本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法。
背景技术：
含氮杂环化合物是一类重要的，具有生物活性和药用价值的有机化合物。特别是3-羟基-异吲哚-1-酮衍生物，是重要的医药中间体和天然产物的结构单元。已有文献报道n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物具有麻醉和镇静的作用。另一方面，三氟甲基化已经成为了有机合成领域的研究重点，含有三氟甲基的有机物在医药、农药、材料科学等领域受到广泛的重视，这是因为三氟甲基具有奇特的代谢稳定性、电负性、亲油性和生物利用度。可以预见n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的三氟甲基羟基化衍生物可能将进一步提高异吲哚酮化合物的生理活性。因此，开发合成一种n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的三氟甲基羟基化衍生物合成方法，合成一系列三氟甲基羟基化衍生物是非常重要的。
至今，烯烃的三氟甲基羟基化反应主要有以下三种方法。一种是用togin试剂作为三氟甲基源；一种是用umemoto试剂作为三氟甲基源；还有一种方法是用三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基源。
用烯烃的三氟甲基羟基化反应合成1-苯基-2-三氟甲基乙醇最早在angew.chem.int.ed.2012,51,8221-8224文章中有所披露。在dedmpona的作用下，togin’s试剂生成了三氟甲基自由基，然后与苯乙烯反应，再通过锌粉还原合成了1-苯基-2-三氟甲基乙醇衍生物。
利用togin试剂、umemoto试剂和三氟甲基亚磺酸钠进行烯烃三氟甲基羟基化的方法分别在j.am.chem.soc.2012,134,12462-12465、angew.chem.int.ed.2012,51,9567-9571、angew.chem.int.ed.2013,52,14177-14180、synlett.2014,25,1307-1311等杂志上公开。
烯酰胺类的化合物的三氟甲基羟基化反应由于其特殊的结构，目前仅有一例光催化反应在org.lett.2014,16,1240-1243公开。但用到昂贵的钌催化剂和togin试剂，而且需要使用特殊的铜盐和配体。
目前，关于烯酰胺的三氟甲基羟基化反应尚未见文献报道，n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮是一类具有烯酰胺结构的杂环化合物，现有的三氟甲基羟基化方法不适合n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮三氟甲基羟基化衍生物的合成。
如今还未曾有异吲哚酮类的双键的三氟甲基羟基化反应的相关报道，在已有的利用更廉价的cf3so2na作为三氟甲基源的报道中存在着反应选择性差，反应条件复杂，步骤繁琐等缺点。以上已有三氟甲基羟基化衍生物的合成技术中，存在操作技术要求高，反应规模不能太大等不足。因此，寻找一种符合绿色化学要求、反应条件温和、普适性好、适合于规模化生产的方法非常重要。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法，本发明的方法可以高收率的得到多种n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的三氟甲基羟基化衍生物，原料来源简单、反应条件温和、普适性好。
本发明提供了一种异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法，包括以下步骤:
将式(1)的取代n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物和三氟甲基亚磺酸钠(cf3so2na)在铜盐的催化作用以及氧化剂的氧化作用下，在溶剂中于10～80℃下反应半小时，得到式(2)的异吲哚酮的三氟甲基羟基化衍生物，以上反应的路线如下:
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r12独立地选自氢、烷基、烷氧基或卤素。
进一步地，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r11、r12为氢，r10为氢、烷基、烷氧基或卤素；
或r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10、r11、r12为氢，r9为氢、烷基或卤素；
或r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9、r10、r11、r12为氢，r8为氢、烷基或卤素；
或r1、r2、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12为氢，r5为氢、烷基或卤素；
或r1、r2、r3、r5、r7、r8、r9、r10、r11、r12为氢，r4为氢、烷基、烷氧基或卤素；
或r1、r2、r4、r5、r7、r8、r9、r10、r11、r12为氢，r3为氢、烷基或卤素；
或r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12为氢，r1和r2分别为氢或烷基。
进一步地，烷基为甲基、乙基或丙基。优选地，烷基为甲基。
进一步地，烷氧基为甲氧基或乙氧基。优选地，烷氧基为甲氧基。
进一步地，卤素为氟、氯或溴。
进一步地，铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氯化亚铜、醋酸铜或溴化铜。优选地，铜盐为溴化亚铜。
进一步地，氧化剂为过硫酸钾。
进一步地，溶剂为n,n’-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)和水、丙酮和水、乙腈和水、四氢呋喃(thf)和水中的一种。优选地，溶剂为乙腈和水。
进一步地，乙腈和水的体积比为1-7:1-2。优选地，乙腈和水的体积比为2:1。
进一步地，取代n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物、三氟甲基亚磺酸钠、铜盐和氧化剂的摩尔比为1:1-3:0.2-1.0:3.0-5.0。优选地，取代n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物、三氟甲基亚磺酸钠、铜盐和氧化剂的摩尔比为1:3:0.2:4。
优选地，反应温度为20-25℃。更优选地，反应温度为25℃。
进一步地，反应结束后还包括对产物进行柱层析分离提纯处理的步骤。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点:
1.本发明使用取代n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物为起始物，原料易得、种类很多；本发明第一次将铜盐催化剂、三氟甲基亚磺酸钠和氧化剂用于n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的三氟甲基羟基化反应，由于选用了合适的铜盐催化剂、氧化剂和溶剂，可以使这类自由基反应高效的进行三氟甲基羟基化，本发明还对反应温度进行了实验，发现尤其是在室温下，这种自由基反应很容易进行，温度升高或下降对这类自由基反应不利。
2.本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率较高，适合于规模生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中，溶剂的比例均指的的体积比。
