专利名称:海因衍生物和以该衍生物为有效成份的除草剂的制作方法
本发明涉及新的海因衍生物和以该种衍生物为有效成份的除草剂，更具体地说涉及以下式所代表的海因衍生物
(其中X和Y代表囟原子，R1代表氢原子、烷基、环烷基、键烯基、或炔烃基，R2代表氢原子、烷基、键烯基、或炔烃基，R3和R4各代表氢原子或低级烷基)和以该衍生物为有效成份的除草剂。
众所周知某些海因衍生物是具有除草或杀菌作用的化合物。
例如具有除草作用的海因衍生物可参见日本专利公告30695/1975和36332/1976号以及日本公开专利申请5872/1982，197268/1982，219167/1983和69763/1986号。
但是这些具有除草作用的海因衍生物对于具有很强抗除草剂的杂草效果不够理想。因此需要一种能够以小剂量防除这类杂草的新型除草化合物。
本发明的发明人做了某些研究并发现了用各种可取代的苯基基团取代海因环第三位上的氮原子，并在第五位上接上亚烷基的海因衍生物。这些海因化合物由式(1)表示
(其中X、Y、R1、R2、R3和R4表示上文定义的物质)。这些海因化合物不伤害种植的作物，例如水稻、小麦、玉米、棉花、豆类、果树、桑树和草坪等等，但显示出极好的除草作用。因此，本发明的目的是提供由上述式(1)所表示的海因衍生物和以该衍生物为有效成份的除草剂。
本发明的一个方面现描述如下这种作为除草剂中有效成份的新型的海因衍生物(下文将作为本发明的主题化合物进行描述)以式(1)表示，其中由X和Y代表的囟原子可以是氟、氯、溴或碘原子，最好是氟、氯或溴。由R1表示的烷基可以是C1至C12，较好的是C1至C6直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、辛基、1-甲基辛基、2-乙基己基、癸基或十二烷基。环烷基包括C3至C12环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、或环十二烷基。链烯基是C2至C10，较好的是C2至C6直链或支链的能够被囟素取代的链烯基，例如烯丙基、甲代烯丙基、丁烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、含异戊二烯基、3-甲基-3-丁烯基、3-戊烯基、2-甲基-3-丁烯基、橙花基、香叶基、1-氯代烯丙基、2-氯代烯丙基、3-氯代烯丙基、3-溴代烯丙基基团、或2-溴代-2-丁烯基。炔烃基通常是C2至C5直链或支链炔烃基，例如炔丙基、1-甲基炔丙基、1，1，-二甲基炔丙基、1-乙基炔丙基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-戊炔基、3-丁炔基和2-戊炔基。R2选自R1所定义的氢原子、烷基、键烯基和炔烃基。由R3和R4所表示的低级烷基，包括C1至C6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或此类基团。
本发明的新型海因衍生物的典型实例概括于表(1)。
本发明的含有该新型海因衍生物作为有效成份的除草剂对各种杂草显示出极好的除草活性。尤其对象蒂抗(deccan)草、康那吉(konagi)(monachoria v aginalis)草、阿蔓尼亚多花草(ammonia multiflora)等一年生杂草和主要生于稻田中的nutsedge(cyperus microiria)草、hardstembulrush(Scirpus juncoides)草、sagittaria pygmaea草，eleocharis acicularis草Romer et Sehultes等多年生杂草能显示出很强的除草作用。而且这种除草剂能选择地杀死高地杂草，例如barnyard草，crabgrass草setaria viridis草chenopodium album草，smartrass草、amaranthus relroflexus草、purslane草、psgllium草等等。
此外，本除草剂能有选择地杀死高地野草如Amaranthus lividus，Digitaria，adccendens，setaria viriclis，Chenopoclium album，polygonum songisetum，Amaranthus viridis，Portulaca oleracea，Plantago asicilica等等。
而且由于本发明的化合物具有很高的除草活性，所以单位面积施用量可以很小，并且该化合物显示出很好的杀草选择性。换言之，本发明的化
合物能杀死诸如deccan草、crabgrass草、setaria viridis等杂草，但是它对草类庄稼如果稻子、小麦和玉米这些有价值的作物没有任何植物毒性。除了草类作物外，它对象大豆、棉花、豆类、果树、桑树以及草坪的草等等其它作物也没有什么影响。
本发明化合物可配成所需的剂型，如可湿性粉剂、可乳化的浓缩剂、粉尘剂、丸剂等等，并可以掺混各种载体、填充剂、溶剂、表面活性剂、稳定剂等等，以一般的方式作为除草剂使用。
在本配方中，还可混入其它有效组分，如其它种类的除草剂、杀虫剂、杀菌剂、生长调节剂等等。
本发明的除草剂的施用量有赖于使用方式、生长阶段、植物种类，但大约每10英亩施用10克～500克，较好地是30克～300克。
由上文式(1)所表示的本发明的新型海因衍生物可按下列示范性方法制备。
即由式(A)所表示的海因衍生物(式中X、Y、R3和R4各自代表上文提到的取代基;这些化合物是式(1)所指的那些化合物，式中R1和R2各自代表氢原子)在碱的存在下同式(2)和式(3)所表示的R1z或R2z(式中R1和R2意义同上，Z是一个离去基团)进行反应，并按顺序或同时将R基团和R基团分别接在氧原子和氮原子上，这样就可很容易地制备出式(B)、式(C)和式(D)(式中X、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)所表示的海因衍生物。
该反应在有机溶剂中进行较好。这种有机溶剂可以是四氢呋喃、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、苯和甲苯等等。
该反应可以在有碱存在的情况下进行，例如正-丁基锂、仲-丁基锂、甲基锂、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等等。反应温度依所用的碱和溶剂的不同有所不同，但通常在-78℃至150℃之间。
尽管产物可以在反应完成之后用常规的后处理方法提纯成晶体，但如果需要，也可用硅胶柱色谱法或重结晶法等方法提纯。
上文式(A)所表示的海因衍生物可按下列方法制备。
即在碱的存在下从式(4)(式中X、Y、R3和R4的意义同上，R5代表低级烷基或芳烷基)所代表的海因衍生物中去除碳酸酯基，即可得到式(A)所表示的海因衍生物。
以类似的方法，可以制备式(C)所表示的海因衍生物。即在碱的存在下，以式(4)所表示的海因衍生物与式(3)所表示的化合物R2Z(式中R2和Z意义同上文)进行反应，以生成海因衍生物(5)(式中X、Y、R2、R3、R4、和R5意义同上文)其氮原子为烷基形式，然后用碱处理，去除碳酸酯，从而制成式(C)所表示的海因衍生物。
用于制备本发明化合物的式中(2)和式(3)所表示的化合物很容易得到，可在市场上买到。式(2)所表示的化合物可以是烷基囟，例如溴代甲烷、甲基碘、溴代乙烷、乙基碘、异丙基溴、异丙基碘、丁基溴、丁基碘、异丁基溴、仲-丁基溴、戊基碘、异戊基碘、己基碘、1-甲基戊基溴、2-甲基戊基碘、辛基溴、辛基碘和十二烷基溴。
这类化合物也可是环烷基囟化物，例如环丙基溴、环戊基溴、环氧己基溴和具有双键的不饱和的囟化物，例如烯丙基氯、烯丙基溴、甲代烯丙基氯、甲代烯丙基溴、巴豆基溴、巴豆基氯、3-溴-1-丁烯、3-溴-3-甲基-1-丁烯、含异戊二烯基溴、4-溴-2-甲基-1-丁烯、4-溴-3-甲基-1-丁烯、1-溴-3-戊烯、香叶基溴、1，3-二氯丙烯、2，3-二氯丙烯和2，3-二溴-1-丁烯。
另外还可是具有三键的未饱和囟化物，例如炔丙基氯、炔丙基溴、炔丙基碘、1-溴-2-丁炔、1-氯-2-丁炔、3-氯-1-丁炔、3-溴-1-丁炔、3-溴-1-戊炔、3-溴-3-甲基-1-丁炔、3-氯-3-甲基-1-炔、2-溴-3-戊炔、1-溴-2-戊炔、6-氯-1-己炔、1-溴-3-戊炔和4-溴-1-丁炔。
