本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种伯舒替尼片及其制备方法。
背景技术：
伯舒替尼是一种治疗耐药/不耐受慢性粒细胞白血病（CML）的口服，双SRC/ABL1酪氨酸激酶抑制剂。伯舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日FDA批准用于慢性、加速或急变期Ph+CML成年患者。商品名：bosulif。大部分CML患者患有被称为费城染色体的基因突变，这导致骨髓产生酪氨酸激酶。这种酶触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。伯舒替尼（Bosulif）通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。
伯舒替尼是一种每天只需给药一次的口服激酶抑制剂类药物，伯舒替尼（bosutinib）是SRC和BCR ABL双重抑制剂，该药通过抑制Abl与Src信号传导通路而遏制肿瘤细胞的生长。在Ⅰ-Ⅱ期临床研究中，69位伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)或ph+ALL病人用伯舒替尼治疗后症状都得到了好转。
本发明提供的是一种含有环糊精的伯舒替尼制剂，环糊精可以改善药物溶解度增加药物的生物利用度等作用，起到增加药物溶出的作用，增强缓释效果的方法有很多种，选择合适的方法制备出溶出度合格的制剂，需要科研人员通过创造性的研究。
技术实现要素：
为了弥补现有技术不足，本发明特提供了一种溶出度高、稳定性好的伯舒替尼口服制剂。
因此，本发明提供一种伯舒替尼片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的伯舒替尼填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为Β-环糊精与微晶纤维素和/或乳糖的混合物。
其中，当所述填充剂为两者混合物时，Β-环糊精与微晶纤维素或乳糖的重量比为1:0.5-1.5，优选为1∶0.5-1；当所述填充剂为三者混合物时，Β-环糊精与微晶纤维素及乳糖之和的重量比为1:0.5-1.5，优选为1∶0.5-1，微晶纤维素与乳糖可以任意比例混合。
所述伯舒替尼原料粒径为小于80μm。
优选地，本发明的伯舒替尼片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
伯舒替尼 52-65
填充剂 30-44
崩解剂 3-5
增溶剂 0.1-1
润滑剂 0.1-0.5。
更优选地，本发明的伯舒替尼片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：
伯舒替尼 55-60
填充剂 35-39
崩解剂 4.2-5
增溶剂 0.4-0.9
润滑剂 0.25-0.4。
其中：
所述崩解剂选自但不限于交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，乳糖一种或两种以上的混合物。
所述增溶剂为表面活性剂，合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂，优选为阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂包括但不仅限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、月桂酸钾、月桂酰硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油中的一种或两种以上的混合物，优选为十二烷基硫酸钠。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡中的一种或两种以上的混合物。
任选地，所述片芯中还可以包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、几阿胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、糖浆、淀粉浆中的一种或者两种以上的混合物；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、麦子淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述着色剂和调味剂可选自任何适合口服使用的色素或香料。
所述包衣层所用薄膜衣材料为胃溶型包衣，所述薄膜衣材料包含但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。任选地，市售可得的以各种商品名销售的胃溶型包衣粉也可用于包衣，优选为欧巴代Y1-7000。
所述薄膜衣材料占片芯重量的0.5～4％，优选3～4％。
本发明另一方面还提供一种伯舒替尼片的制备方法，包括：将伯舒替尼粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得伯舒替尼片。
本发明的伯舒替尼片，在四种溶出介质条件下迅速崩解，溶出度高，生物利用度好；在30℃，相对湿度75％条件下储存6个月无定形状态稳定，没有发现有转化为结晶性伯舒替尼的现象，杂质也无明显增加；并且制备工艺简单，易于实现工业化。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。
对比实施例1伯舒替尼片
处方(1000片计，单位g)
伯舒替尼 500
β-环糊精 350.5
微晶纤维素 50
交联羧甲基纤维素钠 43
十二烷基硫酸钠 20
硬脂酸镁 2.7
外加
交联羧甲基纤维素钠 43
硬脂酸镁 2.7
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 120
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1500
制备工艺：
将伯舒替尼粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得伯舒替尼包衣片。
实施例1：伯舒替尼片(以Β-环糊精和微晶纤维素为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
伯舒替尼 500
β-环糊精 120
微晶纤维素 180
交联羧甲基纤维素钠 20
十二烷基硫酸钠 7
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 20
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 120
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1500
制备工艺：
将伯舒替尼粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得伯舒替尼包衣片。
实施例2：伯舒替尼片(以Β-环糊精和乳糖为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
伯舒替尼 500
β-环糊精 175
乳糖 125
交联羧甲基纤维素钠 21
十二烷基硫酸钠 5
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 21
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 120
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1500
制备工艺：
同实施例1。
实施例3：伯舒替尼片(片芯中加入粘合剂、助流剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
伯舒替尼 500
β-环糊精 165
微晶纤维素 135
交联羧甲基纤维素钠 15
羟丙基甲基纤维素 17
十二烷基硫酸钠 6
硬脂酸镁 1.2
外加
交联羧甲基纤维素钠 17
硬脂酸镁 1.2
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 120
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1500
制备工艺：
将伯舒替尼粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得伯舒替尼包衣片。
实施例4：伯舒替尼片(以Β-环糊精、微晶纤维素以及乳糖为填充剂)
处方(1000片计，单位g)
原辅料名称 用量
伯舒替尼 500
β-环糊精 135
微晶纤维素 73
乳糖 92
交联羧甲基纤维素钠 18
十二烷基硫酸钠 4
硬脂酸镁 1.5
外加
交联羧甲基纤维素钠 18
硬脂酸镁 1.5
包衣液处方（1000ml）
胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000） 120
色素 适量
85%乙醇溶液（ml） 1500 制备工艺：
同实施例1。
实施例5：溶出度实验
对实施例1～4所得样品与对比实施例1 pH6.8磷酸盐缓冲液中进行了溶出度测定，结果如下：
实施例1～4样品在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度测定结果
可以看出，实施例1～3所得样品与对比实施例1溶出度、溶出时间都有明显提升。
实施例6：加速试验
对实施例1~4所得样品进行铝塑，并外加复合膜袋包装。在30℃条件下进行加速试验，结果如下：
实施1~4样品30℃加速试验
备注：溶出度(％)是指片剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中的30min溶出度。
加速试验结果表明，本发明的伯舒替尼片稳定性良好。
综上，本发明的伯舒替尼片与对比实施例1溶出度和溶出时间有相应提升、稳定性良好，且制备工艺简单，实现了工业化生产。