本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法
背景技术：
：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺是制备新型抗生素利奈唑胺、新型口服抗凝药物利伐沙班等唑烷酮类化合物的重要医药中间体。利奈唑胺和利伐沙班的常规合成路线如下所示：利伐沙班和利奈唑胺是临床上安全用药；市场情景比较好。s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的手性纯度对这两个药物的质量起到关键性作用；因此制备高手性纯度的s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺越来越受到化学工程师的重视；对此已报到的合成路线主要：合成路线1tetrahedron1996(7)1641-1648报道以联苯二甲酰亚胺和r-环氧氯丙醇为起始原料，通过一步光延反应(mitsunobureactions)得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺反应条件比较苛刻必须在-70℃条件下进行、反应过程中会产生大量的三苯基氧膦难以除去、收率仅有30％、质量差、成本高。合成路线2美国专利us7135576b2，us6875875b2报道以联苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为起始原料在碳酸钠作用下得到中间体i；中间体i在强碱(叔丁醇钾)作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该合成路线反应时间长、使用大量的相转移催化剂；相转移催化剂在后处理中难以除去导致成品的质量差；关环过程中使用叔丁醇钾碱性强且价格昂贵不仅工业化成本高而且导致得到的产品手性纯度低、仅有97％～98％的ee值；难以满足药用要求。合成路线3美国专利us6875875b2和中国专利cn103382200b报道以联苯二甲酰亚胺甲盐和s-环氧氯丙烷为原料在相转移催化剂的作用下中反应得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺路线使用联苯二甲酰亚胺甲盐价格昂贵、反应过程中容易消旋、得到的产品纯度差仅有92％的化学纯度和97％～98％的ee值，难以满足药用要求。合成路线4韩国专利kr100612779b1报道以以手性1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和邻苯二甲酸酐为起始原料经过n-烷基化、脱氯化氢得s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该合成路线以价格昂贵1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐为原料、收率低、不适合工业化。合成路线5印度文献derpharmachemica,2011,3(5):168-175报道以联苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为起始原料在碳酸钾作用下得到中间体i；中间体i在碳酸钾/甲苯作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该合成工艺路线与合成路线2基本一致；2步反应的总收率仅有60％；工业化成本高。合成路线6戴川，硕士论文，利伐沙班的合成工艺研究中报道；以联苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为起始原料在大量的相转移催化剂(tbab四丁基溴化铵)作用下得到中间体i；中间体i在强碱(叔丁醇钾)作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺路线中使用大量的相转移催化剂(接近起始原料的50％)；tbab在反应中很难处理干净严重影响产品质量；该工艺路线两步总收率仅有58％、工业化成本高。综上所述目前合成s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的工艺普遍存在反应条件苛刻、收率低、成本高、质量差、工业化难度大等问题。因此工业上迫切需要改进这些问题来实现s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的产业化。本发明提供的药用中间体s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(化合物iii)制备方法操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，可到的高纯度的成品。技术实现要素：本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、操作简易且成本相对低廉、手性纯度较高的药用中间体s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法。本发明采用的合成路线如下：在本发明中以邻苯二甲酰亚胺为起始原料与手性的环氧氯丙烷反应合成化合物中间体i，得到的化合物i在有机溶剂、无机碱作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(化合物iii)根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：在阴离子交换树脂和相转移催化剂的存在下，化合物ii和邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物i其中x为氯、溴或碘，优选氯。根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：在阴离子交换树脂和相转移催化剂的存在下，化合物ii和邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物i其中x为氯、溴或碘，优选氯，化合物i环化反应得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii，根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中所述的阴离子交换树脂为amberlitefpa90oh、amberliteir96rf、amberlitecr5550、amberlitefpa98cl、amberlitefpa91oh、amberlitefpa42cl、amberlitefpa51、amberlitefpa51、amberlitefpa53、amberlitefpa54或amberlitefpa55；优选amberlitefpa90oh。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤在质子溶剂中进行，所述质子溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇或水；优选异丙醇。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵(tmbac)、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵；优选苄基三乙基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中的反应温度为-5～30℃；优选15～25℃。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中所述阴离子交换树脂回收后重复使用。根据本发明的一个具体实施方案，得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii中：化合物i在有机溶剂、无机碱作用下环化反应得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii。根据本发明的一个具体实施方案，得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii中所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯或环己烷；优选二甲苯或甲苯。根据本发明的一个具体实施方案，得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠或叔丁醇钠；优选碳酸钠。与现有技术比较，本发明的技术先进性在于：采用可以重复回收利用的阴离子树脂催化反应，降低生产成本；使用阴离子树脂代替常规反应使用的na2co3、k2co3、cs2co3、nahco3、khco3，避免了由于钠离子的引入导致随着反应的进行导致反应体系变粘的问题，并且常规使用的这些碱不能回收使用，反应体系还需要进一步的处理才能达到排放要求；阴离子树脂的使用还能大幅减少相转移催化剂的使用，解决了相转移催化剂很难除去影响产品质量的问题；进一步缩短了反应时间；本发明方法得到的产品手性纯度较高，能够达到药用要求；常规技术中使用了叔丁醇钾等，操作需要严格控制水分，对设备无水条件要求较高，本发明避免了由于叔丁醇钾的使用导致的对设备的特殊要求，降低了生产成本；本发明提供的方法收率比较高、成本低，因而尤其适合工业化生产。附图说明图1：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺检测谱图。图2：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺手性纯度谱图。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。实施例1：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(200.0g1.36mol)、amberlitefpa90oh阴离子树脂2.0g、tmbac2.0g、异丙醇600g、s-环氧氯丙烷46.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温15～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入800g甲苯溶解过滤，回收树脂待用；滤液2×200g的水洗、浓缩、加入900g正庚烷结晶得化合物i300g(收率92.1％)实施例2：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(200.0g1.36mol)、amberlitefpa90oh阴离子树脂(回收自实施例1)2.0g、tmbac2.0g、异丙醇600g、s-环氧氯丙烷46.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温15～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入800g甲苯溶解过滤，回收树脂待用；滤液2×200g的水洗、浓缩、加入900g正庚烷结晶得化合物i298.0g(收率91.5％)。实施例3：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(200.0g1.36mol)、amberlitefpa90oh阴离子树脂(回收自实施例2)2.0g、tmbac2.0g、异丙醇600g、s-环氧氯丙烷46.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温15～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入800g甲苯溶解过滤，回收树脂待用；滤液2×200g的水洗、浓缩、加入900g正庚烷结晶得化合物i297.0g(收率91.2％)。实施例4：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(200.0g1.36mol)、amberlitefpa90oh阴离子树脂2.0g、苄基三甲基氯化铵2.0g、异丙醇600g、s-环氧氯丙烷46.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温15～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入800g甲苯溶解过滤，回收树脂待用；滤液2×200g的水洗、浓缩、加入900g正庚烷结晶得化合物i302g(收率92.7％)实施例5：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(200.0g1.36mol)、amberlitefpa90oh阴离子树脂(回收自实施例4)2.0g、苄基三甲基氯化铵2.0g、异丙醇600g、s-环氧氯丙烷46.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温15～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入800g甲苯溶解过滤，回收树脂待用；滤液2×200g的水洗、浓缩、加入900g正庚烷结晶得化合物i301.0g(收率92.4％)。实施例6：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(200.0g1.36mol)、amberlitefpa90oh阴离子树脂(回收自实施例5)2.0g、苄基三甲基氯化铵2.0g、异丙醇600g、s-环氧氯丙烷46.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温15～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入800g甲苯溶解过滤，回收树脂待用；滤液2×200g的水洗、浓缩、加入900g正庚烷结晶得化合物i299.0g(收率91.8％)。实施例7：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(化合物iii)将得自实施例4的化合物i(50.0g0.21mol)、碳酸钠22.0g、二甲苯250g投入带分水器的四口瓶中。搅拌；升温回流分水4h。直至反应液中化合物i的残留≤1.0％，反应结束。过滤除去碳酸钠、滤液用2×100g水洗、浓缩、加入200g甲醇结晶得s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺40.0g(收率94％；hplc99.62％；ee99.80％)。s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺物质检测仪器：安捷伦1206色谱柱：zorboaeclipsexdb-c184.6*150mm，5.0μma：0.1％三乙胺水溶液，用85％磷酸调ph＝3.00b：乙腈时间(min)流动相(v/v,a％)流动相(v/v,b％)08020155545201090流速：1.0ml/min检测器：vwd，波长220nm进样量：10μl柱温：40℃运行时间：20min平衡时间：5min稀释剂：乙腈–水＝50:50样品浓度：1mg/5ml。s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺手性纯度检测仪器：岛津lc-20ad色谱柱：chiralpakad-h4.6*250mm，5.0μm流动相：正己烷-异丙醇＝90:10流速：1.0ml/min检测器：vwd，波长254nm进样量：20μl柱温：35℃运行时间：25min稀释剂：甲醇样品浓度：1mg/ml。以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的保护范围之中。当前第1页12