本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种阿普斯特新晶型h及其制备方法。
背景技术：
阿普斯特（英文名为apremilast），化学名称为s-(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰基氨基异二氢吲哚-1,3-二酮；分子式为c22h24n2o7s，cas号为608141-41-9，是一种小分子选择性的磷酸二酯酶（pde4）抑制剂，由celgene生物技术公司研究开发，于2014年3月获fda批准用于治疗银屑病关节炎，疗效确切。其结构式如下：
众所周知，药物多晶型是影响药物质量的重要因素，其对药物的理化性质、生物利用度、相关制剂质量等方面都有重要影响，目前该类现象备受药学工作者的关注，显然已经成为药物研究以及药品质量控制中不可或缺的内容之一。常用的固体药物晶型鉴别分析技术有：x射线粉末衍射、x射线单晶衍射、差示扫描量热法、热重分析法、红外光谱法、拉曼光谱法及核磁共振法等。
目前已知阿普斯特有多种晶型：专利cn105111127a公开了阿普斯特无定形及其制备方法；专利cn102702070a公开了阿普斯特a、b、c、d、e、f、g七种晶型；专利cn105461610a公开了阿普斯特晶型i；专利cn104761484a公开了阿普斯特晶型ii；专利cn106008315a公开了阿普斯特晶型s；专利cn104892486a公开了阿普斯特晶型b+。通过对比研究，认为阿普斯特晶型f与晶型s为同一晶型，阿普斯特晶型ii与晶型b+为同一种晶型。
药物的不同晶型可以显著影响其溶解能力，从而影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效及安全性等。一般情况下，药物晶体在水中的溶解度和溶解速度顺序为水合物＜无水物＜有机溶剂化物。在上述公开的阿普斯特的12中晶型中，晶型i为水合物，其溶解能力较弱；晶型c、d、e、g分别为甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯溶剂化晶型，这些有机溶剂化晶型有较好的溶解能力，但不适合药用，尤其是甲苯、二氯甲烷、乙腈均属于应限制使用的二类溶剂；只有晶型a、b、f/s、ii/b+及无定形为非溶剂化晶型。
药物多晶型按其稳定性可分为不稳定型、亚稳定型、稳定晶型三种，其中稳定型化学稳定性最好，但溶出速率和溶解能力最小，生物利用度差，而不稳定型则刚好相反，溶出速率过快且稳定性较差。这两种类型均不适用于临床应用。亚稳定型因其性质相对稳定，溶解能力相对较好而被较多的应用于制剂研究。在上述的7种非溶剂化晶型中，无定形属于不稳定型，晶型a、b、f/s、ii/b+均属于稳定型。
因此，目前已知的阿普斯特晶型在溶解性质方面均存在一定缺陷，开发一种制备工艺简单，溶解能力较强，稳定型相对较好，非溶剂化的晶型仍具有重要价值。
技术实现要素：
本发明提供了一种阿普斯特新晶型h，以及晶型h的制备方法。
本发明的技术方案是：
一种式（i）所示的阿普斯特晶型h
式（i）
其特征是：
a.差示扫描量热分析显示在100~180℃之间只有一个吸热峰，其吸热峰顶值为156±3℃。
b.其x-射线粉末衍射图在2θ±0.2具有以下特征峰：7.980、14.494、14.723、15.081、17.317、18.261、19.147、20.362、21.809、23.138、23.505、25.057。
c.其x-射线粉末衍射图在2θ±0.2为8.443、15.482处无特征峰。
优选的，本发明所述阿普斯特晶型h，差示扫描量热法（dsc）分析显示阿普斯特晶型h在100~180℃之间只有一个吸热峰，其吸热峰顶值为156±3℃。
优选的，阿普斯特晶型h的x-射线粉末衍射图（xrpd）在2θ±0.2具有以下典型特征吸收峰：
差示扫描量热法（dsc）分析显示阿普斯特晶型h在100~180℃之间只有一个吸热峰，其吸热峰顶值为156±3℃。
热失重（tga）分析显示阿普斯特晶型h是未溶剂化的，不含有结晶水或结晶溶剂。
