本发明涉及一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
穿琥宁，是14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐；广泛用于治疗病毒性肺炎、流感病毒引起的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、小儿支气管肺炎，特别对病毒性和细菌性上呼吸道感染及痢疾十分有效，对婴幼儿肺炎效果尤佳，是目前较为理想的重要抗生素。
炎琥宁，是14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，炎琥宁由于其抗病毒、清热消炎疗效显著，目前已成为市场上清热注射用药的主要品种之一。
现有的制备穿琥宁或炎琥宁的主要工艺主要有：
合成工艺一：cn102584752b“一种炎琥宁原料药制备方法”中，在惰性气体保护下，催化剂作用下，穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐50-100℃加热反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在混合溶剂中与khco3或k2co3和nahco3或na2co3的混合水溶液于40-60℃温度下反应，经后处理得到炎琥宁。
合成工艺二：cn103360350b“一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法”中，在氮气保护下，用穿心莲内酯和琥珀酸酐为起始物料，吡啶为溶剂，以无水亚硫酸钠为抗氧化剂，程序升温，反应完毕，降温，采用非极性溶剂-弱酸水合物去除吡啶，浓缩、脱色；然后以丙酮-水为溶剂，在氮气保护下进行成盐反应，加入丙酮-水中进行析晶，氮气保护下抽滤。
合成工艺三：cn100465171c“炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法中”，惰性气体保护下，穿心莲内酯在吡啶中与琥铂酸酐在50-90℃下反应，然后升温回流，经后处理得穿心莲内酯二琥铂酸半酯，穿心莲内酯二琥铂酸半酯在水中与氢氧化钾或碳酸氢钾或碳酸钾反应形成穿心莲内酯二琥铂酸半酯单钾盐，然后用氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠调节ph至7-8，经后处理的炎琥宁。
合成工艺四：cn102617527a“穿琥宁或炎琥宁的制备方法”中，以穿心莲内酯为原料，在特定的非吡啶溶剂(乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丁酮、丙腈)中，催化剂的作用和无水亚硫酸钠的保护下，与琥铂酸酐加热回流反应制得穿心莲内酯二琥铂酸半酯，然后在甲醇、乙醇或水溶剂中，将纯化后的穿心莲内酯二琥铂酸半酯与碱性钾盐和碱性钠盐反应制备穿琥宁或炎琥宁。
合成工艺五：cn102863408b“一种炎琥宁的制备方法”中，在惰性气体的保护下，以穿心莲内酯和琥铂酸酐为原料，在非质子性溶剂(卤代烃类、酯类、醚类、酮类、腈类等)中，以脂肪族小分子胺为催化剂，在30-90℃下，反应制得穿心莲内酯二琥铂酸半酯，然后与钾的碱性化合物和钠的碱性化合物反应成盐制得炎琥宁。
在合成工艺一、二、三中，都使用有毒性及恶臭的吡啶为溶剂，同时吡啶难以除去，使产品中吡啶溶剂残留偏高，此外，在除去吡啶时使用大量酸水，会产生大量的吡啶废水或酸水，给环保造成较大压力。在合成工艺四中，使用特定的非吡啶溶剂，在该溶剂沸点的温度下回流反应，但是这些溶剂沸点较低(100℃以下)，即使反应时间延长，往往反应并不完全(琥铂酸酐会先和穿心莲内酯上的一个羟基反应形成脱水穿心莲内酯琥铂酸单酯，随着反应时间延长和温度升高，会再与另一个羟基反应，生成目标中间体脱水穿心莲内酯二琥铂酸半酯，在100℃以下的反应温度还有较多的脱水穿心莲内酯琥铂酸单酯没有转变成脱水穿心莲内酯二琥铂酸半酯)，此外，工艺四中采用大量水来精制，既浪费水，得到的脱水穿心莲内酯二琥铂酸半酯纯度并不高。在合成工艺五中，同样的存在反应温度(30-90℃)偏低的问题，造成反应不完全。此外，其反应完毕后，采用减压浓缩的方法除去溶剂和催化剂的方法精制，实际上类似乙酸丙酯、乙酸丁酯等沸点偏高的溶剂很难除干净，再者多余的原料琥铂酸酐也是无法通过浓缩除去。因此其产品炎琥宁的纯度和含量并不高。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，该方法以不以吡啶作为溶剂，结合试剂及工艺的改进，大大提高生成穿琥宁或炎琥宁的纯度，工艺及产品的安全性大大提升。
实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，以乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种为溶剂，加入催化剂，通入氮气或氩气保护，抽真空并加热至100℃以上，经回流反应，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品进行萃取、上柱、薄层色谱检测，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，将层析液浓缩、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品；
穿琥宁的制备步骤：以有机溶剂将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品溶解成溶液；在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加钾的碱性化合物溶液进行反应，生成穿琥宁；
或，炎琥宁的制备步骤：以有机溶剂将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品溶解成溶液；在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加钾的碱性化合物溶液和钠的碱性化合物溶液进行反应，生成炎琥宁。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，所述穿心莲内酯和琥珀酸酐的质量之比为1:1-3；所述溶剂的质量为穿心莲内酯质量的5-15倍；所述穿心莲内酯和催化剂的质量之比为1:1-2；所述催化剂为二乙胺或三乙胺。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，抽真空度为-0.08～-0.1mpa，加热温度为100-125℃，回流反应时间为3-8h。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，以二氯甲烷对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品进行萃取，二氯甲烷的质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量的5-10倍。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，上硅胶柱，硅胶柱的硅胶目数为100-600目，流动相体积之比二氯甲烷:甲醇:甲酸为500:(10-20):(1-10)。
