本发明涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的制剂及制备方法。
技术背景
心血管病是危害人类健康的最大疾病。全球平均每年死于心脑血管病患者超过1500多万人。在许多国家心血管疾病已跃居为首位。其发病率和死亡率同人体脂质代谢失调、血清总胆固醇过高和动脉粥状硬化密切相关。临床学、流行病学和病理学的研究表明，人类的冠心病和动脉样硬化形成和演变过程中，过多的低密度脂蛋白将影响血小板活性形成血栓。
调研显示：我国中老年高血脂症非常普遍，大部分中老年高血脂症属于高胆固醇症(TC)和甘油三酯(TG)异常，这是形成动脉粥样硬化导致心脑血管病的主要病理基础，调脂药物则是防治心脑血管疾病的战略性根本措施。羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂自从80年代初问世以来，已发展到第三代产品，而他汀类药物在降血脂药品中占据了主要份额。
瑞舒伐他汀钙属于HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。
瑞舒伐他汀钙具有高亲脂性，水溶性差，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下放置一段时间后会降解内酯杂质，影响有效期和生物利用度。而服药后体内首先接触的是胃液，胃液的pH一般在1-3，属于强酸性迅速被降解为内酯杂质，影响生物利用度。因此本发明通过本发明制备一种含有瑞舒伐他汀钙的肠溶片。其特点是在胃酸环境下不释放药物，在小肠下迅速释放药物生物利用度高，同时稳定性好，生产工艺简单，重现性高，易于大生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供在胃酸环境下不释放药物，在小肠下迅速释放药物生物利用度高，同时稳定性好，生产工艺简单，重现性高，易于大生产。
本发明涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的制剂及制备方法实现本发明的技术方案为，
含有瑞舒伐他汀钙的制剂由内到外包括素片、隔离层和肠溶层,所述的素片包括瑞舒伐他汀钙、碱化稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂；碱化稳定剂在每片素片的质量百分比为0.5％-30％；崩解剂在每片素片的质量百分比为1％-15％；填充剂在每片素片的质量百分比为30％-80％；粘合剂在每片素片的质量百分比为0.5％-2％；润滑剂在每片素片的质量百分比为0.5％-2％；
优选的，所述的碱化稳定剂包括碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙中的一种或多种。
优选的，崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
优选的，填充剂包括微晶纤维素102、直接压片用乳糖、微晶乳糖共聚物中的一种或多种。
优选的，粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素；润滑剂包括硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
优选的，所述的隔离层材料为羟丙甲纤维素，所述的肠溶层组分为尤特奇L30D55。
所述的制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料处理：将配方量的瑞舒伐他汀钙、碱化稳定剂、崩解剂、填充剂、粘合剂混合；
(2)制粒：将原辅料混合物过筛，然后制粒，合并颗粒后干燥，收集干燥后的颗粒，整粒，再加硬脂酸镁混合；
(3)压片：根据总混所得物料含量计算理论片重后进行压片；
(4)包衣：先包羟丙甲纤维素，为隔离层；最后包L30D55，为肠溶层。
优选的，所述包羟丙甲纤维素的具体方法为：
1)隔离层包衣液配置：将配方量的羟丙甲纤维素加入80℃的纯化水分散，再加入纯化水搅拌至溶解，加入配方量的PEG6000溶解，备用；
2)包衣：用包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度为50℃，流速为30g/min，包衣。
优选的，所述包肠溶层的具体方法为：
1)肠溶层包衣液配置：将配方量的尤特奇L30D55水分散体用纯化水稀释，备用；
2)包衣：用包衣机，将瑞舒伐他汀钙隔离层片放入包衣锅内，控制片床温度为40℃，流速为30g/min，包衣。
优选的，所述的隔离层和肠溶层相对于素片的增重均为5-20％。
本发明与现有技术相比具有以下的有益效果：(1)避免瑞舒伐他汀钙在酸性介质中降解，(2)体内生物利用度高，(3)稳定性好，(4)工艺简单易于大生产。
具体实施方式
实施例1
瑞舒伐他汀钙素片处方及制备过程：
制备方法：
(1)原辅料处理：将配方量的瑞舒伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙甲纤维素E5、交联聚维酮XL-10混合10分钟，得混合物1；
(2)润滑：向混合物1中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；
(3)压片：根据总混所得物料含量计算理论片重后进行压片。
实施例2
隔离层处方及制备过程：
制备方法：
(1)隔离层包衣液配置：将配方量的羟丙甲纤维素加入300g的约80℃的纯化水分散，再加入剩余的纯化水搅拌至溶解。再加入配方量的PEG6000溶解，备用；
