本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种医药中间体二氯海因的绿色合成方法。
背景技术：
二氯海因全称为1，3-二氯-5，5-二甲基海因，又称1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲，化学名称为1，3-二氯-5，5-甲基-2，4-咪唑啉二酮。
二氯海因作为新型高效消毒剂已应用于工业冷却循环水系统、游泳池和喷泉水消毒杀菌和灭藻，还用于水产养殖和畜牧养殖及日常生活消毒杀菌等。
目前，用作医药化工中间体合成的氯化剂和氧化剂，通常使用的有氯气、氯化亚砜、氯化磷、氯亚明(氯胺t)、次氯酸钠、三氯异氰尿酸、n-氯代丁二酰亚胺和n-氯代琥珀酰亚胺等，以上除三氯异氰尿酸外其它的有效氯含量均低于二氯海因，常用的这些产品的化学物质性质不稳定，有的遇水易爆炸，异味大，对皮肤刺激性较强。目前最常用的n-氯代丁二酰亚胺和n-氯代琥珀酰亚胺两种产品，氯化反应过程温和，存放稳定，但是使用价格比二氯海因高的多。
据文献报导，目前有关二氯海因的制备，多是采用下列原料生产粉末状制造方法，包括：
①以5，5-二甲基海因、次氯酸钠和盐酸制备二氯海因
②以5，5-二甲基海因、碳酸钠和氯气制备的二氯海因，有效氯含量在68-70％之间。
③以5，5-二甲基海因、液碱和氯气制备的二氯海因，有效氯含量在67-69.5％之间。
在以上三种方法中，第一种方法采用的次氯酸钠容易分解，反应效率低，生产的产品含量低，未见工业化生产；第二种方法因使用碳酸钠在反应过程中容易产生二氧化碳气体，工艺过程不易操作；第三种方法使用的液碱含量不稳定，一般在30％左右，有时相差2％，导致二氯海因的含量不稳定，一般在有效氯67-69％之间，有时液碱杂质超标，影响产品纯度。上述几种二氯海因产品生产方法所得产品纯度低，不能满足作为医药化工中间体合成的使用要求，因此，开发一种收率高，合成简单的医药中间体二氯海因势在必行。
技术实现要素：
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种医药中间体二氯海因的绿色合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种医药中间体二氯海因的绿色合成方法，以乙酸乙酯和四氢呋喃为有机介质，5，5-二甲基海因、液氯与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱为原料通过冷凝回流，磁力搅拌，微波反应器处理后得到医药中间体二氯海因。
更进一步地，所述一种医药中间体二氯海因具体的合成步骤为：
（1）、将5，5-二甲基海因，无水碳酸钠加入到有球形冷凝管的容器中，磁力搅拌，室温反应6小时；
（2）、向步骤（1）中依次加入镧改性的纳米级ga/al复合固体碱、有机介质乙酸乙酯和四氢呋喃的混合液，后以每分钟60滴的速度滴加液氯，同时开启磁力搅拌，并对其进行加热2小时；
（3）、对步骤（2）加热后的混合液转移到微波反应器里处理5小时，结束后冷却降温、抽滤、滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液经旋转蒸馏回收部分乙酸乙酯、四氢呋喃与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱；
（4）、将步骤（3）残留滤液不断搅拌的同时慢慢倒入纯水中,使产物充分析出,抽滤得到的粗产物,后用乙醇和纯水重结晶，再用甲苯二次重结晶最终得到产物医药中间体二氯海因。
更进一步地，所述上述步骤（2）中加热温度为80-120℃。
更进一步地，所述镧改性的纳米级ga/al复合固体碱的具体合成方法为：
（1）、将硝酸钙与硝酸铝在超声波下处理3h，然后在氦气氛围下160℃吹扫4h，后转移至烧杯内；
（2）、向烧杯内加入去离子水溶解，同时开启磁力搅拌，100℃水浴2h；
（3）、向步骤（2）中加入高岭土，磁力搅拌反应，水浴加热至80℃，并保持3h，然后进行热碱处理，在150℃热空气下处理2h，最后转移至质量分数为5%的氢氧化钠溶液中处理6h；
（4）、对步骤（3）中处理后的产物转移至另一烧杯中，滴加十二烷基苯磺酸钠，加入去离子水，磁力搅拌器3h，最后转移至反应釜里，在160kpa,260℃下反应4h；
（5）、将硝酸镧溶解到去离子水中，然后采用浸渍法引入镧元素，将在反应釜里反应结束后的产物浸渍在硝酸镧溶液里，磁力搅拌8h；
（6）、浸渍结束后，用去离子水洗涤至中性，然后在恒温干燥箱干燥110℃处理4h，后在管式炉里煅烧处理。
煅烧处理的方法为：
首先在氮气与氧气体积为比1:1、0.4kpa、550℃下煅烧处理3h,然后在氨气和氦气体积比2:1、1.0kpa、650℃处理4h,最终得到镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。
本发明的有益效果为：
本发明采用独特的镧改性的纳米级ga/al复合固体碱来进行医药中间体二氯海因的合成，操作简单，原料相对容易获取，通过加入镧改性的纳米级ga/al复合固体碱，有效的提高了反应速率，减少了副反应的发生，在合成过程中通过磁力搅拌等处理能够对反应物起到活化作用，有利于反应的顺利进行，使反应朝预期的方向进行，便于得到目标产物医药中间体二氯海因。
具体实施方式
下面结合数个较佳实施例对本发明技术方案做进一步非限定性的详细说明。
实施例1
对镧改性的纳米级ga/al复合固体碱的进行制备
（1）、将3g硝酸钙与6g硝酸铝在超声波下处理3h，然后在氦气氛围下160℃吹扫4h，后转移至烧杯内；
