本发明属于药学制剂领域，更具体地，本发明涉及一种以阿普斯特为活性成分的普斯特口服固体制剂及其制备方法。
背景技术：
阿普斯特英文名称为apremilast，化学名称为s-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式为c22h24n207s，分子量为460.5，化学结构式如下：
阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂，能够调节胞内促炎与抗炎因子作用，减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。阿普斯特是由celgene生物技术公司开发，2014年3月21日获美国fda批准上市，商品名为
阿普斯特血浆蛋白结合率为90％，动物实验结果显示其口服生物利用度为64％，但阿普斯特为难溶性药物，其溶出速率限制药物在体内的吸收，进一步影响药物口服生物利用度。专利wo2013119607(a3)介绍一种采用羟丙甲纤维素和甲基纤维素修饰的阿普斯特药物制剂；中国专利cn104523574a将阿普斯特均匀分散于熔融状态的辅料后迅速冷却以制备阿普斯特固体分散体技术，但该制备方法中温度不易控制，且不便于实际大生产操作；中国专利cn105343025a采用湿法制粒工艺制备阿普斯特片剂，该工艺操作复杂，生产成本较高。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种阿普斯特口服固体制剂及其制备方法，有效解决了阿普斯特溶出低、口服释放不充分、操作工艺复杂等问题。
为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
本发明所述的阿普斯特口服固体制剂及其制备方法，其特征在于，所述的阿普斯特口服固体制剂是将药物活性成分与赋型剂混合压制包衣而成，包含3％～30％药物活性成分、30％～90％填充剂、2％～8％崩解剂、0.1％～5％润滑剂和2％～8％包衣材料。
其中，所述活性药物成分占片芯总量的3％～30％，优选为5％～30％，所述活性药物成分为阿普斯特；其中所述填充剂为一乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、纤维素-乳糖中一种或多种组合；填充剂优选为纤维素-乳糖。阿普斯特b晶型较为稳定，不易受压力或溶剂的影响，但其可压性较差。维素-乳糖既克服了粉状纤维素流动性差的缺陷，又提高了乳糖晶体的可压性，复合辅料纤维素-乳糖优异的流动性、充填性、可压性和稀释性适用于可压性较差的药物直接压片。所述填充剂占片芯总量的30％～90％，优选为50％～90％。
其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中一种或多种组合；药物被较大压力压成片剂后，孔隙率小，结合力强，崩解剂的使用能促使药物迅速的释放，所述崩解剂占片芯总量的2％～8％，优选为2％～6％。
其中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、单硬脂酸甘油酯一种或多种组合。润滑剂使用可有效改善粉体流动性。所述润滑剂占片芯总量的0.1％～5％，优选为0.5％～2.5％。
其中所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣材料
本发明还提供了阿普斯特口服固体制剂及其制备方法，采取了以下技术方案：
一种阿普斯特口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将药物活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂过筛预处理并称量备用。
(2)将药物活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀。
(3)压片，包衣。
其中所述产品预处理过筛目数为80目～120目，产品混合时长25min～45min，压片主机转速8rpm～24rpm。
本发明所采用技术方案的基本构思在处方设计过程中，充分考虑制备工艺的可行性，采用粉末直接压片技术，将药物活性成分与赋型剂混合压制包衣而成，制备一种质量稳定可靠的阿普斯特口服固体制剂。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明利用复合型辅料纤维素-乳糖优越性能解决可压性较差药物可压性及流动性，从而实现粉末直接压片工艺技术，降低生产成本。
(2)本发明制备工艺全部采用纯化水作为溶剂，在制备过程中溶剂以水蒸气形式挥发，不会对环境造成污染，具有可持续性。
(3)本发明的制备方法设备操作简单，生产效率高，劳动强度低，可工业化等多方面特点。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
除非另有说明，以下实施例中所使用的原辅料及试剂均来源于市售。
实施例1～6阿普斯特口服固体制剂及其制备方法
实施例1～6的阿普斯特口服固体制剂的配方如表1所述。
表1实施例1～6的阿普斯特口服固体制剂的配方(单位：g)
以上实施例1～6的阿普斯特片的制备方法如下：
(1)将药物活性成分过120目筛备用；填充剂、崩解剂120目筛备用；
(2)称量预混：将处方量的api，与填充剂、崩解剂于混合机中混合；
(3)向上述混粉加入润滑剂，压片；
(4)将
试验例1.实施例1～6的阿普斯特口服固体制剂检测
实施例1～6外观、可压性观察，同时检测粉体流动性、硬度及溶出度，检测结果见表2。
结果表明实施例1、实施例4溶出度较好，但物料较差可压性导致片子硬度稍低；实施例2可压性较好，硬度较高，片的外观光滑，但是溶出较慢；实施例3、实施例5溶出度符合相关规定，但可压性一般，可能会对生产产生影响；实施例6粉末的流动性和可压性都得到很大改善，片子外观良好，表面光滑，溶出度达90％以上。
表2.阿普斯特口服固体制剂检测结果
试验例2.实施例3、实施例6的阿普斯特口服固体制剂稳定性检测
将样品置于高温、高湿及光照条件下，分别于0天、5天及10天取样检测；另取拟上市包装的样品，置40℃±2℃、rh75％±5％条件下放置6个月，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测。
表3.阿普斯特口服固体制剂影响因素考察结果
表4.阿普斯特口服固体制剂稳定性考察结果(40℃±2℃，75％±5％rh)
影响因素考察结果表明参比制剂、实施例3在高温、高湿及光照条件下放置10天无性状改变，有关物质无明显增加，但0天检测杂质a结果不符合限度要求；与参比制剂相比，实施例3具有相同的稳定性，实施例6稳定性更好。经6个月的加速试验，本发明实施例3、实施例6提供的阿普斯特口服固体制剂30min释放度均不低于80％，杂质a、杂质b、其他未知杂质及总杂随着时间延长稍有增加，但增加量较低，进一步证明实施例3、实施例6与参比制剂具有相同或更好稳定性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。