本发明还提供了如上所述的阿普斯特晶型h的制备方法，具体步骤为：将阿普斯特在40℃~80℃溶剂中完全溶清后，降低体系温度至-20℃~50℃，在此温度下自然析出或晶种诱导析出晶型h晶体，养晶1~3h，过滤，在鼓风干燥箱中干燥至恒重即得。
具体地，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等的单一溶剂，或上述溶剂与水的混合溶剂。
所用溶剂量为阿普斯特量的5~50倍，优选10~30倍（体积质量比，ml/g）。
待阿普斯特在溶剂中溶清后，体系降温速率为5~120℃/h，在某些实施例中可选择瞬间降温。
有益效果：阿普斯特晶型h是一种溶解能力较强，稳定性相对较好，属于非溶剂化的晶型，为新的药物制剂的开发提供了更多选择。
附图说明
图1为阿普斯特晶型h的差示扫描量热图；
图2为阿普斯特晶型h的x-射线粉末衍射图；
图3为阿普斯特晶型h的热重分析图；
图4为阿普斯特各晶型在水中的溶解速率曲线。
具体实施方案
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些实施例对本发明作进一步的详细说明。
如无特别说明，实施例均在室温、常压条件下操作。
如无特别说明，实施例所用的阿普斯特原料可以为相关报道的阿普斯特非溶剂化晶型中的任意一种，可从市面上采购。
实施例1：晶型h的制备
将阿普斯特5.0g，无水乙醇150ml投入250ml三口瓶中，持续搅拌加热至78℃回流溶清，搅拌速率200r/min。回流10min后开始降温体系至10℃，降温速率10℃/h，并在此温度下养晶2h，过滤，将固体于50℃鼓风干燥至恒重。该工艺的摩尔收率为90.5%，测得其hplc纯度为99.96%。x-射线粉末衍射及差示扫描量热分析结果表明该固体为阿普斯特晶型h。
实施例2：晶型h的制备
将阿普斯特5.0g，丙酮130ml，纯化水130ml投入500ml三口瓶中，持续搅拌加热至50℃溶清，搅拌速率为300r/min。溶清后继续恒温搅拌10min。后降温体系至5℃，降温速率30℃/h，并在此温度下养晶3h，过滤，将固体于50℃鼓风干燥至恒重。该工艺的摩尔收率为72.1%，测得其hplc纯度为99.95%。x-射线粉末衍射及差示扫描量热分析结果表明该固体为阿普斯特晶型h。
实施例3：晶型h的制备
将阿普斯特5.0g，异丙醇300ml投入500ml三口瓶中，持续搅拌加热至75℃溶清，搅拌速率为300r/min。溶清后继续恒温搅拌10min。后以5℃/h的降温速率降温体系至50℃，随后加入含晶型h的固体形式作为晶种诱导析晶，并在此温度下继续养晶3h，过滤，将固体于50℃鼓风干燥至恒重。该工艺的摩尔收率为81.0%，测得其hplc纯度为99.96%。x-射线粉末衍射及差示扫描量热分析结果表明该固体为阿普斯特晶型h。
实施例4：晶型h的制备
阿普斯特5.0g，丙酮35ml投入100ml三口瓶中，持续搅拌加热至40℃溶清，搅拌速率为200r/min。溶清后继续恒温搅拌10min。后降温体系温度至-20℃，降温速度120℃/h。并在-20℃下养晶2h，过滤，将固体于50℃鼓风干燥至恒重。该工艺的摩尔收率为63.8%，测得其hplc纯度为99.97%。x-射线粉末衍射及差示扫描量热分析结果表明该固体为阿普斯特晶型h。
实施例5：晶型h的制备
阿普斯特5.0g，甲醇120ml投入100ml三口瓶中，持续搅拌加热至60℃溶清，搅拌速率为200r/min。溶清后继续恒温搅拌10min。后以5℃/h的降温速率降温体系至20℃，随后加入含晶型h的固体形式作为晶种诱导析晶，并在此温度下继续养晶3h，过滤，将固体于50℃鼓风干燥至恒重。该工艺的摩尔收率为73.3%，测得其hplc纯度为99.97%。x-射线粉末衍射及差示扫描量热分析结果表明该固体为阿普斯特晶型h。
试验例1：非溶剂化晶型溶解性实验
测定了晶型a、b、f、ii以及晶型h在纯化水中的溶解性。
按照《中国药典》2010版二部凡例中溶解度测定要求设计实验测定。
将样品研成粉末，于25℃±2℃加入一定量的纯化水，每隔5min强力振摇30s，采用紫外可见分光光度法测定溶解情况。
阿普斯特各非溶剂化晶型在水中的溶解度如下表所示。
阿普斯特各非溶剂化晶型的溶解速率如图4所示。