（2）、向烧杯内加入100ml去离子水溶解，同时开启磁力搅拌，100℃水浴2h；
（3）、向步骤（2）中加入8g高岭土，磁力搅拌反应，水浴加热至80℃，并保持3h，然后进行热碱处理，在150℃热空气下处理2h，最后转移至200ml质量分数为5%的氢氧化钠溶液中处理6h；
（4）、对步骤（3）中处理后的产物转移至另一烧杯中，滴加0.01g十二烷基苯磺酸钠，加入80ml去离子水，磁力搅拌器3h，最后转移至反应釜里，在160kpa,260℃下反应4h；
（5）、将1.5g硝酸镧溶解到40ml去离子水中，然后采用浸渍法引入镧元素，将在反应釜里反应结束后的产物浸渍在硝酸镧溶液里，磁力搅拌8h；
（6）、浸渍结束后，用去离子水洗涤至中性，然后在恒温干燥箱干燥110℃处理4h，后在管式炉里煅烧处理。
更进一步地，所述上述煅烧处理的方法为：
首先在氮气与氧气体积为比1:1、0.4kpa、550℃下煅烧处理3h,然后在氨气和氦气体积比2:1、1.0kpa、650℃处理4h,最终得到4.76g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1:0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.15的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。
（1）、将7g5，5-二甲基海因，8.4g无水碳酸钠加入到有球形冷凝管的容器中，磁力搅拌，室温反应6小时；
（2）、向步骤（1）中依次加入1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱、30ml乙酸乙酯和30ml四氢呋喃的混合液，后以每分钟60滴的速度滴加21ml液氯，同时开启磁力搅拌，并对其进行加热100℃保持2小时；
（3）、对步骤（2）加热后的混合液转移到微波反应器里处理5小时，结束后冷却降温、抽滤、滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液经旋转蒸馏回收部分乙酸乙酯、四氢呋喃与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱；
（4）、将步骤（3）残留滤液不断搅拌的同时慢慢倒入纯水中,使产物充分析出,抽滤得到的粗产物,后用乙醇和纯水重结晶，再用甲苯二次重结晶最终得到产物医药中间体二氯海因。
实施例2
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1.2:0.5的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1:0.15的样。30ml乙酸乙酯、36ml四氢呋喃、15ml液氯、7g5，5-二甲基海因、7g无水碳酸钠、1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例3
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.13的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、0.91g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例4
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.11的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、0.77g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例5
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.1的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、0.7g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例6
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.08的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、0.56g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例7
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.06的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、0.42g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例8
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.18的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.26g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
实施例9