还可用不饱和醇，例如烯丙基醇、甲代烯丙基醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、含异戊二烯基醇、香叶基醇、橙花醇、炔丙基醇、1-丁烯-3-醇、3-甲基-1-丁烯-3-醇、1-丁烯-4-醇。还可用一般脂族醇的磺酸酯或硫酸酯，例如苯亚磺酸酯或对甲苯亚磺酸酯。
式(3)所表示的化合物可以是环烷基囟化物，例如甲基溴、甲基碘、溴代乙烷、乙基碘、异丙基溴、异丙基碘、丁基溴、丁基碘、异丁基溴、仲-丁基溴、戊基碘、异戊基碘、己基碘、1-甲基戊基溴、2-甲基戊基碘、辛基溴、辛基碘和十二烷基溴。它还可是具有双键的未饱和囟化物，例如烯丙基氯、烯丙基溴、甲代烯丙基氯、甲代烯丙基溴、巴豆基溴、巴豆基氯、3-溴-1-丁烯、3-溴-3-甲基-1-丁烯、含异戊二烯基溴、4-溴-2-甲基-1-丁烯、4-溴-3-甲基-1-丁烯、1-溴-3-戊烯、香叶基溴、1，3-二氯丙烯、2，3-二氯丙烯、2，3-二溴-1-丁烯。
还可以用具有三键的不饱和的囟化物，例如炔丙基氯、炔丙基溴、炔丙基碘、1-溴-2-丁炔、1-氯-2-丁炔、3-氯-1-丁炔、3-溴-1-丁炔、3-溴-1-戊炔、3-溴-3-甲基-1-丁炔、3-氯-3-甲基-1-丁炔、2-溴-3-戊炔、1-溴代-2-戊炔、6-氯-1-己炔、1-溴-3-戊炔、4-溴-1-丁炔。
也可用不饱和的醇类，例如烯丙基醇、甲代烯丙基醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、含异戊二烯基的醇、香叶醇、橙花醇、丙炔基醇、1-丁烯-3-醇、3-甲基-1-丁烯-3-醇、1-丁烯-4-醇，此外可用常规脂族醇的磺酸酯或硫酸酯，例如苯亚磺酸酯和对甲苯亚磺酸酯。
由式(4)所表示的海因衍生物并作为制备本发明化合物前体的海因衍生物可按下列示范方法制备。
即在诸如氧化铂、铂碳或钯碳及类似的催化剂存在的情况下，用氢还原硝基苯(5)(式中X和Y意义同上，R5是低级烷基或芳烷基)，以制成苯胺衍生物(6)(式中X、Y和R5代表上面定义的取代基)，用碳酰氯气或三氯甲基氯甲酸酯处理，处理后，苯胺衍生物可转变成异氰酸酯衍生物(7)(式中X、Y和R5代表上文提到的物质)。然后将该异氰酸酯衍生物(7)与α-氨基-α，β-不饱和的羧酸酯(8)(式中R3和R4各自代表氢原子或低级烷基，R6代表低级烷基)反应，即得到式(9)(式中X、Y、R3、R4、R5和R6代表上文提示的取代基)表示的脲素衍生物。在酸或碱存在下处理上述产物可以得到式(4)所表示的海因衍生物(参见下例)。
用于制备式(4)海因衍生物的原料的脲素衍生物(9)还可按下列方法制备。
即用上文叙述的方法由上述硝基苯衍生物(5)制备出式(7)表示的异氰酸酯，再用该异氰酸酯同氨反应得到尿素衍生物(10)(式中X、Y和R5意义同上)，将该尿素衍生物同式(11)(式中R3、R4和R6意义同上)所表示的α-酮羧酸酯在酸催化剂存在的情况下反应，从而可以得到式(9)表示的尿素衍生物。用上文类似的方法在酸盐或碱的存在下处理该衍生物，即可得到式(4)所表示的海因衍生物(见下例)。
现叙述实施例。用于制备本发明化合物原料的制备方法将同时予与描述，供参考。
实施例1
将3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因化合物(25mg，91.7μmol)放入一只带有旋塞的试管中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后溶解。再加入碳酸钾(70mg)和甲基碘(100μl)并在40℃下搅拌9小时。该反应完成后加入饱和的氯化铵水溶液并用乙醚(3ml×3次)萃取。用水(2ml×3次)洗涤乙醚层之后用无水硫酸镁干燥。经去除干燥剂并在减压下浓缩乙醚溶液之后过滤提纯即得到白色的固体沉积物。该沉积物具有下面的结构1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲氧苯基)-5-异亚丙基海因。其产率是22mg(产率80%)。
实施例2
将3-(2′，4′-二氯代-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(200mg，0.66mmol)放入一只短颈烧瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，然后溶解。再加入碳酸钾(914mg)和甲基碘(4g)，在40℃下反应9小时。反应完成后，加入1N盐酸进行酸化，并用乙醚(20ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并在减压下浓缩该溶剂，即得到一种无色透明的油状的产物。加入乙醇并冷却到-78℃之后，过滤就得到一种白色固体产物(213mg，产率98%)。这一产物通过光谱分析被认为1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-甲氧苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例3
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(965mg，3.2mmol)放入短颈烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，然后溶解。之后再加入碳酸钾(1.0g)和1，3-二氯丙烯(2.8ml)，在40℃下搅拌4小时。该反应完成之后加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取。用水(5ml×3次)洗涤有机层后用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并在减压下浓缩该溶液之后得到一种黄色的油状产物(1.12g)。用硅胶色谱法(苯/乙酸乙酯＝4/1)提纯，然后即得到一种黄色的产物(415mg，产率36%)，即1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-(3″-氯-2″-丙烯基)氧苯基)-5-异亚丙基海因。该产物可用乙醇重结晶法提纯得到浅黄色的固态物质。
实施例4
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(500mg，1.7mmol)放入一只短颈烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺，然后溶解。此后加入碳酸钾(1.14g)和2，3-二氯丙烯(1.54ml)并在40℃下搅拌5小时。该反应完成之后，加入1N盐酸进行酸化并用乙醚(10ml×3次)萃取反应混合液。用水(5ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥并在减压下浓缩该溶液之后即得到一种黄色油状产物。加入甲醇并且在-78℃冷却之后过滤即可得到固体物质(135mg，产率22%)。该产物经光谱分析被确认为是1-甲基-3-(2′，4-二氯-5-(2″-氯-2″-丙烯基)氧苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例5
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(101mg，0.34mmol)放入一只短颈烧瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后溶解。此后加入碳酸钾(200mg)和炔丙基溴(350mg)并在40℃下搅拌5小时。该反应完成之后加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取该反应混合液。用水(2ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并在减压下浓缩该溶液之后即得到一种无色透明的油状产物。加入乙醇并在-78℃冷却之后过滤即得到一种白色的固体物质(60mg，产率52%)。经光谱分析该产物被确认为是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例6