(2)包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度约为50℃，流速为30g/min，包衣。
实施例3
瑞舒伐他汀钙肠溶片处方及制备过程：
制备方法：
(1)肠溶层包衣液配置：将配方量的尤特奇L30D55水分散体用纯化水稀释，备用；
(2)包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙隔离层片放入包衣锅内，控制片床温度约为40℃，流速为30g/min，包衣。
实施例4
未包隔离层瑞舒伐他汀钙肠溶片及制备过程：
制备方法：
(1)原辅料处理：将配方量的瑞舒伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙甲纤维素E5、交联聚维酮XL-10混合10分钟，得混合物1；
(2)润滑：向混合物1中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；
(3)压片：根据总混所得物料含量计算理论片重后进行压片；
(4)肠溶层包衣液配置：将配方量的尤特奇L30D55水分散体用纯化水稀释，备用；
(5)包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度约为40℃，流速为30g/min，包衣。
实施例5
瑞舒伐他汀钙肠溶片及制备过程：
制备方法：
(1)原辅料处理：将配方量的瑞舒伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙甲纤维素E5、交联聚维酮XL-10混合10分钟，得混合物1；
(2)润滑：向混合物1中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；
(3)压片：根据总混所得物料含量计算理论片重后进行压片。
(4)隔离层包衣液配置：将配方量的羟丙甲纤维素加入300g的约80℃的纯化水分散，再加入剩余的纯化水搅拌至溶解。再加入配方量的PEG6000溶解，备用；
(5)隔离层包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度约为50℃，流速为30g/min，包衣。
(6)肠溶层包衣液配置：将配方量的尤特奇L30D55水分散体用纯化水稀释，备用；
(7)肠溶层包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度约为40℃，流速为30g/min，包衣。
实施例6
瑞舒伐他汀钙肠溶片及制备过程：
制备方法：
(1)原辅料处理：将配方量的瑞舒伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙甲纤维素E5、交联羧甲基纤维素钠混合10分钟，得混合物1；
(2)润滑：向混合物1中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；
(3)压片：根据总混所得物料含量计算理论片重后进行压片。
(4)隔离层包衣液配置：将配方量的羟丙甲纤维素加入300g的约80℃的纯化水分散，再加入剩余的纯化水搅拌至溶解。再加入配方量的PEG6000溶解，备用；
(5)隔离层包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度约为50℃，流速为30g/min，包衣。
(6)肠溶层包衣液配置：将配方量的尤特奇L30D55水分散体用纯化水稀释，备用；
(7)肠溶层包衣：用高效包衣机，将瑞舒伐他汀钙素片放入包衣锅内，控制片床温度约为40℃，流速为30g/min，包衣。
实施例7
将上述实施例1-实施例6制备所得的肠溶片，用双铝包装，与上市的原研片(阿斯利康生产的可定)一同放置于80℃相对湿度75％，40℃相对湿度75％，25℃相对湿度60％条件下。考察稳定性。其中各条件取样时间如下：
80℃相对湿度75％：3天，5天取样；
40℃相对湿度75％：1个月、3个月、6个月取样；
25℃相对湿度60％条件下：6个月，12个月，24个月取样；
实施例8
将以上样品检测有关物质，有关物质检测方法如下：
色谱条件：
溶液配制
结果：
0天：
80℃相对湿度75％：3天，5天取样：
40℃相对湿度75％：1个月、3个月、6个月取样；
25℃相对湿度60％：6个月、12个月、24个月取样；
明显可以看出实施例3、5、6中杂质增长速度较慢，总杂明显优于原研片。
实施例9、
肠溶片释放度试验：取根据本发明实施例1-6配方制备的样品各6粒，以pH1.0的盐酸(900ml)为溶剂，控制转速100转/分，温度为37±0.5℃，依法操作，2小时取样1.5ml，用高效液相色谱法(HPLC)进行检测。然后将肠溶片小心取出，将盐酸溶液倾倒干净，再加入pH6.8的磷酸缓冲溶液(900ml)，控制转速100转/分，温度为37±0.5℃，依法操作，于60min时取样1.5ml，采用HPLC检测其瑞舒伐他汀钙溶出度和溶液中内酯的含量，结果如下：
实施例10、
比格犬药代试验：
将根据本发明实施例1、3配方制备的样品分别采用比格犬进行药代动力学试验，同时采用进口市售药可定(规格20mg，阿斯利康有限公司进口分装)作为对照，比格犬给药前12h禁食，试验期间自由饮水。分别于给药后0，0.5，1，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0小时取血0.5ml(取血管加入肝素)，离心(5000r/min,10min)，取上清血浆。用LC/MS/MS法检测血浆中瑞舒伐他汀钙的浓度，统计分析平均药代动力学参数结果如下：