专利名称：制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体说，涉及一种改良的制备N-哌啶子基 -5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法。
背景技术：
已经发现，^哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺是中枢大麻类化合物受体的强效、选择性拮抗剂，其对中枢受体的 亲和力是外周受体的500到1000倍，可用于治疗与大麻受体有关的疾病。
CN1047775公开了 N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 吡唑_3-甲酰胺的制备方法，该专利提供了两条合成路线，该两条路线都须 在有机溶剂和碱的存在下，经过如下步骤达到目标化合物
该步骤中，5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化 合物1)须经水解、酰氯化和縮合三步反应得到目标化合物，操作繁琐、 反应时间长，各种有机溶剂以及氯化亚砜对环境都有一定影响。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明人在CN1047775的基础上，根据酯的酰 胺化原理设计了一条反应步骤更短的实验路线，我们以5-(4-氯苯 基)_1_(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化合物O为原料，直接与 1-氨基哌啶縮合， 一步反应得到目标化合物。反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>并且，本发明人发现，在本发明的一步反应中，不使用CN1047775 所提到的有机溶剂和碱性催化剂，可以得到比该专利方法更高的反应收 率。
因此，本发明提供一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯 基)_4_甲基吡唑_3_甲酰胺的方法，包括使5_(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基P比唑-3-甲酸的酯类与1-氨基哌啶反应的步骤。
所述的5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为 Ci-Cu的链垸基酯或环烷基酯，或取代或非取代的芳香酯，其中取代基为 CrC6的链垸基。优选5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的 甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、异丙酯、正戊酯、正庚酯或环戊酯。
反应时间为4 36小时；反应温度为90 147'C，优选13(TC。
当然，本发明中，也可使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类先溶于有机溶剂，然后再与l-氨基哌啶反应，但是这样的反应 条件并不使收率提高。
本发明的反应体系中也可加入碱性催化剂，但是同样，这样的反应条 件并不使收率提高。
与现有技术相比，本发明方法具有以下优点
l.工艺简化原工艺三步反应才能达到的目的，本发明一步反应即可达到；
2. 收率本发明收率87%以上，高于CN1047775的收率；
3. 縮短生产周期现有工艺需三步反应完成实际操作至少三天完成， 本发明1天即可完成反应；
4. 降低能耗/成本较现有技术少用了氢氧化钾、浓盐酸、甲醇、氯化 亚砜、甲苯、二氯甲烷和三乙胺等试剂；
5. 减少污染现有技术工艺中各种有机溶剂对环境都有一定影响，另
外氯化亚砜对环境影响也较大，本发明可以完全不使用。
具体实施例方式
本发明中，5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的脂类的 合成同CN1047775，而1-氨基哌啶可从市场上买到。 实施例1
10g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶 中搅拌加热，成溶融物，滴加入2.94g l-氨基哌啶，混合物于13(TC反应4 小时，冷却后异丙醚重结晶得9.98g产物。收率88.2%, mp:147-148°C。
元素分析
%计算值C: 56.97 H: 4.56 N: 12.08 %测定值C: 56.60 H: 4.59 N: 11.73
实施例2:
3.1g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸苯甲酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入0.8g l-氨基哌啶，混合物于130"C反应4小时，冷 却后异丙醚重结晶得2.6g产物。收率87%， mp:147-148°C。
实施例3:
4.23g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正丙酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于13(TC反应6小时，冷 却后异丙醚重结晶得4.14g产物。收率89.4%， mp:147-148。C。实施例4:
4.23g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸异丙酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于130'C反应6小时，冷 却后异丙醚重结晶得4.09g产物。收率88.4%, mp:147-148°C。
实施例5:
4.51g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正戊酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于130'C反应6小时，冷 却后异丙醚重结晶得3.9g产物。收率84.1%， mp:147-148'C。
实施例6:
4.8g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正庚酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于13(TC反应6小时，冷 却后异丙醚重结晶得4.2g产物。收率89%, mp:147-148。C。
4.5g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸环戊酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于13(TC反应6小时，冷 却后异丙醚重结晶得4.18g产物。收率卯.2%， mp:148-149。C。
实施例8
2.22g5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶 中，搅拌加热至熔融，加入0.092g乙醇钠，保持温度120°C，滴加入0.65g l-氨基哌啶，升温至13(TC，混合物搅拌反应7小时，冷却后用异丙醚重 结晶得2.19g产物。收率87.6%， mp:148-149。C。
元素分析
%计算值C: 56.97 H: 4.56 N: 12.08 %测定值C: 57.05 H: 4.61 N: 12.02
实施例9:8.2g5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于100ml甲 苯中溶解，加热回流，滴加入2.4g l-氨基哌啶，混合物回流反应18小时， 蒸干溶剂，异丙醚重结晶得8.14g产物。收率87.7%， mp:147-148。C。
实施例10:
8.2g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶 中搅拌加热，成溶融物，滴加入2.4g l-氨基哌啶，混合物于9(TC反应36 小时，冷却后异丙醚重结晶得7.80g产物。收率84.0%， mp:147-148°C。
实施例11:
4.5g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸环戊酯于反应 瓶中搅拌加热，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于147"C反应6小时，冷 却后异丙醚重结晶得4.09g产物。收率88.4%， mp:147-149°C。
实施例12:
4.1g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶 中搅拌加热，成溶融物，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物于110'C反应12 小时，冷却后异丙醚重结晶得4.02g产物。收率86.7%， mp:147-148°C。
权利要求
1.制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类与1-氨基哌啶反应的步骤。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为其Cl-C12的链烷基酯或环烷基酯， 或其取代或非取代的芳香酯，其中取代基为C1-C6的链垸基。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、异 丙酯、正戊酯、正庚酯或环戊酯。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法的反应时间为4 36 小时。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法的反应温度为90 147°C。
6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，该方法的反应温度为13(TC。
全文摘要
本发明公开一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类与1-氨基哌啶反应的步骤。该方法操作简单、收率高、生产周期短、降低成本并减少污染。
文档编号C07D231/14GK101302200SQ20071004051
公开日2008年11月12日 申请日期2007年5月9日 优先权日2007年5月9日
发明者单晓燕, 时惠麟, 裘鹏程 申请人:上海医药工业研究院