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(130mg，0.38mmol)放入一只短颈烧瓶中，并加入乙腈(15ml)，然后溶解。此后再加入碳酸钾(275mg)和异丙基碘(650mg)在40℃下搅拌20小时。该反应完成之后加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取该反应混合液。用水(5ml×3次)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并在减压下浓缩该溶液之后即得到一种棕色油状产物。加入乙醇并在-78℃冷却之后过滤该沉淀物，即得到一种白色的固体物质(70mg，产率47%)。经光谱分析该产物被确认为是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-异丙氧基苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例7
将3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因(150mg，0.44mmol)放入一只短颈烧瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，然后溶解。之后再加入碳酸钾(300mg)和甲基碘(630mg)，在60℃下搅拌14小时。该反应完成之后，加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取该反应混合液。用水(5ml×3次)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。去除硫酸镁并减压浓缩该溶液之后，即得到一种浅黄色的油状产物。加入乙醇并在-78℃冷却之后，过滤，即可得到一种白色的固体物质(124mg，产率80%)。经光谱分析，该产物被确认为是1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例8
将3-(2′，4′-二氯-5′-异丙氧基苯基)-5-异亚丙基海因(140mg，0.41mmol)加入一只短颈烧瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，然后溶解。再加入碳酸钾(283mg)和甲基碘(600mg)，在50℃下搅拌1小时。该反应完成之后，加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(5ml×3次)萃取该反应混合液。用水(3ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除硫酸镁并减压浓缩该溶液后即得到一种无色、透明油状产物。(120mg，产率83%)。经光谱分析，该产物被确认为是1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-异丙氧基苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例9
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(900mg，3.0mmol)加入一只短颈烧瓶中，并加入乙腈(30ml)，然后溶解。再加入碳酸钾(1.02g)和炔丙基溴(2.6mg)在40℃下搅拌4小时。该反应完成之后，加入饱和的氯化铵溶液进行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取。用水(5ml×3次)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。去除硫酸镁干燥剂并减压浓缩之后，过滤，即可得到白色固体沉淀物。然后，从乙醇中重结晶，就可得到白色结晶体(264mg，产率26%)。经光谱分析，该产物被确认为是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例10
将3-(2′-氟-4′-氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因(113mg，0.35mmol)加入一只短颈烧瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，溶解。再加入碳酸钾(246mg)和乙基碘(550mg)在50℃下搅拌5小时。该反应完成之后，在反应混合液中加入0.1N盐酸进行酸化，然后让其冷却沉淀，过滤，即得到无色固体物质(93mg，产率77%)。经光谱分析，该产物被确认为是1-乙基-3-(氟-4′-氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例11
将3-(2′4′-二氯-5′-炔苯基)-5-异亚丙基海因(300mg，1.0mmol)加入一只短颈烧瓶中，并加入乙腈(25ml)，溶解。再加入碳酸钾(650mg)和异丙基碘，在50℃下搅拌2小时。该反应完成后，在混合液中加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(20ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩该溶液之后，即可得到无色油状产物(330mg)。从氯仿己烷中重结晶，即可得到白色的固体物质。(290mg)。经光谱分析，该产物被确认为是3-(2′，4′-二氯-5′-异丙氧基苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例12
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基
(1.03g，2.57mmol)加入一只短颈烧瓶中，并加入甲醇(10ml)，溶解。再加入碳酸钾(50mg)，在50℃下搅拌2小时。该反应完成后，加入1N盐酸进行酸化，并用乙醚(40ml×3次)萃取反应混合液。用水(20ml×3次)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩之后，即可得到黄色油状产物(1.04g)。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)离析并提纯，从而得到油状产物(430mg)。该产物被确认为是基本纯净的1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因。
然后再用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/氯仿＝1/2)提纯，从而得到无色、透明的油状产物(319mg，产率36%)。
实施例13
将1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(6.5g，17.6mmol)加入短颈烧瓶中，并加甲醇(60ml)，溶解。然后加入碳酸钾(2.5g)，在40℃下搅拌4小时。该反应完成之后，在混合液中加入饱和的氯化铵溶液进行酸化，用乙醚(30ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩该溶液之后，即得到一种棕色油状产物。然后用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯/丙酮洗脱)离析并提纯。经光谱分析该产物被确认为是1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因实施例14
