专利名称：另丁烯海因的制备方法
另丁燁海因的制备方法
技术领墚
本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及另丁烯海因的制备方法。 背景玟术
3-甲基-2-酮基戊酸盐(a -酮基异亮氨酸盐)临床上用于改善尿毒症，预防及 治疗慢性肾功能衰竭的蛋白代谢失调。其中比较有代表性的药物为a-稱基异亮氨 酸钙。另丁烯海因为制备3-甲基-2-酮基戊酸盐的中间体，由海因、丁醑及乙醇胺 反应获得。
日本专利(公开号JP54103824)公开了一种制备另丁烯海因的方法将海因、 丁酮和乙醇胺以1: 1: 1 (摩尔比)，加水反应，得到产物后用甲醇重结晶，收率 为70.1%。
本发明为日本专利公开方法的改进，明显提高了产物收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种改良的另丁烯海因制备方法,以节约成本及获得更高 的收率。
本发明公开了一种另丁烯海因的制备方法，包括下列步骤
a) 海因丁酮乙醇胺以摩尔比为l: 3: 1混合进行反应
b) 冷却结晶；
C)过滤获得产物。
较佳的，海因、丁酮和乙醇胺反应温度为55r—90X:,更佳的，反应为回流 反应，反应温度为851C。
较佳的，上述海因、丁稱和乙醇胺反应时间为5小时以上，优选5小时。
较佳的，步骤b)为冷却搅拌至出现结晶时，慢速搅拌使结晶变大，直至冷 却至2(TC以下。该歩骤有利于结晶完全。
较佳的，上述制备方法中，将过滤获得的滤液中和至中性，回收丁酮。皿浓 盐酸中和。较佳的，过滤获得产物加1至2倍水调成糊状，调节pH值为4，再经过滤、 水洗后抽干，烘干至衡重。调节pH值优选盐酸，盐酸浓度优选6nol/L。 本发明所涉及的各化合物结构式如下 1.海因
<formula>formula see original document page 4</formula>上述制备另丁烯海因的工艺路线可以下式表示
<formula>formula see original document page 4</formula>
本发明与现有技术的主要差别在于海因、丁稱和乙醇胺混合反应时不加水，而 是以丁酮作为反应溶剂。研究表明，将丁酮作为反应溶剂，可明显提高产物收率， 与已知工艺相比提高了10个百分点以上。反应步骤简单，无需重结晶。同时，反 应结束后，丁酮可回收，从而进一步节约生产成本。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，实施例的内容仅用于说明本发明而非限制本发明的范围。
实施例1另丁烯海因的制备
取海因160g, 丁酮247ml投入反应瓶，搅拌下升温至55t:，滴加乙醇胺77g 后，回流反应6小时(回流反应用仪器IOOOL四口烧瓶，40cm球形回流冷凝器， 250mL恒压滴液漏斗，上述三者均为上海玻璃仪器厂生产)，冷却搅拌至出现结晶 时，慢速搅拌使结晶变大，直至冷却至2(TC以下。过滤，滤液用浓盐酸中和后， 回收丁酮。滤饼加1至2倍水调成糊状，用6mol/L盐酸调节pH值至4.0，过滤、 水洗、抽干，在烘箱中8(TC烘干至衡重。得到197g另丁烯海因，为白色粉末，收 率为80%。
实施例2另丁烯海因的制备
取海因160g， 丁顯370ml投入反应瓶，搅拌下升温至85"C,滴加乙醇胺96g 后，回流反应5小时，冷却搅拌至出现结晶时，慢速搅拌使结晶变大，1LM冷却至 2(TC以下。过滤，滤液用浓盐酸中和后，回收丁酮。滤饼加1至2倍水调成糊状， 用6N盐酸调节pH值至4.0,过滤、水洗、抽干，在烘箱中80t:烘千至衡重。得到 200g另丁烯海因，为白色粉末，收率为81.17%。
实施例3产物确定
将实施例1及2获得的产物进行测定，測得其熔点为178 182卩。该结果与 文献值179 183"C相符，元素分析后计算得C=54.69% H=6.33% N=17.99%与 理论值一致C二54. 54% H=6. 54% N=18. 17% ,元素分析值为CA。NA,证实实施例1 及2获得的产物均为另丁烯海因。
权利要求
1.一种另丁烯海因的制备方法，包括下列步骤a)海因∶丁酮∶乙醇胺以摩尔比为1∶3∶1混合进行反应。b)冷却结晶；c)过滤获得产物。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应,为55T:—901C。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应为回流反应，反应温度 为85。C。
4. 如权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为 5小时以上。
5. 如权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，其中步骤b)为， 搅拌至出现结晶时，慢速搅拌使结晶变大，直至冷却至201C以下。
6. 如权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤还包括将过滤 获得的滤液中和至中性，回收丁酮。
7. 如权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤还包括将过滤 获得的产物加1至2倍水调成糊状，调节pH值为4，再经过滤、水洗后抽干， 烘干至衡重，以除去水溶性杂质。
全文摘要
本发明涉及药物中间体的制备方法。公开了一种另丁烯海因的制备方法，包括下列步骤将海因∶丁酮∶乙醇胺以摩尔比为1∶3∶1混合进行回流反应后，冷却结晶，过滤获得产物。将本发明的方法用于工业生产另丁烯海因，将有效提高产物收率。
文档编号C07D233/00GK101302202SQ20071004052
公开日2008年11月12日 申请日期2007年5月11日 优先权日2007年5月11日
发明者叶松林, 张之光 申请人:上海中康伟业生物科技有限公司