本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种由羟胺和炔烃制备多取代异喹啉衍生物的方法。
背景技术：
异喹啉衍生物广泛存在于自然界中，是已知最大的一类生物碱类型。许多异喹啉生物碱由于其突出的生物活性而被用作药物，例如从罂粟中提取出来的罂粟碱是一种重要的解痉药。很多具有生物活性的较复杂的生物碱，如吗啡烷类和原小檗碱类等也都含有异喹啉骨架。由于其独特的药理活性，作为一种优势结构的异喹啉骨架，成为药物开发中广泛使用的构筑单元。例如，某些1,3-二取代的异喹啉衍生物具有抗疟活性(micale，n.etal.bioorg.med.chem.2009，17，6505)。某些异喹啉衍生物还是生物体内某些受体的激动剂(reux，b.etal.bioorg.med.chem.2009，17,4441)，被用作rna聚合酶的抑制剂，起到抗病毒作用(hendricks,r.t.etal.bioorg.med.chem.lett.2009，19，410)。此外，异喹啉的n原子具有良好的配位能力，使得异喹啉衍生物被广泛用作配体。例如，某些铱的异喹啉配合物由于具有突出的光电性质而被用于制造有机发光二极管(ho，c.l.etal.adv.funct.mater.2008，18，319)。由于异喹啉的刚性共平面结构，其骨架也是联萘型手性配体的常用构筑单元(clayden，j.etal.j.am.chem.soc.2009，131，5331)。综合上述异喹啉衍生物的多种用途发现，改变异喹啉上取代基，可以明显影响异喹啉环的性质和功能，便于调控其药效或配位能力。
由于异喹啉类化合物具有上述突出的性质和广泛的应用，关于它的合成技术就一直受到有机合成化学家的关注。从19世纪末开始多种利用缩合环化反应合成异喹啉的方法就被开发出来，其中有许多人名反应(kurti,l.；czako,b.，strategicapplicationsofnamedreactionsinorganicsynthesis.backgroundanddetailedmechanisms.elsevieracademicpress:2005.)。比如bischler-napieralski反应，是利用2-芳基乙胺与酰氯或酸酐反应生成酰胺，进而在p2o5等脱水剂作用下环化生成3,4-二氢异喹啉，然后在pd/c等条件下脱氢生成异喹啉。类似的pictet-spengler反应则利用2-芳基乙胺与醛生成的亚胺作为底物，进而环化成四氢异喹啉。而pomeranz-fritsch反应则用带亚胺和缩醛双官能团的底物成环。这些最经典的方法虽然被使用的时间较长，但它们往往需要强酸条件，对环境污染较大，不符合绿色化学和可持续发展的需求；并且这些方法对底物的适用性较窄，往往只能合成带有特定取代基的异喹啉衍生物，已经不能满足现代药物开发中构建多样化分子库的需求。近十几年来，许多的化学工作者也发展了一系列方法来构建异喹啉类化合物。larock等发展了一系列基于2-炔基苯甲醛参与的串联反应来构建异喹啉等杂环的方法(zeni，g.；larock,r.c.chem.rev.2006，106，4644)，然而该方法需要预先使用卤代苯和端炔合成相应底物，合成步骤较繁琐，并且产生大量的含卤素副产物，对环境不友好。fagnou(guimond，n.；fagnou,k.j.am.chem.soc.2009,131,12050.)，miura(fukutani,t.；umeda,n.；hirano,k.；satoh,t.；miura,m.chem.commun.2009,5141.)先后报道了铑催化合成异喹啉的反应体系，这些反应体系均是通过对碳氢键的活化而直接进行反应，避免了含卤素副产物的生成。但是，这些体系均需要较复杂的路线合成含氮底物，且均加入了当量的醋酸铜作氧化剂，整个反应条件有待优化。之后cheng(parthasarathy,k.；cheng,c.h.j.org.chem.2009,74,9359.),chiba(too,p.c.；wang,y.f.；chiba，s.org.lett.2010，12，5688.)和li(zhang,x.；zhao,j.；li，x.；etal.adv.synth.catal.2011，353，719.)等均在底物设计上使用内置氧化剂，但其肟类底物仍需较复杂的合成得到，反应体系仍不理想。因此，开发更为便捷、高效而绿色的异喹啉合成体系成为有机合成化学家探索的目标之一。这其中涉及两个重要的问题：一是如何开发使用常见原料即可完成的合成体系，二是如何在合成过程中尽可能地减少对环境不友好的副产物产生。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种由羟胺和炔烃制备多取代异喹啉衍生物的方法。
本发明提供的制备式i所示化合物(也即多取代异喹啉衍生物)的方法，包括如下步骤：将式ii所示二芳基炔烃化合物、羟胺的水溶液或盐酸羟胺、碱及催化剂混匀进行“一锅法”反应，反应完毕得到所述式i所示化合物；
所述式i、式ii中，r为供电子取代基，具体可为碳原子数总数为1-5的烷基、碳原子总数为1-5的烷氧基、氟、氯、溴或氢；更具体可为甲基、甲氧基、叔丁基；
所述碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸铯或碳酸钾，优选醋酸钾。
