本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种利伐沙班中间体s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法。
背景技术：
：利伐沙班是目前最有前景的抗血栓药物，与传统抗血栓药物肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶ⅲ参与，可直接拮抗游离和结合的xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶ⅲ才能发挥作用，且凝血酶原复合物中的xa因子无效。这两种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，将成为心血管类药物发展史上新的里程碑。利伐沙班(rivaroxaban)由德国拜耳医药和美国强生公司联合研发成功。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为xarelto。利伐沙班是全球第一个口服的直接xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(pt)和凝血酶原时间(aptt)，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(dvt)和肺栓塞(pe)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。随着利伐沙班的临床应用，对利伐沙班的需求量逐渐增大。专利wo0147919首次公开了利伐沙班的制备方法s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的作为利伐沙班的起始原料，其质量、成本对合成利伐沙班起到决定性的作用；因此制备廉价、高质量的s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺越来越受到化学工程师的重视；对此已报道的合成路线主要包括：合成路线1tetrahedron1996(7)1641-1648报道以联苯二甲酰亚胺和r-环氧氯丙醇为起始原料，通过一步光延反应(mitsunobureactions)得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺反应条件比较苛刻必须在-70℃条件下进行、反应过程中会产生大量的三苯基氧膦难以除去、收率仅有30％、质量差、成本高。合成路线2美国专利us7135576b2，us6875875b2报道以联苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为起始原料在碳酸钠作用下得到中间体i；中间体i在强碱(叔丁醇钾)作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该合成路线反应时间长、使用大量的相转移催化剂；相转移催化剂在后处理中难以除去导致成品的质量差；关环过程中使用叔丁醇钾碱性强且价格昂贵不仅工业化成本高而且导致得到的产品手性纯度低、仅有97％～98％的ee值；难以满足药用要求。合成路线3美国专利us6875875b2和中国专利cn103382200b报道以联苯二甲酰亚胺甲盐和s-环氧氯丙烷为原料在相转移催化剂的作用下中反应得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺路线使用联苯二甲酰亚胺甲盐价格昂贵、反应过程中容易消旋、得到的产品纯度差仅有92％的化学纯度和97％～98％的ee值，难以满足药用要求。合成路线4韩国专利kr100612779b1报道以以手性1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和邻苯二甲酸酐为起始原料经过n-烷基化、脱氯化氢得s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该合成路线以价格昂贵1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐为原料、收率低、不适合工业化。合成路线5印度文献derpharmachemica,2011,3(5):168-175报道以联苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为起始原料在碳酸钾作用下得到中间体i；中间体i在碳酸钾/甲苯作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该合成工艺路线与合成路线2基本一致；2步反应的总收率仅有60％；工业化成本高。合成路线6戴川，硕士论文，利伐沙班的合成工艺研究中报道；以联苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为起始原料在大量的相转移催化剂(tbab四丁基溴化铵)作用下得到中间体i；中间体i在强碱(叔丁醇钾)作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺路线中使用大量的相转移催化剂(接近起始原料的50％)；tbab在反应中很难处理干净严重影响产品质量；该工艺路线两步总收率仅有58％、工业化成本高。合成路线7greenchem.,2010,12,1380-1382报道以以联苯二甲酰亚胺和环氧氯丙烷为原料在固载的kf-al2o3作用下合成s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。该工艺路线得到混合物难以纯化且收率低，仅得到手性纯度为95％左右的目标产物。综上所述目前合成s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的工艺普遍存在反应条件苛刻、收率低、成本高、质量差、工业化难度大等问题。因此工业上化迫切需要改进这些问题来实现s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的产业化。发明提供的药用中间体s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(化合物iii)制备方法操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，可到的高纯度的成品。技术实现要素：本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、操作简易且成本相对低廉、手性纯度比较高的药用中间体s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法。为此，本发明采用的合成路线如下：在本发明中以邻苯二甲酰亚胺为起始原料与手性的环氧氯丙烷反应合成化合物中间体i，得到的化合物i在有机溶剂、无机碱作用下得到式iii所示s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种式i所示利伐沙班中间体化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：在三氧化铝和相转移催化剂的存在下，化合物ii和邻苯二甲酰亚胺反应其中x为氯、溴或碘，优选氯。根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种式iii所示s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：在三氧化铝和相转移催化剂的存在下，手性化合物ii和邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物i，其中x为氯、溴或碘，优选氯；化合物i环化反应得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii，根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的反应中所述的三氧化铝为酸性氧化铝、中性氧化铝或碱性氧化铝，优选碱性氧化铝。