一种合成阿普斯特中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成阿普斯特中间体的制备方法。该方法是利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)；该化合物Ⅱ与手性胺在酸性催化剂存在下反应得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，所得化合物Ⅲ不经过分离直接在加氢催化剂存在下氢化，得到产品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(I)，即为阿普斯特中间体，也可进一步制成N-乙酰氨基L-亮氨酸盐。本发明还提供阿普斯特的制备方法。本发明工艺流程简洁，安全环保，成本低，利于清洁的工业化生产。
【专利说明】一种合成阿普斯特中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成阿普斯特中间体（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲 磺酰基乙胺的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
【背景技术】
[0002] (s)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺（I )是制备阿普斯特 的关键中间体。阿普斯特（Apremilast)是治疗活动性银肩病关节炎的口服药物，化学名 称为（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚 啉-1，3-二酮，CAS 号 608141-41-9。该药物在 2014 年 3 月以商品名 Otezla(Apremilast) 获得FDA批准，是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银肩病治疗的口服、选择性磷酸 二酯酶4(PDE4)抑制剂。
[0003] 美国专利US6962940首先报道了阿普斯特的合成方法，是由两个关键中间体缩合 得到的，合成路线见反应路线1 :
[0004]
【权利要求】
1. 一种式（I)所示（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方 法，
通过使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯于溶剂A中，与二甲基砜在氮气保护和强碱存 在下进行缩合反应，生成式（II)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺 酰基乙酮； 所述强碱为固体甲醇钠、固体乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合； 所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：强碱：二甲基砜的摩尔比=1 :(1?3) :(1? 10); 所述溶剂A是正己烷、环己烷、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或组 合；
所得式（II)化合物于溶剂B中，与手性胺在酸性催化剂存在下进行烯胺化反应得到 式（III)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙 烯（III)， 所述溶剂B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁 醚、甲苯或齒代烷之一或组合；所述手性胺为含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪 胺或手性氨基酸；
该化合物（III)不经分离直接在加氢催化剂作用下氢化反应，得到式⑴的 (S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺。
2. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，包括步骤如下： ⑴氮气保护下，在溶剂A中，加入强碱，保持内温15-25°C之间，滴加二甲基砜，升温 至30-35°C，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶剂A混合溶液，进行缩合反应，反应 完毕，用氯化铵饱和溶液中和，萃取，有机相回收溶剂，制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯 基-2-甲磺酰基乙酮（II); (2) 氮气保护下，向溶剂B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙酮 (Π)，搅拌均匀，保持内温5°C至15°C之间，加入酸性催化剂，或者还可添加适量脱水剂，随 后滴加手性胺和溶剂B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙 酮（II):手性胺摩尔比=1:2至1 :1 ; 然后KTC保温反应2-3小时，得N-(l-甲基-1-苯基）甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧 基）苯基-2-甲磺酰基乙烯胺的混合液； (3) 氮气保护下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，并加入加氢催化剂，氮气置换3次， 保持内温〇°C至5°C之间，用氢气置换，氢气置换完毕后，保持氢气压力（还原压力）在 0-4. 5MPa之间，随后将釜内温度提高至25°C-35°C，氢气压力再加大0. 05-0. 2MPa，保温加 氢反应，至氢气压力不再下降为反应终止； 上述加氢反应结束后，降温，氮气置换，过滤，将所得溶液浓缩至干，回收甲醇或乙 醇，剩余残渣加水溶解，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，浓缩至干得产物式（I)所示的 (S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺。
3. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于所述起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯是3-乙氧基-4-甲氧基 苯甲酸脂肪酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯。
4. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯、强碱、二甲基砜的摩尔比=I:1. 5 :6 至 1 :1 :2〇
5. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于所述酸性催化剂是对甲苯磺酸。
6. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于所述手性胺为手性二苯基乙胺、手性邻羟基苯乙胺、手性萘乙胺、手性邻 羟基萘乙胺、手性苯乙胺或手性α-氨基丙醇。
7. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于所述式（II)化合物：手性胺摩尔比=I: (1. 2-1. 6)。
8. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于所述加氢催化剂为Pd/C催化剂或雷尼镍；优选载Pd5-10%重量比的Pd/ C催化剂。
9. 如权利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备 方法，其特征在于将式（I)中间体（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺， 与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐，制备成（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺 酰基乙胺N-乙酰基-L-壳氨酸盐。
10. -种阿普斯特的制备方法，包括权利要求1-8所述的式（I)中间体（S)-1-(3-乙氧 基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于，还继续以下步骤： 通过使式（I)中间体（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙 酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特；或者： 使式（I)中间体（S)-I-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨 基邻苯二甲酸酐与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐，再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制 备阿普斯特。
【文档编号】C07C317/28GK104447445SQ201410740899
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】周立山, 戚聿新, 陈军, 宋春鹏, 王宝昌, 王凯, 李新发 申请人:新发药业有限公司