将3-(2′，4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(2.3g，6.4mmol)放入一只短颈烧瓶中，并溶于甲醇(40ml)中。加入碳酸钾(500mg)，在60℃下搅拌1小时。该反应完成之后，在反应混合液中加入1N盐酸进行酸化。用乙醚(20ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥并减压浓缩之后，即得到浅黄色油状产物(1.93g)。过滤加入乙醚之后沉淀下来的物质，即得到一种白色固体物质(1.02g，该物质是3-(2′，4-二氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因。然后浓缩母液并加入乙醚，即得到白色固体物质(0.9g)。该反应以定量的方式进行。
实施例15
将3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(110mg，0.31mmol)和碳酸钾(54mg)放入带有旋塞的试管内，并加入甲醇(5ml)，溶解。然后在40℃下搅拌3小时该反应完成之后加入饱和的氯化铵溶液进行酸化，用乙醚(2ml×3次)萃取。用水(1ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩该溶液之后，即得到棕色油状产物(67mg，产率77%)。经光谱分析，该产物被确认为是3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例16
将3-(2′-氟-4′-氯-5′-乙酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(204mg，0.57mmol)同碳酸钠(50mg)的甲醇溶液在40℃下搅拌3小时。该反应完成之后，加入饱和的氯化氨溶液，并用乙醚(5ml×3次)萃取。用水洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。用过滤法去除干燥剂在减压浓缩该溶液之后，即得到一种棕色油状产物。加入乙醚沉淀并过滤分离出白色晶体(162mg)。经核磁共振谱分析及其它分析，该产物被确认为是3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因。
实施例17
将3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-(2″亚丁基)海因(1.02g，3.04mmol)加入一只短颈烧瓶中，然后加入甲醇(40ml)，并溶解。在反应混合液中加入碳酸钾(230mg)，在室温下反应15小时。该反应完成之后，加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(1.0ml×3次)萃取。用水(5ml×3次)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶液后，即得到无色、透明的油状产物(895mg)。经核磁共振谱分析及类似分析，该产物被确认为是基本纯净的3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-(2″-亚丁基)海因。
实施例18将1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(200mg，0.63mmol)加入一只短颈烧瓶中，将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。然后加入碳酸钾(450mg)，在室温下搅拌30分钟。再加入环丙基溴，在室温下再反应18小时。该反应完成之后，加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(5ml×3次)萃取。用水洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩溶液后，即得到浅黄色油状产物。然后用硅胶柱色谱法提纯。经核磁共振谱分析，该产物被确认为是1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-环丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因(110mg，产率49%)。
实施例19
将3-(2′，4′-二氯代-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(105mg，0.35mmol)加入带有旋塞的试管中，并加入乙腈(5ml)，溶解。之后加入碳酸钾(60mg)和环己基溴，在50℃下反应24小时。该反应完成之后，减压浓缩该混合液，去除溶剂和多余的环己基溴。然后以甲基碘(200mg)为溶剂加入二甲基甲酰胺(5ml)，在40℃下搅拌2小时。该反应完成之后，加入0.1N盐酸进行酸化。用乙醚(2ml×3次)萃取反应混合液。用水洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩之后，即得到无色、透明的油状产物。用硅胶柱色谱法提纯，即得到1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-环己基氧苯基)-5-异亚丙基海因这种无色、透明的油状产物(60mg)。用乙醇重结晶，即得到白色固体的目的产物(20mg，产率14%)实施例20
将3-(2′，4′-二氯-5′-异丙氧苯基)-5-异亚丙基海因(152mg，0.446mmol)放入一只短颈烧瓶中，并溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，再加入碳酸钾(362mg)和炔丙基溴(600mg)，在室温下搅拌13小时。该反应完成之后，加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(5ml×3次)萃取。用水(3ml×3次)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂并减压浓缩之后即得到浅黄色油状产物(170mg)。经核磁共振和类似方法分析，该产物被确认为1-炔丙基-3-(2′，4′-二氯-5′-异丙氧苯基)-5-异亚丙基海因。该产物产率很高。
实施例21
将碳酸钾(702mg)和炔丙基溴(2.9ml)加入含有3-(2′，4′-二氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(970mg，3.22mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，在50℃下搅拌4小时，在80℃下再基本8小时。该反应完成后，加入1N盐酸进行酸化，用乙醚(20ml×3次)萃取混合液。用水洗涤有机层后，用无色硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂并减压浓缩溶液后，即得到浅黄色油状产物(1.95g)。加入乙醚并冷却，白色固体物质(193mg)沉淀下来，过滤回收。经1H核磁共振谱分析，该产物被确认为是3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因，其中炔丙基被接在苯环第5位的羟基上。将过滤的溶液浓缩，再从氯仿/己烷中重结晶得到1-炔丙基-3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因白色晶体(694mg，产率57%)，其中炔丙基团接在海因环第1位的氮原子上。
实施例22
将3-(2′-氟-4′-溴-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(210mg，0.64mmol)加入一只短颈烧瓶中，并加入乙腈(10ml)，溶解。再加入碳酸钾(470mg)和炔丙基溴(800mg)，在40℃下搅拌4小时。该反应完成后，加入1N盐酸进行酸化，然后置于室温下。过滤分离沉淀下来的晶体(240mg，产率93%)。经核磁共振谱及类似方法分析，该产物被确认为是1-炔丙基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-炔丙基氧苯基)-5-异亚丙基海因实施例23