进一步地，穿琥宁或炎琥宁的制备步骤中，有机溶剂为甲醇或乙醇，有机溶剂的质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的3-8倍。
进一步地，穿琥宁或炎琥宁的制备步骤中，钾的碱性化合物为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；钾的碱性化合物溶液的质量百分比浓度为15-25％。
进一步地，穿琥宁的制备步骤中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与钾的碱性化合物的摩尔比为1:0.8-1.2，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与钾的碱性化合物的反应温度为30-40℃，反应时间为3-5h。
进一步地，炎琥宁的制备步骤中，钠的碱性化合物为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠；钠的碱性化合物溶液的质量百分比浓度为10-20％。
进一步地，炎琥宁的制备步骤中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯、钾的碱性化合物、钠的碱性化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2):(0.4-0.6)，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与钾的碱性化合物、钠的碱性化合物的反应温度为20-40℃，反应时间为3-4h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明以乙酸丙酯和乙酸丁酯作为溶剂，代替恶臭且毒性大的吡啶作为溶剂，同时避免了产品中吡啶的残留，工艺及产品的安全性大大提升；
2、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制将加热温度提高至100℃以上，配合真空、加热、回流的方法进行反应，高效液相色谱显示，原料穿心莲内酯全部反应完毕，两种脱水穿心莲内酯琥铂酸单酯浓度之和剩余不超过4％；
3、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制以上柱、薄层色谱除去过量的琥铂酸酐和反应不完全而生成的脱水穿心莲内酯琥铂酸单酯，提升产品纯度，层析的流动相可以回收再用，避免产生大量废酸水，减少环保压力。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：
实施例1：
穿琥宁的制备：
穿心莲内酯质量50g，琥珀酸酐质量110g，乙酸丁酯质量353g，三乙胺60g；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，以乙酸丁酯为溶剂，加入三乙胺作为催化剂，通入氮气或氩气保护，抽真空-0.085mpa，并加热至105℃，经回流反应6h，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品进行以二氯甲烷进行萃取三次(每次添加二氯甲烷的质量为397.5g)、上硅胶柱(硅胶目数为200-300目，流动相：二氯甲烷:甲醇:甲酸的体积之比为500:15:3)、薄层色谱检测，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，将层析液浓缩、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品52g；
穿琥宁的制备步骤：以乙醇197.25g将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品52g溶解成溶液；在35℃条件下，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加碳酸氢钾溶液(10g碳酸氢钾溶于50ml水中)进行反应4h后，过滤无水乙醇冲洗，烘干，得到穿琥宁44.8g，收率88.4％，纯度99.3％。
实施例2
炎琥宁的制备：
穿心莲内酯质量30g，琥珀酸酐质量75g，乙酸丙酯质量399.51g，三乙胺35g；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，以乙酸丙酯为溶剂，加入三乙胺作为催化剂，通入氮气或氩气保护，抽真空-0.095mpa，并加热至115℃，经回流反应4h，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品进行以二氯甲烷进行萃取三次(每次添加二氯甲烷的质量为463.75g)、上硅胶柱(硅胶目数为300-400目，流动相：二氯甲烷:甲醇:甲酸的体积之比为500:12:2)、薄层色谱检测，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，将层析液浓缩、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品30g；
炎琥宁的制备步骤：以甲醇158.36g将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品30g溶解成溶液；在38℃条件下，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加碳酸氢钾溶液(6g碳酸氢钾溶于30ml水中)和碳酸钠溶液(3g碳酸钠溶于25ml水中)进行反应3.5h后，过滤无水乙醇冲洗，烘干，得到炎琥宁26.3g，收率87.6％，纯度99.4％。
实施例3
炎琥宁的制备：
穿心莲内酯质量60g，琥珀酸酐质量150g，乙酸丁酯质量529.5g，三乙胺95g；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，以乙酸丁酯为溶剂，加入三乙胺作为催化剂，通入氮气或氩气保护，抽真空-0.09mpa，并加热至110℃，经回流反应4h，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品进行以二氯甲烷进行萃取三次(每次添加二氯甲烷的质量为662.5g)、上硅胶柱(硅胶目数为200-300目，流动相：二氯甲烷:甲醇:甲酸的体积之比为500:16:2)、薄层色谱检测，收集脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯层析液，将层析液浓缩、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品63g；
炎琥宁的制备步骤：以乙醇331.38g将脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯制品63g溶解成溶液；在36℃条件下，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯溶液中滴加碳酸钾溶液(18g碳酸钾溶于100ml水中)和碳酸氢钠溶液(19g碳酸氢钠溶于125ml水中)进行反应4h后，过滤无水乙醇冲洗，烘干，得到炎琥宁52.2g，收率87％，纯度99.3％。
对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。