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1：0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.2的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.4g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
对照组1
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1:0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.15的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。不进行超声波处理，其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
对照组2
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1:0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.15的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。不进行磁力搅拌器，采用机械搅拌，其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
对照组3
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1:0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.15的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。不进行微波处理，其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
对照组4
对医药中间体二氯海因进行制备
取乙酸乙酯、四氢呋喃与液氯体积比为1:1:0.7的样，5，5-二甲基海因、无水碳酸钠与镧改性的纳米级ga/al复合固体碱质量比为1:1.2:0.15的样。30ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃、21ml液氯、7g5，5-二甲基海因、8.4g无水碳酸钠、1.05g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。不用甲苯二次重结晶处理，其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
对照组5
对医药中间体二氯海因进行制备
不加入镧改性的纳米级ga/al复合固体碱，其它原料与操作步骤跟实施例1一样。
对照组6
其它原料与操作步骤跟实施例1一样，不同在于镧改性的纳米级ga/al复合固体碱的制备：所述镧改性的纳米级ga/al复合固体碱的制备步骤如下：
（1）、将3g硝酸钙与6g硝酸铝在超声波下处理3h，然后在氦气氛围下160℃吹扫4h，后转移至烧杯内；
（2）、向烧杯内加入100ml去离子水溶解，同时开启磁力搅拌，100℃水浴2h；
（3）、向步骤（2）中加入8g高岭土，磁力搅拌反应，水浴加热至80℃，并保持3h，然后进行热碱处理，在150℃热空气下处理2h，最后转移至200ml质量分数为5%的氢氧化钠溶液中处理6h；
（4）、对步骤（3）中处理后的产物转移至另一烧杯中，滴加0.01g十二烷基苯磺酸钠，加入80ml去离子水，磁力搅拌器3h，最后转移至反应釜里，在160kpa,260℃下反应4h；
（5）、将1.5g硝酸镧溶解到40ml去离子水中，然后采用浸渍法引入镧元素，将在反应釜里反应结束后的产物浸渍在硝酸镧溶液里，磁力搅拌8h；
（6）、浸渍结束后，用去离子水洗涤至中性，然后在恒温干燥箱干燥110℃处理4h，后在管式炉里煅烧处理。
所述上述煅烧处理的方法为：
首先在空气，0.4kpa、550℃下煅烧处理3h,最终得到4.76g镧改性的纳米级ga/al复合固体碱。
实验测试产品的纯度与收率：
液相色谱：acquitytm超高效液相色谱仪,色谱柱:phenomenexsynergimax-rp柱(150mm×2.0mm，4μm，孔径8nm)；流动相:a.10mmol/l乙酸铵，b.乙腈；梯度洗脱程序:0.0～8.0min，80％a～72％a；8.0～13.0min，72％a～62％a；13.0～15.0min，62％a～20％a；15.0～18.0min，20％a；18.0～18.1min，20％a～80％a；18.1～22.0min，80％a；流速:0.5ml/min；进样量:5μl；柱温:25℃；检测波长:350nm。检测产物成分，计算纯度与收率。
下表为医药中间体二氯海因的纯度与收率结果。
实验结果表明：实施例1,2得到的医药中间体二氯海因的纯度与收率最好，说明这两种在原料的配比，工艺的操作最有利于目标产物的生产；其它工艺下制得的产品在纯度，收率上都不是特别理想。对比实施例1，对照组1-6可以发现，不进行超声波处理,不进行磁力搅拌，不进行微波处理，不用甲苯二次重结晶，不加入镧改性的纳米级ga/al复合固体碱，医药中间体二氯海因的纯度与收率都不高。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围有所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施案例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。