将3-(2′，4′-二氯-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(1.0g，3.3mmol)加入短颈烧瓶中，并加入乙腈(40ml)，溶解。再加入碳酸钾(2.4g)和1，3-二氯丙烯(3.7g)，在60℃下搅拌10小时。该反应完成之后，过滤沉淀固体，用水(20ml×3次)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂并减压浓缩过滤后的溶液之后，即得到黄色的油状产物(1.62g)。然后用硅胶柱色谱离析和提纯，即得到目的产物1-(3′-氯-2′-丙烯基)-3-｛2″，4″-二氯-5″-(3′″-氯-2″-丙烯基)氧苯基｝-5-异亚丙基海因(1.41g，产率94%)。本产物是4种子立体异构体的混合物，上述异构体在海因环第1位氮原子上和苯环第5位的氧原子上的氯丙烯基的烯烃构型上互不相同。用柱色谱法或重结晶法分离它们的E-Z、Z-E和E-E构型。其结构被400mHzlH核磁共振谱测定所证实。
实施例24
将碳酸钾(470mg)和1，3-二氯丙烯(710mg)加入含有3-(2′-氟-4′-溴-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(210mg，0.64mmol)的乙腈溶液(10ml)中，在80℃下搅拌3小时。该反应完成后，加入1N盐酸，用乙醚(5ml×3次)萃取混合液。用水(3ml×3次)洗涤有机层之后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩溶液之后，即得到黄色油状产物(310mg)。然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/乙烷＝1/2)分离并纯化。从而得到1-(3′-氯-2′-丙烯基)-3-｛2″-氟-4″-溴-5″-(3″′-氯-2″-丙烯基)氧苯基｝-5-异亚丙基海因(202mg，产率58%)。该产物是4种立体异构体的混合物，上述异构体在氮原子和氧原子上的氧丙烯基的烯烃构型上不同。用柱色法分离并提纯E-E构型，其结构被400mHz，1 Hm R谱确定。
实施例25
将碳酸钾(450mg)和2，3-二氯丙烯(750mg)加入含有3-(2′-氟-4′-溴-5′-羟苯基)-5-异亚丙基海因(214mg，0.65mmol)的乙腈溶液(12ml)中，在50℃下搅拌5小时。该反应完成之后，加入0.1N盐酸，用乙醚(4ml×3次)萃取混合液。用水(2ml×3次)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂并减压浓缩溶液之后，即得到黄色油状产物。然后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离并提纯，即得到黄色油状的1-(2′-氯-2′-丙烯基)-3-｛2″-氟-4′-溴-5′-(2″′-氯-2″′-丙烯基)氧苯基｝-5-异亚丙基海因。
实施例26
将碳酸钾(170mg)和甲基碘(500ml)加入含3-(2′-氟-4′-氯-5′-羟苯基)-5-(2″-亚丁基)海因(170mg，0.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。然后加入3N盐酸，用乙醚(10ml×3次)萃取混合液。用水(5ml×2次)洗涤有机层析之后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶液并将所得到的黄色油状产物用硅胶柱色谱法分离和提纯之后，即可得到无色油状的1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲氧苯基)-5-(2″-亚丁基)海因(180mg，产率97%)。
对比实施例1
将二氧化钚(1.5g)加入含2-氟-4-氯-5-甲酯基氧硝基苯(52.1g，0.24mmol)的溶液中，在常压下，在氢气中反应至不再吸收氢气为止。该反应完成后，滤去催化剂。从浅黄透明的溶液中蒸馏掉溶剂，从而得到浅棕色的油状产物。经NMR谱分析，该产物被确认为是基本纯净的2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯胺。本产物可以用硅胶柱色谱法纯化，但也可不经纯化而用于后续反应。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ3.86(3H，s)，4.13(2H，br s)，6.48(1H，d，JHF＝8Hz)，6.92(1H，d，JHF＝10Hz)对比实施例2
将二氧化钚(1.0g)加入2-氟-4-溴-5-甲酯基氧硝基苯(30.4g，0.1mmol)溶于乙醇(300ml)的溶液中，在氢气气氛中搅拌溶液，直至不在吸收氢气时为止。该反应完成之后，过滤去除催化剂，并蒸馏去除溶剂，从而得到棕色固体的2-氟-4-溴代-5-甲酯基氧苯胺(28.0g)。
1H-NMR(CCl4，TMS，ppm)δ3.83(3H，s)，5.01(2H，br s)，6.63(1H，d，JHF＝7.6Hz)，7.06(1H，d，JHF＝9.8Hz)
对比实施例3
将氯甲酸三氯甲酯(19ml，158mmol)溶液倒入带有滴液漏斗和蒸馏装置的500cc 3颈烧瓶中，再将2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯胺溶于乙酸乙酯(100ml)的溶液在20分钟内滴入。滴加完成之后，加热到80℃，蒸馏掉乙酸乙酯。冷却后，加入四氯化碳(150ml)，将混合液放置过夜。过滤去除不溶解的物质之后，从滤液中减压蒸发掉溶剂，从而得到浅棕色固体的2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(20.6g，产率84%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ3.88(3H，s)，6.97(1H，d)，7.37(1H，d)IR(KBr disk，cm-1)2260，1770对比实施例4
将氯甲酸三氯甲酯(15ml，125mmol)在乙酸乙酯溶液加入一只带有滴液漏斗和蒸馏装置的500cc三颈烧瓶中，再将2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯胺(28.0g，113mmol)溶于乙酸乙酯的溶液在20分钟内滴入。滴完，加热到80℃，蒸馏去除乙酸乙酯。冷却后，加入四氯化碳(150ml)，过滤去除不溶物质。然后减压蒸馏去除滤液中的溶剂。从而得到棕色固体的2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(29.1g，产率94%)。
1H-NMR(CCl4，TMS，ppm)δ3.87(3H，s)，6.89(1H，d，JHF＝6.8Hz)，7.31(1H，d，JHF＝8.6Hz)IR(KBr disk，cm-1)2260，1770对比实施例5
在强烈搅拌下将氨气在冰冷却状态下通入2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基异氰酸酯(16.7g，64mmol)溶于苯(300ml)的溶液。即刻就可观察到白色固体物质沉淀。30分钟后，过滤，用苯充分洗涤并干燥，即可得到沉淀的固体物质。该产物就是目的产物2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基脲(14.2g，产率80%)。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD，TMS，ppm)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.10(1H，d，JHF＝10.2Hz)，8.07(1H，d，J＝7.2Hz)对比实施例6