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤在质子溶剂中进行，所述质子溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇或水；优选异丙醇或乙醇。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵(tmbac)、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵；优选苄基三乙基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中的反应温度为-5～30℃；优选20～25℃。根据本发明的一个具体实施方案，得到化合物i的步骤中所述三氧化铝回收后重复使用。根据本发明的一个具体实施方案，得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii中：化合物i在有机溶剂、无机碱作用下得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii。根据本发明的一个具体实施方案，得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii中所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯或环己烷；优选二甲苯或甲苯。根据本发明的一个具体实施方案，得到s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺化合物iii中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠或叔丁醇钠；优选碳酸钠。与现有技术比较，本发明的技术先进性在于：采用可以重复回收利用的氧化铝催化反应，降低生产成本；使用氧化铝代替常规反应使用的na2co3、k2co3、cs2co3、nahco3、khco3，避免了由于钠离子的引入导致随着反应的进行导致反应体系变粘的问题，并且常规使用的这些碱不能回收使用，反应体系还需要进一步的处理才能达到排放要求；氧化铝的使用还能大幅减少相转移催化剂的使用，解决了相转移催化剂很难除去影响产品质量的问题；进一步缩短了反应时间；本发明方法得到的产品手性纯度较高，能够达到药用要求；常规技术中使用了叔丁醇钾等，操作需要严格控制水分，对设备无水条件要求较高，本发明避免了由于叔丁醇钾的使用导致的对设备的特殊要求，降低了生产成本；本发明提供的方法收率比较高、成本低，因而尤其适合工业化生产。得到的s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺手性纯度高达99.5％。附图说明图1：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺检测谱图。图2：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺手性纯度谱图。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。实施例1：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.68mol)、碱性氧化铝1.0g、tmbac1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i150g(收率92.1％)。实施例2：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.8mol)、碱性三氧化铝(回收自实施例1)1.0g、tmbac1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i149.4g(收率91.7％)。实施例3：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.8mol)、碱性三氧化铝(回收自实施例2)1.0g、tmbac1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i149.0g(收率91.5％)。实施例4：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.68mol)、碱性氧化铝1.0g、苄基三乙基氯化铵1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i152g(收率93.3％)。实施例5：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.8mol)、碱性三氧化铝(回收自实施例4)1.0g、苄基三乙基氯化铵1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i151.6g(收率93.1％)。实施例6：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.8mol)、碱性三氧化铝(回收自实施例5)1.0g、苄基三乙基氯化铵1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i151.0g(收率92.7％)。实施例7：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.68mol)、中性氧化铝1.0g、苄基三乙基氯化铵1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i150.0g(收率92.1％)。实施例8：2-((s)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备(化合物i)的制备将邻苯二甲酰亚胺(100.0g0.8mol)、中性三氧化铝(回收自实施例7)1.0g、苄基三乙基氯化铵1.0g、异丙醇300g、s-环氧氯丙烷23.0g投入四口瓶中，搅拌。控制内温20～25℃保温反应12h，取样中控，直至反应液中邻苯二甲酰亚胺的残留≤1.0％，反应结束。浓缩除去异丙醇、加入400g甲苯溶解过滤，回收氧化铝待用；滤液2×100g的水洗、浓缩、加入450g正庚烷结晶得化合物i149.2g(收率91.6％)。实施例9：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(化合物iii式)将得自实施例4的化合物i(50.0g0.21mol)、碳酸钠22.0g、二甲苯250g投入带分水器的四口瓶中。搅拌；升温回流分水4h。直至反应液中化合物i的残留≤1.0％，反应结束。过滤除去碳酸钠、滤液用2×100g水洗、浓缩、加入200g甲醇结晶得s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺38.0g(收率89％；hplc99.49％；ee99.75％)。实施例中的检测方法如下：s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺相关物质检测方法仪器：安捷伦1206色谱柱：zorboaeclipsexdb-c184.6*150mm，5.0μma：0.1％三乙胺水溶液，用85％磷酸调ph＝3.00b：乙腈时间(min)流动相(v/v,a％)流动相(v/v,b％)08020155545201090流速：1.0ml/min检测器：vwd,波长220nm进样量：10μl柱温：40℃运行时间：20min平衡时间：5min稀释剂：乙腈–水＝50:50样品浓度：1mg/5ml。s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺手性纯度检测方法仪器：岛津lc-20ad色谱柱：chiralpakad-h4.6*250mm，5.0μm流动相：正己烷-异丙醇＝90:10流速：1.0ml/min检测器：vwd,波长254nm进样量：20μl柱温：35℃运行时间：25min稀释剂：甲醇样品浓度：1mg/ml。以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的保护范围之中。当前第1页12