本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种阿普斯特软胶囊制剂及其制备工艺。
背景技术：
阿普斯特（apremilast）是Celgene研发的PDE4抑制剂，目前临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等多个适应症。2014年3月21日FDA批准第一个适应症--成人活动性银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）。商品名：OTEZLA®（ FDA作为上市后要求，生产商将通过一项妊娠注册研究评估该药物对妊娠女性的暴露效应。）三项临床试验评价了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，阿普斯特组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。阿普斯特的销售额预计最高将达到20亿美元。主要拓展适应症为类风湿关节炎和特异性皮炎。2014年7月14日Celgene公司宣布强制性脊髓炎3期临床失败，下一步研究人员计划将治疗周期由现在的16周延长至52周以观察药物疗效。
与同类相比阿普斯特具有以下优势：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4（PDE4）选择性抑制剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者。是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂 ；临床试验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑。临床试验证明阿普斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能；其他适应症正在做临床，如风湿性关节炎、强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等。市场潜力较大。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种阿普斯特软胶囊制剂。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种阿普斯特软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：
阿普斯特原料0.5g~1.5g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中链甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.02g～0.05g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
阿普斯特原料1g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中链甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g～0.04g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
阿普斯特原料1.5g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中链甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
阿普斯特原料1.5g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中链甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黄氧化铁0.1mg～0.4mg；
二氧化钛1mg～3mg。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶160mg；
甘油80mg；
黄氧化铁0.29mg；
二氧化钛2mg。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶150mg；
甘油90mg；
黄氧化铁0.35mg；
二氧化钛2.5mg。
本发明的另一个目的是提高一种制备阿普斯特软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的阿普斯特原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至60℃～80℃；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；
(3)制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。
本发明的一个优选方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40℃后加入阿普斯特原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。
本发明的一个优选方案中，含药软胶囊的囊皮水分为8％～12％。
本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油油酸酯。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明的阿普斯特软胶囊，可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度，提高主药在前时间段的溶出效率；具有良好的稳定性，产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优化选择，降低了丙二醇对主药迁移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。
具体实施方式
实施例1
阿普斯特软胶囊制剂内容物处方：
阿普斯特原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油80mg；
黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的阿普斯特原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例2
阿普斯特软胶囊制剂内容物处方：
阿普斯特原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯50g；中链甘油三酸酯72g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.038g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油80mg；
黄氧化铁0.25mg；二氧化钛2.2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的阿普斯特原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例3
阿普斯特软胶囊制剂内容物处方：
阿普斯特原料1.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；
软胶囊处方：
明胶161mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.27mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的阿普斯特原料药继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例4
阿普斯特软胶囊制剂内容物处方：
阿普斯特原料1.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g；
聚甘油油酸酯40g；中链甘油三酸酯70g；
丁基羟基茴香醚BHA0.035g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的阿普斯特原料药和丁基羟基茴香醚BHA继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例5
阿普斯特软胶囊制剂内容物处方：
阿普斯特原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯46g；中链甘油三酸酯75g；
焦亚硫酸钠0.036g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的阿普斯特原料药和焦亚硫酸钠，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。