在强烈搅拌下将氨气在冰冷却状态下通入2-氟-4-氯代-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(12.3g，50mmol)溶于苯(100ml)的溶液中以沉淀出白色固体物质，30分钟后，经过滤，用苯充分洗涤和干燥，即可回收到白色固体物质。经核磁共振谱分析，该产物被确定为是所需的2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基脲(10.3g，产率78%)。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，ppm)δ3.87(3H，s)，5.81(2H，br s)，7.12(1H，d，JHF＝10Hz)，8.28(1H，d，JHF＝7.2Hz)，8.48(1H，br s)
对比实施例7
与对比实施例6的方法相同2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基脲(37.7g，产率75%)由2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(47.7g，164毫摩尔)获得。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD，TMS，ppm)δ3.83(1H，s)，7.28(1H，d，JHF＝10Hz)，7.99(1H，d，JHF＝7.2Hz)
对比实施例8
在冰冻条件下剧烈搅拌的同时，将氨气通入2，4-二氯-5-甲酯基氧苯异氰酸酯(5.04g，19.2毫摩尔)于苯的溶液中，上述溶液是按照对比实施例1至4的同样的方法由2，4-二氯-5-甲酯基氧硝基苯合成的。30分钟后，一种白色固体沉淀出来，过滤并用苯充分洗涤。该产物经1H-NMR分析被确认为是所需的2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基脲(4.68g，产率88%)。
1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6，TMS，ppm)δ3.88(3H，s)，6.35(2H，br)，7.45(1H，s)，8.20(1H，br)，8.32(1H，s)
对比实施例9
将2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(2.45g，10mmol)加入脱氢缬氨酸乙酯(1.41g，10mmol)，然后，在室温下搅拌该混合物10小时。将来沉淀固体滤除，再用饱和的氯化铵水溶液急骤冷却其滤液，然后用乙醚(100ml×3次)萃取。该有机层用水(50ml×3次)洗涤，再用无水硫酸镁干燥。去除干燥剂后，在减压下浓缩滤液以得到N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(产率92%)。
1H-NMR(Co3SOCD3-CDCl3，TMS，PPM)δ1.27(3H，t，J＝6.9H)，1.87(3H，s)，2.12(3H，S)3.86(3H，S)，4.20(2H，q，J＝6.9H)，6.74(1H，br s)，7.05(1H，d，JHF＝7.9H)，7.35(1H，br s)，8.11(1H，d，JHF＝7.2H)，IR(KBr disk，Cm)(770，1730)
对比实施例10
将2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(1.28g，4.41mmol)加入一只短颈烧瓶并在苯(100ml)中溶解。然后加入脱氧缬氨酸甲酯(630mg，4.88mmol)，使其在室温下反应10小时。除去沉淀的固体，往该溶液中加入氯化铵饱和溶液，再用乙醚(100ml×3次)萃取。用水(50ml×3次)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压浓缩该溶液。通过过滤可获得沉淀的N-(2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲白色固体(483mg)。在滤液中加入乙醚之后通过过滤也可回收这种所需的白色固体(产率47%)。
1H-NMR(CD3SOCD3-CDCl3，TMS ppm)δ1.83(3H，s)，2.03(3H，s)，3.67(3H，s)，3.86(3H，s)，7.25(1H，d，JHF＝10.5Hz)，7.84(1H，br s)，8.23(1H，d，JHF＝6.9Hz)，8.58(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1770，1730对比实施例11
按照对比实施例1至4由2，4-二氯-5-甲酯基氧硝基苯合成的2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基异氰酸酯(1.31g，5mmol)加至一短颈烧瓶中。然后加入苯(100ml)和脱氢缬氨酸甲酯(0.65g，5mmol)，混合液在室温下反应7小时。去除少量的沉淀固体后，用氯化铵水溶液(500ml×3次)以及水(50ml×3次)对该溶液进行洗涤。干燥后，从该溶液中减压去除溶剂，即可得到棕色的油状产物(1.35g)。将乙酸乙酯/己烷混合液加入其中，再经过滤可获得N-(2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(1.31g，产率58%)的沉淀白色固体。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.91(3H，s)，2.17(3H，s)，3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，6.63(1H，br s)，7.31(1H，br s)，7.35(1H，s)，8.30(1H，s)IR(KBr disk，cm-1)1770，1725
对比实施例12
将催化量的对-甲苯磺酸(60mg，0.35mmol)加入至2-氟-4-氯-5-乙酯基苯基脲(10.1g，36.4mmol)以及微过量的2-氧代-异戊酸甲酯(5.2g)于苯的溶液中并加热、回流4小时。反应完成后，可允许冷却。过滤回收沉淀的固体。然后在减压下浓缩滤液，这样可得到浅棕色的油状产物。通过在乙醚/戊烷中重结晶可得到浅黄色的固体(15.5g)。尽管这一产物含有少量的3-(2′-氟-4′-氯-5′-乙酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因的环状产物，但是主要是所需的N-(2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲。这一混合物用于后续反应中不必纯化或分离。
对比实施例13
将2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基脲(15.2g，50mmol)和2-氧代异戊酸乙酯(12ml)和作为溶剂的甲苯(140ml)加入至200ml的短颈烧瓶中，该烧瓶装有一迪安·斯达克装置。然后加入乙醇钠(169mg)，加热、回流20小时。反应完成后，将氯化铵饱和溶液(100ml)加入反应混合物以使其酸化，混合物用乙醚(100ml×3次)萃取。用水洗涤有机层后用无水硫酸镁干燥。过滤去除该干燥剂后，减压浓缩溶液。过滤分离沉淀的浅黄色固体(4.6g)。滤液中加入乙醚后，沉淀的浅黄色固体即由过滤所分离。这些产物由′H-NMR分析被确认为所需的N-(2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(总产率28%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，2.07(3H，s)，3.87(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08(1H，br s)，7.18(1H，d，JHF＝10.5Hz)，7.74(1H，br s)，8.16(1H，d，JHF＝7.2Hz)
对比实施例14