所述催化剂为三价铑催化剂，为[cp*rhcl2]2，其中，cp*为五甲基环戊二烯负离子。
所述羟胺源为羟胺的水溶液或盐酸羟胺，优选羟胺的水溶液。所述羟胺水溶液为羟胺的质量浓度为20％至80％的水溶液，优选50％的水溶液，其投料摩尔用量以其中所含羟胺的投料摩尔用量计，为所述式ii所示二芳基炔烃化合物的2.0～4.5倍，优选3.0倍。
所述催化剂的投料摩尔用量为所述式ii所示二芳基炔烃化合物的0.5～2.5％，优选1.0％。
所述碱的投料摩尔用量为所述式ii所示二芳基炔烃化合物的0.2～1.0倍，优选0.5倍。
所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选乙醇。
所述反应步骤中，温度为130～150℃，优选140℃；时间为12～24小时，优选18小时，该反应时间视不同式ii所示反应物不同而变化。反应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。
在反应完毕后，可将反应体系按照常规方法进行分离提纯，优选的分离方式为：将反应之后的原液转移到圆底烧瓶中，转移时可用一些乙酸乙酯或二氯甲烷冲洗原容器，以减少损失；加入一定量100～200目的硅胶，减压浓缩除去溶剂得到含产物的硅胶；使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，使用干法上柱；先用石油醚作为洗脱剂进行洗脱，用薄层色谱监测，待未反应的ii原料洗脱出之后，用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，石油醚和乙酸乙酯的比例视反应物和产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，乙酸乙酯的体积分数一般为2～10％；收集包含反应产物i的溶液，旋蒸掉溶剂后真空干燥，称重并计算产率。对于固体产物，可以通过重结晶的方式来获得更高的纯度，一般重结晶的方式是在样品中加入一定量的二氯乙烷，加热使得样品完全溶解，再向其中加入不良溶剂正己烷，并让其缓慢挥发，可得到产物的单晶。
本发明提供的合成多取代异喹啉衍生物的方法，具有以下特点：(1)经济。反应原料的羟胺和炔烃，是常用的化工原料，所使用的碱和溶剂亦非常的廉价易得，所使用的催化剂虽然不廉价，但所需加入量很少，反应所得的产物为高附加值的杂环化合物。(2)便捷。反应只需一步、一次投料和一次分离步骤即可得到最终产物，由于反应具有很高的化学选择性，使得分离过程亦非常简单。(3)普适。反应对多种底物，包括各种带烷基或卤素，给电子基的底物均适用，使得该体系能够得到取代基多样化的异喹啉类化合物；且在反应物用量为0.5～10mmol的范围内均得到了很好的实践。(4)绿色。溶剂为甲醇或乙醇，低毒且可以从生物质中再生。更重要的是，反应无需额外添加氧化剂，通过脱水即可完成环化过程。反应的原子利用率较高，整个过程所产生的副产物只有水和催化量的氯化钾，对环境没有污染。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图3为实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图4为实施例2所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图5为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图6为实施例3所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图7为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图8为实施例7所得目标产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
下述实施例在反应结束后进行柱分离可按照各种常规方法进行，如可按照如下方法进行：
将反应之后的原液转移到圆底烧瓶中，转移时用乙酸乙酯冲洗原容器，以减少损失；加入一定量100～200目的硅胶，减压浓缩除去溶剂得到含产物的硅胶；使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，干法上柱；先用石油醚作为洗脱剂进行洗脱，用薄层色谱监测，待未反应的式ii原料洗脱出之后，用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，石油醚和乙酸乙酯的比例视反应物和产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，乙酸乙酯的体积分数一般为2～10％；收集包含反应产物i的溶液，旋蒸掉溶剂后真空干燥，称重并计算产率。对于固体产物，可以通过重结晶的方式来获得更高的纯度，一般重结晶的方式是在样品中加入一定量的二氯乙烷，加热使得样品完全溶解，再向其中加入不良溶剂正己烷，并让其缓慢挥发，可得到产物的单晶。
实施例1
