，加入共1.67g溴化铜(乙酰丙酸甲酯与溴化铜摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应2h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。测得产物5-溴乙酰丙酸甲酯的体积浓度为0.0079g/ml，得率为29.97％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例2
在100ml的三口瓶中加入0.33g(0.0025mol)乙酰丙酸甲酯，等体积甲醇、氯仿混合液共20ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.125mol/l)。接冷凝管置于55℃水浴锅中，加入共1.67g溴化铜和溴化钾(乙酰丙酸甲酯与溴化铜、溴化钾混合物摩尔比约为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。产物5-溴乙酰丙酸甲酯的浓度为0.0081g/ml，得率为30.73％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例3
在100ml的三口瓶中加入0.33g(0.0025mol)乙酰丙酸甲酯，等体积甲醇、氯仿混合液共20ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.125mol/l)。接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共1.67g溴化铜(乙酰丙酸甲酯与溴化铜摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应10h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。测得产物5-溴乙酰丙酸甲酯的体积浓度为0.0093g/ml，得率为35.28％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例4
在100ml的三口瓶中加入0.65g(0.005mol)乙酰丙酸甲酯，等体积甲醇、四氯化碳混合液共40ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.125mol/l)加入引发剂bpo0.048g，接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共nbs0.98g(乙酰丙酸甲酯与nbs摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。产物5-溴乙酰丙酸甲酯的浓度为0.0073g/ml，得率为27.69％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例5
在100ml的三口瓶中加入0.65g(0.005mol)乙酰丙酸甲酯，等体积甲醇、四氯化碳混合液共40ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.125mol/l)加入引发剂aibn0.088g，接冷凝管置于65℃水浴锅中，加入共nbs0.98g(乙酰丙酸甲酯与nbs摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。产物5-溴乙酰丙酸甲酯的浓度为0.0083g/ml，得率为31.49％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例6
在100ml的三口瓶中加入0.58g(0.005mol)乙酰丙酸，等体积甲醇、四氯化碳混合液共40ml，(乙酰丙酸的浓度为0.125mol/l)加入引发剂bpo0.048g，接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共nbs0.98g(乙酰丙酸与nbs摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。产物5-溴乙酰丙酸甲酯的浓度为0.0043g/ml，得率为18.28％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例7
在100ml的三口瓶中加入0.65g(0.005mol)乙酰丙酸甲酯，等体积甲醇、氯仿混合液共40ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.125mol/l)。接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共2.56g氯化铜(乙酰丙酸甲酯与氯化铜摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用内标法定量计算。产物5-氯乙酰丙酸甲酯的浓度为0.0041g/ml，得率为16.40％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到氯化混合物，用甲基叔丁基醚与石油醚(体积比为1∶6)在常温搅拌下重结晶，得5-氯乙酰丙酸甲酯粗品。5-氯乙酰丙酸甲酯的气相色谱图如图3所示，质谱图如图4所示。
实施例8
在100ml的三口瓶中加入0.37g(0.0026mol)乙酰丙酸乙酯，等体积甲醇、氯仿混合液共20ml，(乙酰丙酸乙酯的浓度为0.130mol/l)。接冷凝管置于65℃水浴锅中，加入共1.67g(0.0075mol)溴化铜(乙酰丙酸乙酯与溴化铜摩尔比为0.3∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用内标法定量计算。产物5-溴乙酰丙酸乙酯的浓度为0.0071g/ml，得率为27.17％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸乙酯粗产品。
实施例9
在100ml的三口瓶中加入0.58g(0.005mol)乙酰丙酸，20ml乙醇，(乙酰丙酸的浓度为0.25mol/l)。接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共3.33g(0.0150mol)溴化铜(乙酰丙酸与溴化铜摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇进行溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用内标法定量计算。产物5-溴乙酰丙酸乙酯的浓度为0.0083g/ml，得率为31.32％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸乙酯粗产品。
实施例10
在100ml的三口瓶中加入0.65g(0.005mol)乙酰丙酸甲酯，氯仿20ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.25mol/l)。接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共3.33g溴化铜(乙酰丙酸甲酯与溴化铜摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。测得产物5-溴乙酰丙酸甲酯的体积浓度为0.0082g/ml，得率为31.03％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例11
在100ml的三口瓶中加入0.65g(0.005mol)乙酰丙酸甲酯，等体积比的甲醇二氯甲烷共20ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.25mol/l)。接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共3.33g溴化铜与溴化铁混合物(乙酰丙酸甲酯与溴化铜溴化铁混合物的摩尔比约为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。测得产物5-溴乙酰丙酸甲酯的体积浓度为0.0068g/ml，得率为25.76％。
将甲醇溶解后的产物再次进行减压蒸馏，加入少量去离子水溶解旋蒸物，再加入适量乙醚静置分离水相，用大量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去乙醚得到溴化混合物，用乙醚与环己烷(体积比为1∶1)溶解后置于-40～-20℃下多次重结晶，得5-溴乙酰丙酸甲酯纯品。纯品的气相色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。
实施例12
在100ml的三口瓶中加入0.65g(0.005mol)乙酰丙酸甲酯，甲醇20ml，(乙酰丙酸甲酯的浓度为0.25mol/l)。接冷凝管置于40℃水浴锅中，加入共3.98g溴化铝(乙酰丙酸甲酯与溴化铝摩尔比为0.33∶1)进行反应，反应4h，反应结束后将产物进行减压蒸馏。向残余液体中加入20ml甲醇溶解并过滤，滤液稀释5倍后，采用气相色谱-质谱联用仪(gc-ms)对目的产物进行定性检测，并采用外标法定量计算。测得产物5-溴乙酰丙酸甲酯的体积浓度为0.0001g/ml，得率为0.38％。
本领域普通技术人员可知，本发明的技术方案在下述范围内变化时，仍然能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果，仍然属于本发明的保护范围：
一种5-卤乙酰丙酸酯的制备方法，以乙酰丙酸或乙酰丙酸酯和卤代剂为原料，该卤代剂包括nbs、ncs、溴化亚铁、溴化铁、三溴化铝、三溴化磷、溴化铜和氯化铜；
具体包括如下步骤：
(1)将乙酰丙酸或乙酰丙酸酯溶解于反应溶剂中至浓度为0.08～0.16mol/l，于8～67℃下加入卤代剂并搅拌反应2～12h；优选的，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、辛醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙酸乙酯中的至少一种；
(2)除去步骤(1)所得的物料中的反应溶剂，然后加入去离子水溶解，再加入乙醚进行萃取，获得有机相后用碳酸氢钠溶液洗涤至中性，干燥除去乙醚后，得到5-卤乙酰丙酸酯粗产品；
(3)将上述5-卤乙酰丙酸酯粗产品于乙醚-环己烷混合溶剂中，于-42～-18℃重结晶，得到所述5-卤乙酰丙酸酯。
优选的，所述步骤(1)中，将乙酰丙酸或乙酰丙酸酯溶解于反应溶剂中至浓度为0.1～0.15mol/l，于10～65℃加入卤代剂并搅拌反应2～10h。所述乙酰丙酸酯与卤代剂的摩尔比为0.2～0.8∶1。所述步骤(2)中乙醚与去离子水的体积比为4～7∶1。所述乙醚环己烷混合溶剂中乙醚与环己烷的体积比为1∶1。所述重结晶的温度为-40～-20℃。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。