将2，4″二氯-5-甲酯基氧苯基脲(10.3g，37mmol)，2-氧代异戊酸乙酯(9.0g)加入装有迪安·斯达克装置的短颈烧瓶中，然后将苯(150ml)和作为催化剂的对-甲苯磺酸(644mg)加入其中。加热，回流7小时。反应完成后，用水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。以过滤将干燥剂分离后，在减压下浓缩该溶液，由此获得一种棕色油状产物(17.4g)。通过在乙酸乙酯/己烷中进行重结晶可获得N-(2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(7.0g，产率47%)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.93(3H，s)，2.18(3H，s)，3.88(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.5Hz)，6.62(1H，br s)，7.31(1H，br s)，7.36(1H，s)，8.30(1H，s)对比实施例15
将N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(2.53g，6.5mmol)以及乙酸钠(140mg)加入短颈烧瓶中，加入甲苯(80ml)，在回流条件下反应7小时。反应后，加入乙酸乙酯(30ml)，用水(20ml×3次)洗涤。在用无水硫酸镁对该溶液进行干燥后，减压浓缩溶液，获得棕色油状产物。加入乙醚，过滤回收3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因。在对母液浓缩并加入乙醚/己烷混合溶剂后，过滤回收沉淀物(386mg)(总产率67%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.87(3H，s)，2.26(3H，s)，3.91(3H，s)，7.26(1H，d，JHF＝6.9Hz)，7.31(1H，d，JHF＝9.0Hz)，9.10(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1780，1730，1680对比实施例16
将N-(2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(5.66g，13.5mmol)加入一短颈烧瓶中并于甲苯(90ml)中溶解。加入乙酸钠(114mg)后，加热、回流3小时。对反应混合物加以冷却后，去除沉淀固体，并用水(50ml×3次)洗涤该溶液。然后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩该溶液并加入乙醚后，可获得沉淀的3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因的白色结晶。浓缩该溶液并加入乙醚后，从滤液中可获得白色固体(1.94g)(总产率68%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.86(3H，s)，2.25(3H，s)，3.91(3H，s)，7.29(1H，d，JHF＝8.7Hz)，7.50(1H，d，JHF＝9.0Hz)，9.07(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1780，1730，1680对比实施例17
将N-(2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(6.76g，17.3mmol)加入短颈烧瓶中，在加入苯(60ml)和乙酸钠(149mg)后，该混合物被加热和回流7小时。反应完成后，该反应溶液被冷却，去除沉淀物。用水(50ml×3次)洗涤滤液后，在减压下蒸馏去除溶剂，可获得棕色油状产物。加入氯仿(100ml)后，获得沉淀的3-(2′，4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因白色晶体(3.97g，产率64%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.89(3H，s)，2.28(3H，s)，3.92(3H，s)，7.28(1H，s)，7.63(1H，s)，8.96(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1780，1720，1680对比实施例18
将乙酸钠(300mg)加入N-(2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基)-N′-(1′-甲氧基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(1.37g，3.5mmol)于苯(20ml)的溶液中，并加热回流20小时。反应完成后，将沉淀的乙酸钠滤除，滤液在减压下浓缩。在乙醚/戊烷中进行重结晶，可获得3-(2′-氟-4-溴-5′-乙酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(1.24g，产率96%)的浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.40(3H，t，J＝6.8Hz)，1.94(3H，s)，2.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝6.8Hz)，7.28(1H，s)，7.41(1H，d，JHF＝2.8Hz)，8.02(1H，br s)对比实施例19
将N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)脲(4g，15.2mmol)、3-甲基-2-氧代异戊酸甲酯(3，4g，23.6mmol)以及作为催化剂的对-甲苯磺酸(500mg)于苯(100ml)的溶液加热并回流5小时。反应完成后，滤除沉淀的固体，滤液用水洗涤，然后，用无水硫酸镁进行干燥。当干燥剂被滤除并且溶剂被蒸除后，加入乙醚，通过过滤分离沉淀的白色固体。根据NMR光谱分析，这一产物被确认为N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丁烯基)脲。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.03 and 1.12(total 3H，each t，J＝7.5Hz)，1.87 and 2.10(total 3H，each s)，2.25 and 2.50(total 2H，each q，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)，3.87(3H，s)，6.48(1H，br s)，7.08(1H，d，JHF＝10.5Hz)，7.18(1H，br s)，8.15 and 8.18(total 1H，each d，J＝8.0Hz)使用对-甲苯磺酸(500mg)作为催化剂，在甲苯(100ml)中加热并回流生成的N，N′-双取代的脲。当沉淀的固体滤除后，滤液用水洗涤。在用无水硫酸镁对其干燥后，蒸除溶剂。在乙醚-己烷中进行重结晶可获3-(2′-氟-4′-氯-5-甲酯基氧苯基)-5-(2′-亚丁基海因的一种白色晶体(2.05g，产率38%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.07 and 1.18(total 3H，each t，J＝7.5Hz)，1.65 and 1.87(total 3H，each s)，2.17 and 2.75(total 2H，each q，J＝7.5Hz)，3.98(3H，s)，7.25(1H，d，JHF＝3Hz)，7.35(1H，d，JHF＝4.5Hz)，8.78(1H，m)对比实施例20
