专利名称：群多普利双酮的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体说，涉及群多普利双酮的制备方法。
背景技术：
群多普利(Trandolapril)(II)是由德国的Roussel Uclaf公司开发，法国的 Sanofi-Aventis公司生产的 一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)， 1993年在法国上市，用于治疗高血压，充血性心衰和心肌梗塞。其化学名 为(2&3ai ,7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙基] 八氢-l仏吲哚-2-羧酸。
群多普利双酮(I)是群多普利(II)的杂质，2006年欧洲药典中关于群多 普利的记载中要求控制群多普利双酮(I)的量不超过0.5%,群多普利双酮 的存在会影响群多普利的生理活性。<formula>formula see original document page 3</formula>
为了合成合格的群多普利，需首先合成群多普利双酮作为对照，以控 制群多普利双酮的限度。
文献未见该群多普利双酮的制备报道。
文献(Journal of Medicinal Chemistry, 30(6), 992-8; 1987)中报道了群 多普利双酮光学异构体的制备方法
(2&3a5V7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lF-吲哚-2-羧酸(群多普利光学异构体)在1-羟基苯并三唑和DCC (N,N，-二环己基碳二亚胺)作用下，室温反应24小时，得到乙基 -(2S)-2-[(3S，5aS，9aS，10aS)-3-甲基-1,4- 二氧代十氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(lH)-基]-4-苯基丁酸(群多普利双酮光学异构体)。该方法使用DCC， 产生三废较多，生成的副产物DCU (N，N，-二环己基尿素)以及l-羟基苯 并三唑均需回收，操作繁琐，收率仅47%。
发明内容
为解决现有技术中没有很好的制备群多普利双酮的方法的技术问题， 本发明的发明人利用群多普利自身的特点，以其为原料，以可溶解群多普 利的有机溶剂为溶剂，在低于或等于该有机溶剂的沸点温度下反应一定时 间，得到群多普利双酮。
因此，本发明提供一种群多普利双酮的制备方法，包括使群多普利在 可溶的有机溶剂中反应，其中反应温度低于或等于该有机溶剂的沸点，即 得群多普利双酮。
所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，优选甲苯。
反应温度优选为70 110'C。
反应时间优选为1 24小时。
相对于现有技术，本发明方法的优点如下
1. 操作步骤简单易行；
2. 收率较高；
3. 不使用DCC，减少三废，保护环境。
具体实施例方式
实施例1
(2S，3aR,7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(10g， 23mmo1)中加入甲苯20ml， 110。C下回流7h，减压蒸干得白色固体9.1g，收率95%,熔点142 144 。C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
实施例2
(2S，3aR，7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(lg，2.3mmol)中加入乙酸乙酯20ml，77r下反应12h，过柱得白色固体0.69g，收率72%，熔点142 144。C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
实施例3
(2S，3aR,7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(2g，4.6mmol)中加入二氯甲垸20ml， 40。C下反应22h，过柱得白色固体0.76g，收率40%，熔点142 144。C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
实施例4
(2S，3aR，7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(2g， 4.6mmo1)中加入苯20ml， 80 。C下回流10h，过柱得白色固体1.5g，收率79%，熔点142 143°C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
实施例5
(2S，3aR,7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(2g， 4.6mmo1)中加入氯仿20ml， 61。C下反应24h，过柱得白色固体l.lg，收率58%，熔点141 143。C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
实施例6
(2S，3aR，7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(10g， 23mmo1)中加入甲苯20ml， 90'C下反应20h，减压蒸干得白色固体9.0g，收率:94%，熔点141 143 。C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
实施例7
(2S，3aR,7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙 基]八氢-lH-吲哚-2-羧酸(群多普利)(10g， 23mmo1)中加入苯20ml，8(TC下反应20h，减压蒸干得白色固体8.7g，收率:91%，熔点140 142 。C。 MS(m/z): 435(M+Na)+; 847(2M+Na)+。
权利要求
1.群多普利双酮的制备方法，包括使群多普利在可溶的有机溶剂中反应，其中反应温度为低于或等于该有机溶剂的沸点，即得群多普利双酮。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其中所述的有机溶剂为甲苯、苯、 二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其中所述的有机溶剂为甲苯。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其中所述的反应温度为70 11(TC。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其中该反应的反应时间为1 24小时。
全文摘要
本发明公开了一种群多普利双酮的制备方法，包括使群多普利在可溶的有机溶剂中反应，其中反应温度为低于或等于该有机溶剂的沸点，即得群多普利双酮。该方法操作简单易行，收率较高，大大减少了三废。
文档编号C07D487/00GK101302218SQ20071004042
公开日2008年11月12日 申请日期2007年5月8日 优先权日2007年5月8日
发明者虎 周, 时惠麟, 李建华, 胡功允, 金永君, 钟静芬 申请人:上海医药工业研究院