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1595g，目标产物1-苯甲基-3,4-二苯基异喹啉的分离产率为86％。图1和图2分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例2
依次称取0.2063g二(4-甲基苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到淡黄色固体0.1879g，目标产物6-甲基-1-(4-甲基苯甲基)-3,4-二(4-甲基苯基)异喹啉的分离产率为88％。图3和图4分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例3
依次称取0.2063g二(3-甲基苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.1708g，目标产物7-甲基-1-(3-甲基苯甲基)-3,4-二(3-甲基苯基)异喹啉的分离产率为80％。图5和图6分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例4
依次称取0.2904g二(4-叔丁基苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2439g，目标产物6-叔丁基-1-(4-叔丁基苯甲基)-3,4-二(4-叔丁基苯基)异喹啉的分离产率为82％。
实施例5
依次称取0.2142g二(4-氟苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.1794g，目标产物6-氟-1-(4-氟苯甲基)-3,4-二(4-氟苯基)异喹啉的分离产率为81％。
实施例6
依次称取0.2471g二(4-氯苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到褐色固体0.2163g，目标产物6-氯-1-(4-氯苯甲基)-3,4-二(4-氯苯基)异喹啉的分离产率为85％。
实施例7
依次称取0.3360g二(3-溴苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到褐色固体0.2611g，目标产物7-溴-1-(3-溴苯甲基)-3,4-二(3-溴苯基)异喹啉的分离产率为76％。图7和图8分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例8
依次称取0.2383g二(4-甲氧基苯基)乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.2261g，目标产物6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二(4-甲氧基苯基)异喹啉的分离产率为92％。
实施例9
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、0.2085g盐酸羟胺(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.3437g醋酸钾(3.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1057g，目标产物1-苄基-3,4-二苯基异喹啉的分离产率为57％。
实施例10
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在空气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1279g，目标产物1-苯甲基-3,4-二苯基异喹啉的分离产率为69％。
实施例11
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0691g碳酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1149g，目标产物1-苯甲基-3,4-二苯基异喹啉的分离产率为62％。
实施例12
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1353g，目标产物1-苯甲基-3,4-二苯基异喹啉的分离产率为73％。
实施例13
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)、0.0491g醋酸钾(0.5mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml异丙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1521g，目标产物1-苯甲基-3,4-二苯基异喹啉的分离产率为82％。
对比例1
依次称取0.1782g二苯乙炔(1.0mmol)、184μl50％的羟胺水溶液(3.0mmol)、0.0062g[cp*rhcl2]2(0.01mmol)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入4.0ml乙醇。在氮气条件下将封管密封，放入140℃的油浴中搅拌18小时。没有目标产物1-苯甲基-3,4-二苯基异喹啉生成。