将3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(8.1g，22.7mmol)加入一短颈烧瓶中，并在DMF(200ml)中溶解。加入碳酸钾(16.9g)和甲基碘(15ml)后，在40℃条件下搅拌4小时。反应完成后，用饱和的氯化铵进行酸化，用乙醚(100ml×3次)进行萃取。有机层用水(50ml×3次)进行洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥。除去干燥剂并在减压下将溶液进行浓缩后可获得一种棕色的油状产物(6.5g，产率78%)。这一产物经光谱分析确认为是(1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ2.17(3H，s)，2.34(3H，s)，3.42(3H，s)，3.85(3H，s)，7.27(1H，d，JHF＝2.9Hz)，7.40(1H，d，JHF＝4.5Hz)
对比实施例21
将3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(1.5g，3.7mmol)加入一短颈烧瓶中，并在DMF(70ml)中溶解。加入碳酸钾(2.51g)以及甲基碘后，在50℃条件下搅拌2小时。反应完成后，用1N盐酸进行酸化，该混合物由乙醚(40ml×3次)进行萃取。用水(20ml×3次)洗涤有机层后，用无水硫酸镁进行干燥。去除干燥剂并减压浓缩该溶剂后，可获一种无色透明的油状产物(1.27g，产率81%)。根据光谱分析，这一油状产物确认为是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ2.17(3H，s)，2.34(3H，s)，3.44(3H，s)，3.83(3H，s)，6.78(1H，d，JHF＝6Hz)，7.41(1H，d，JHF＝9Hz)
对比实施例22
将3-(2′-4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因(602mg，1.68mmol)加入一短颈烧瓶中，并使其在DMF(30ml)中溶解。加入碳酸钾(1.2g)以及甲基碘(2.5g)后，该混合物在50℃下搅拌2小时。反应完成后，用1N盐酸进行酸化，用乙醚(20ml×3次)进行萃取。用水(10ml×3次)洗涤该有机层，用无水硫酸镁进行干燥。除去干燥剂并将溶剂进行浓缩后，可获一种无色透明的油状产物(570mg，产率91%)。根据光谱分析，这一油状产物确认为是1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-异亚丙基海因。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ2.16(3H，s)，2.33(3H，s)，3.39(3H，s)，3.88(3H，s)，7.28(1H，s)，7.60(1H，s)
这样获得的化合物具有上述的优良除草活性。
这种化合物可单独用作除草剂，或者可与其它一种或多种助剂一起使用。通常的助剂可以是各式各样的载体、稀释剂、溶剂、表面活性剂、稳定剂，这些助剂最好是以正常方法混合并配制成可湿性粉末、乳化的浓缩物、粉剂以及颗粒剂或其它形式。
制备本发明的海因化合物所用的作为辅助剂的溶剂最好是水、醇、酮、醚、脂族或芳族烃、囟化烃、酰胺、酯、腈或类似物。上述中的一种或多种的混合物亦可使用。作为稀释剂可以适当使用诸如高岭土、膨润土等一类粘土、滑石和叶蜡石等一类滑石、硅藻土的氧化物以及白碳(white carbon)的矿物粉剂等等，或者诸如大豆粉、CMC等类的营养粉剂等等，可以单独使用，也可以用其一种以上的混合物。
另外，表面活性剂可以是铺展剂、分散剂、乳化剂或是渗透剂。举例来说，表面活性剂可以是非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂和两性表面活性剂等等。这些表面活性剂可以单独使用，也可以用一种以上表面活性剂混合起来使用。
使用这种除草剂的较佳方法包括有土壤处理、淹没处理以及将除草剂施到茎部、叶部等等。如果在芽期前或者是胚芽期后使用本除草剂将会特别有效。
本发明的除草剂可以与不损害本发明除草剂有效组分的除草活性的其它活性成份同时使用或是混合起来使用，上述其它活性成份的例子有除草剂、杀虫剂、杀菌剂、生长调节剂等等。
为进一步说明本发明，现就本发明配制实施例以及本发明除草剂的除草活性实验结果作一说明。下面具体实施例说明的目的不是对本发明作出限制。另外应予注意的是本发明所使用的单位份数是以重量为基准。
配制实施例1(乳化剂)本发明的化合物(20份)均匀地与35份二甲苯、40份己烷以及5份山梨醇900A(由Toho化学工业有限公司进行混合以制成乳化剂。
配制实施例2(可湿性剂)将本发明的化合物(50份)与25份的硅藻土、22份的粘土以及3份的Runox R100 C(由Toho化学工业有限公司制备)进行混合，将混合物均匀地碾碎以制成可湿性剂。
配制实施例3(尘粉配制)将本发明的化合物(5份)与35份的膨润土、55份的滑石、5份木素磺酸苏打均匀地混合并碾碎，然后，用挤压式成粒机将其加入的用于粉剂配方的水一起捏和，最后干燥后形成整个颗粒。
实验例1(对于低洼地上杂草的效力)在1/5000公亩的华格纳盆内装入草地土壤、稗子、Konagi和ammannia multiflora的种子，使在三裂片期与四裂片期(Nihonbare培植)之间的培植植物接种或移植并且使其处于淹没状态中。五天后，将本发明的除草剂的有效成份按配制实施例3所述方法制成的颗粒剂按有效成分为20、10和5g的预定量在淹没状态下进行处理。30天后使用下列标准检查对于这些植物的除草效力以及对于稻子的植物毒性。结果如表4所示。
标准杀草度 所剩草百分数(%)0 81-1001 61-802 41-603 21-404 6-205 0-5植物毒性- 无害+ 轻微损害++ 有点损害+++ 中等损害++++ 严重损害X 死亡
实验例2(对田地土壤处理的效力)在1/5000华格纳盆内装入田地土壤、crabgrass、chnopodium以及苋属blitum的草子，和作为农作物的大豆子用土埋上，深度为1公分。均匀地施用配制实施例2所述的稀释的可湿性剂，使本发明的除草剂的有效成分在每一公亩的用量为20、10和5g。20天后，除草效力和植物毒性以实验例1所示方式进行测定。本实验结果如表5所示。
实验例3(对于茎、叶部的效力)在1/5000华格纳盆内填入高地土壤、并种上玉米种籽、chenopodium、smartgrass以及苋属blitam种子。在生长的杂草的茎、叶部均匀喷洒按配制实施例1所示配制的各种组合物的乳化剂，该乳化剂需用水稀释至预定密度及质量为100 1/10公亩。处理过后20天，以与实验例1相同的方式检查除草效力及植物毒性。结果如表6所示。
权利要求
1.一种海因衍生物，其通式如下
式中X和Y分别代表囟原子，R1表示氢原子、烷基、环烷基、链烯基或炔烃基，R2代表氢原子、烷基、链烯基或炔烃基，R3和R4分别代表氢原子和低级烷基。
2.根据权利要求
1的海因衍生物，其中X和Y分别选自于Cl，Br，F和I，R1选自氢、C1至C12直链或支链烷基、C2至C12环烷基(它也可被囟基取代)C2至C10直链或支链烯基或者C1至C5炔烃基，R2代表由R1所述的氢、烷基、环烷基、链烯基或炔烃基，R3和R4分别代表氢或C1至C4烷基。
3.一种除草剂，该除草剂含农业上可以接受的载体以及下式表示的海因衍生物
(式中X和Y代表囟原子，R1代表氢原子、烷基、环烷基、链烯基或者炔烃基，R2代表氢原子、烷基、链烯基或者炔烃基，R3和R4分别代表氢原子或低级烷基。
4.根据权利要求
3的除草剂，其中X和Y分别选自于Cl、Br、F和I，R1选自于氢、C1至C12直链或支链烷基、C3至C12环烷基，C2至C10可由囟素所取代的链烯基或者C2至C5炔烃基，R2代表由R1所述的氢、烷基、链烯基或者炔烃基，R3和R4分别代表氢或C1至C4烷基。
专利摘要
一种由下式所示的新的海因衍生物，(式中X和Y代表卤原子，R
文档编号C07D233/96GK87106076SQ87106076
公开日1988年8月31日 申请日期1987年9月2日
发明者平井宪次, 渕上高正, 藤田敦子, 广濑弘明, 横多正浩, 卡户松阴 申请人:相模中央化学研究所, 窒素株式会社, 科研制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan