本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备阿普斯特的方法。
技术背景
阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，目前临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等多个适应症。2014年3月21日FDA批准第一个适应症---成人活动性银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)。商品名：(FDA作为上市后要求，生产商将通过一项妊娠注册研究评估该药物对妊娠女性的暴露效应。)三项临床试验评价了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，阿普斯特组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41％、18-19％。
阿普斯特作为一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，Thomson Pharma预测2018年销售额为12.19亿美元，2015销售额5.16亿美元，并快速增长。阿普斯特的销售额预计最高将达到20亿美元。与同类相比阿普斯特具有以下优势：它可抑制多种促炎症介质(PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO合成酶)的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4(PDE4)选择性抑制剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者，是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂；临床试验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑；临床试验证明阿普斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能。
原研专利CN 101683334A报道由(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(2)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(3)以乙酸为溶剂制备阿普斯特(1)，其合成路线如下所示:
该方法制备阿普斯特收率低，需要低于50℃蒸馏高沸点乙酸，且在回流反应和蒸馏乙酸过程中均会产生一个去乙酰基杂质(4)，影响产品纯度。乙酸在高温下会腐蚀设备，蒸馏高沸点乙酸也会增加车间生产时间，未被蒸馏掉的乙酸需要消耗大量的碱液中和，增加三废以及生产成本，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的提供一种新制备方法，该方法收率高，提供的阿普斯特纯度好。
本发明提供的具体方案如下：
一种如式I所示的阿普斯特的制备方法，包含如下方法：
方法一：将式II(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐与式III 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在非质子性溶剂中进行反应，得到式I化合物；
方法二：将式II(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐与式III 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在有机溶剂中，有机碱或碱金属氢化物存在下进行反应，得到式I化合物；
反应式如下：
本发明的方案中，方法一的非质子性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、硝基苯、1，2-二氯苯和二甲苯等溶剂一种或其组合；可进一步优选乙腈、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮一种或其组合；最优选乙腈；
其中式(II)化合物与非质子性溶剂的质量体积比一般为1g:(2～20)mL，优选为1g:(3～10)mL；
其中反应温度控制在40℃～150℃进行，优选在40-90℃的范围，可进一步再优选75℃～80℃；
其中反应时间一般控制在8～24小时，优选12-24小时，可进一步优选在14～22小时。
本发明的方案中，方法二的有机溶剂可选自腈类溶剂、芳香烃、酯类、或脂肪族取代酰胺类溶剂一种或其任意组合，腈类溶剂选自乙腈；芳香烃可选自甲苯、二甲苯或者它们的混合物；酯类可选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或者它们的混合物；脂肪族取代酰胺类溶剂可选在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者它们的混合物，优选乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或N,N-二甲基甲酰胺一种或其组合；最优选乙腈、乙酸乙酯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺一种或组合；
其中式II化合物与有机碱用量的摩尔比一般为1:0.1～4，式II化合物与碱金属氢化物用量的摩尔比一般为1：1～3；
其中有机碱为叔胺或醇钠，其中叔胺选自三乙胺或三甲胺，优选三乙胺；醇钠选自甲醇钠或乙醇钠，优选甲醇钠；碱金属氢化物选自氢化钠或氢化锂，优选氢化钠。
其中反应温度控制在40℃～120℃进行，优选40-90℃的范围；
其中反应时间控制在2～24小时，优选12-18小时；
与现有技术相比，本发明所提供的制备方法得到的阿普斯特收率高，纯度好，且避免了在现有技术中较易生成的副产物，且对环境友好，操作简便，后处理简单，提高工作效率，生成成本低，非常利于工艺化生产。
具体实施方式
下面的实施例描述了实验室及工业规模的本发明方法，实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。
实施例一
将10.0g(0.0224mol)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和4.6g(0.0224mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入250mL三口烧瓶中，再加入50mL乙腈，加热75～80℃，保温反应18小时后冷却至室温。蒸干反应液后加入60mL二氯甲烷，再加入25g 10％碳酸钠溶液，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入25mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层蒸干得淡黄色固体，再加入30mL无水乙醇，再次蒸干。使用乙醇热打浆，冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤抽干，滤饼真空干燥后得9.4g类白色粉末，收率91.2％，HPLC:99.9％，其中去乙酰基杂质(4)的HPLC面积为0.03％。
实施例二
将10.0g(0.0224mol)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和4.6g(0.0224mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入250mL三口烧瓶中，再加入80mL甲苯和10mL N,N-二甲基甲酰胺，加热100℃，保温反应12小时后冷却至室温。蒸干反应液后加入80mL二氯甲烷，再加入25g 10％碳酸钠溶液，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入50mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层蒸干得淡黄色固体，再加入30mL无水乙醇，再次蒸干。使用乙醇热打浆，冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤抽干，滤饼真空干燥后得9.2g类白色粉末，收率89.2％，HPLC:99.9％，其中去乙酰基杂质(4)的HPLC面积为0.03％。
实施例三：
将10.0g(0.0224mol)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和4.6g(0.0224mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入250mL三口烧瓶中，再加入50mL乙酸乙酯和1.81g(0.8eq)三乙胺，加热75～80℃，保温反应18小时。停止反应，再加入100mL乙酸乙酯，冷却至20～30℃。向反应液中加入30g 8％碳酸钠溶液，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入30mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入30mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层蒸干得淡黄色固体，再加入30mL无水乙醇，再次蒸干。使用乙醇热打浆，冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤抽干，滤饼真空干燥后得9.8g类白色粉末，收率95.1％，HPLC:99.9％，其中去乙酰基杂质(4)的HPLC面积为0.04％。
实施例四：
将10.0g(0.0224mol)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和4.6g(0.0224mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入250mL三口烧瓶中，再加入120mL乙酸异丙酯与30mL乙腈和1.81g(0.8eq)三乙胺，加热75～80℃，保温反应16小时。停止反应，冷却至20～30℃。向反应液中加入30g 8％碳酸钠溶液，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入30mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入30mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层蒸干得淡黄色固体，再加入30mL无水乙醇，再次蒸干。使用乙醇热打浆，冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤抽干，滤饼真空干燥后得9.6g类白色粉末，收率93.1％，HPLC:99.9％，其中去乙酰基杂质(4)的HPLC面积为0.03％。
对比实施例：
根据原研专利CN 101683334A中化合物A的制备实施例：将10.0g(0.0224mol)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐和4.6g(0.0224mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入250mL三口烧瓶中，再加入50mL乙酸，加热75～80℃，保温反应18小时。停止反应，反应液冷却至40～50℃，控制水浴温度40～50℃将反应液旋蒸至冰乙酸无明显馏分；再加入150mL乙酸乙酯，搅拌使其溶解，再加入100mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入100mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入100g 8％碳酸氢钠溶液，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入100g 8％碳酸氢钠溶液，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入100mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层再加入100mL水，搅拌10～30分钟，静置分层，有机层蒸干得淡黄色固体，再加入30mL无水乙醇，再次蒸干。再向固体中加入68mL无水乙醇和34mL丙酮，加热至60～65℃，搅拌使其全溶，再冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤抽干，滤饼真空干燥后得8.6g类白色粉末，收率83.4％，HPLC:99.7％，其中去乙酰基杂质(4)的HPLC面积为0.22％。
本发明提出的一种制备阿普斯特的方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的阿普斯特的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。