本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿塞那平片及其制备方法。
背景技术：
阿塞那平（Asenapine）为一种新型非典型抗精神病药，用于成人急性精神分裂症和急性躁狂或伴有双相Ⅰ型障碍（Bipolar Ⅰ disorder）混合发作的治疗。其确切机制仍未十分清楚，可能与多巴胺D2 和5- 羟色胺2A（5-HT2A）的拮抗作用有关。阿塞那平与多种多巴胺、5- 羟色胺、去甲肾上腺素受体和组胺受体亚型有高度亲和力，对N- 甲基- 天冬氨酸（NMDA）和α- 氨基-3- 羟基-5- 甲基-4- 异噁唑丙酸（NMPA）受体亦有亲和力。
阿塞那平舌下含片于2009 年8 月14 日由FDA 批准上市,2009 年11 月27 日经欧盟批准上市，商品名为Saphris。阿塞那平口服给药的生物利用度很低，因而通过舌下给药，避免首过效应，迅速吸收，在0.5 ～ 1.5h 内血药浓度达到峰值，Cmax 为4ng·mL-1。
然而舌下含片和舌下粘膜对于精神病患来说都有服用不便且制造价格偏高的特点。而片剂具有服用、携带方便、成本低、患者易于接受、易于工业化生产等特点。在降低成本的同时还可以提高病人的依从度。
技术实现要素：
为了弥补现有技术不足，本发明特提供了一种溶出度高、稳定性好的阿塞那平口服制剂。
因此，本发明提供一种阿塞那平片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的阿塞那平填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为β-环糊精与乳糖和/或低取代羟丙基纤维素的混合物。 其中，当所述填充剂为两者混合物时，β-环糊精与乳糖或低取代羟丙基纤维素的重量比为1∶0.1-2，优选为1:0.2-1；当所述填充剂为三者混合物时，β-环糊精与乳糖及低取代羟丙基纤维素之和的重量比为1∶0.1-2，优选为1:0.2-1，乳糖与低取代羟丙基纤维素可以任意比例混合。
所述阿塞那平原料粒径为小于65μm。
优选地，本发明的阿塞那平片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
阿塞那平 1-10
填充剂 70-90
崩解剂 1-20
增溶剂 0.5-5
润滑剂 0.5-2
更优选地，本发明的阿塞那平片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
阿塞那平 3-9
填充剂 76-87
崩解剂 1-15
增溶剂 0.7-1.6
润滑剂 0.5-1.5
其中：
所述崩解剂选自但不限于交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，低取代羟丙基纤维素一种或两种以上的混合物。
所述增溶剂为表面活性剂，合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂，优选为阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂包括但不仅限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、月桂酸钾、月桂酰硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油中的一种或两种以上的混合物，优选为十二烷基硫酸钠。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡中的一种或两种以上的混合物。
任选地，所述片芯中还可以包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、几阿胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、糖浆、淀粉浆中的一种或者两种以上的混合物；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、麦子淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述着色剂和调味剂可选自任何适合口服使用的色素或香料。
所述包衣层所用薄膜衣材料为胃溶型包衣，所述薄膜衣材料包含但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。任选地，市售可得的以各种商品名销售的胃溶型包衣粉也可用于包衣，优选为欧巴代Y1-7000。
所述薄膜衣材料占片芯重量的0.5～4％，优选3～4％。
本发明另一方面还提供一种阿塞那平片的制备方法，包括：将阿塞那平粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得阿塞那平片。
本发明的阿塞那平片，在四种溶出介质条件下迅速崩解，溶出度高，生物利用度好；在30℃，相对湿度75％条件下储存6个月无定形状态稳定，没有发现有转化为结晶性阿塞那平的现象，杂质也无明显增加；并且制备工艺简单，易于实现工业化。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。
对比实施例1阿塞那平片
处方(1000片计，单位g)
阿塞那平 5
β-环糊精 95
乳糖 250
交联羧甲基纤维素钠 36
十二烷基硫酸钠 7
硬脂酸镁 1.3
外加
交联羧甲基纤维素钠 36
硬脂酸镁 1.3
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 75
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 800
制备工艺：
将阿塞那平粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿塞那平包衣片。
实施例1：阿塞那平片(以β-环糊精和乳糖为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
阿塞那平 5
β-环糊精 100
乳糖 30
交联羧甲基纤维素钠 9.5
十二烷基硫酸钠 1.3
硬脂酸镁 0.6
外加
交联羧甲基纤维素钠 9.5
硬脂酸镁 0.6
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 75
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 800
制备工艺： 将阿塞那平粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿塞那平包衣片。
实施例2：阿塞那平片(以β-环糊精和低取代羟丙基纤维素为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
阿塞那平 10
β-环糊精 84
低取代羟丙基纤维素 46
交联羧甲基纤维素钠 10
十二烷基硫酸钠 2.5
硬脂酸镁 0.7
外加
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 0.7
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 75
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 800
制备工艺：
同实施例1。
实施例3：阿塞那平片(片芯中加入粘合剂、助流剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
阿塞那平 5
β-环糊精 50
乳糖 80
交联羧甲基纤维素钠 7.5
羟丙基甲基纤维素 2.5
十二烷基硫酸钠 1.5
硬脂酸镁 1.2
外加
交联羧甲基纤维素钠 7.5
硬脂酸镁 1.2
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 75
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 800
制备工艺：
将阿塞那平粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿塞那平包衣片。
实施例4：阿塞那平片(以β-环糊精、乳糖以及低取代羟丙基纤维素为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
阿塞那平 10
β-环糊精 110
乳糖 15
低取代羟丙基纤维素 5
交联羧甲基纤维素钠 11
十二烷基硫酸钠 1.3
硬脂酸镁 0.8
外加
交联羧甲基纤维素钠 11
硬脂酸镁 0.8
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 75
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 800
制备工艺：
同实施例1。
实施例5：溶出度实验
对实施例1~4所得样品与对比实施例1 pH3.0醋酸盐缓冲液中进行了溶出度测定，结果如下：
实施例1~4样品在四种介质中的溶出曲线测定结果
可以看出，实施例1～4所得样品与对比实施例1相比溶出度、溶出时间都有明显提升。
实施例6：加速试验
对实施例1~4所得样品进行铝塑，并外加复合膜袋包装。在30℃条件下进行加速试验，结果如下：
实施1~4样品30℃加速试验
备注：溶出度(％)是指片剂在pH1.2盐酸溶液的30min溶出度。
加速试验结果表明，本发明的阿塞那平片稳定性良好。
综上，本发明的阿塞那平片与对比实施例1溶出度和溶出时间有相应提升、稳定性良好，且制备工艺简单，实现了工业化生产。