实施例一:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮的合成(2a)
(1)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，氯化亚铜(0.020g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为60％。
(2)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，碘化亚铜(0.038g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为28％。
(3)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，氧化铜(0.016g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为30％。
(4)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，醋酸铜(0.040g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为55％。
(5)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化铜(0.045g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为50％。
(6)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为72％。
(7)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝7:2)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为35％。
(8)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝1:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为28％。
(9)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9mldmf水溶液(dmf:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为10％。
(10)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9mldmso水溶液(dmso:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为6％。
(11)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml丙酮水溶液(丙酮:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为55％。
(12)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9mlthf水溶液(thf:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为37％。
(13)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在80℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为60％。
(14)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在10℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为56％。
(15)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(0.811g，3mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为46％。
(16)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.351g，5mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为70％。
(17)称取3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1a(0.297g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.312g,2mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在10℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2a。分离产率为57％。
2a:淡黄色固体,70％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.98(s,1h),7.91(d,j＝7.7hz,1h),7.87–7.81(m,1h),7.68(dd,j＝8.8,6.9hz,2h),7.40(t,j＝7.0hz,4h),7.32(d,j＝3.3hz,1h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),7.05(t,j＝7.7hz,2h),6.41(d,j＝7.5hz,2h),4.12(q,j＝10.5hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:165.00(s),145.40(s),136.80(s),135.92(s),135.80(s),134.79(s),134.70(s),133.80(s),132.02(s),131.75(s),130.65(s),130.25(s),130.17(s),129.53(s),128.60(s),128.14(s),128.02(s),127.78(s),127.67(s),127.07(s),126.86(s),126.51(s),125.70(s),122.05(s),95.88(s),51.33(s),50.64(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.31(s).hrms(esi-tof)calcdforc22h16f3no2na+(m+na)+:406.1031,found:406.1029。
实施例二:3-羟基-2-(4-氟苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮的合成(2b)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-氟苯基)异吲哚-1-酮1b(0.316g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2b。分离产率为67％。
2b:淡黄色固体,67％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.00(s,1h),7.93(d,j＝7.5hz,1h),7.87–7.83(m,1h),7.72(d,j＝6.8hz,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.37(dd,j＝8.6,5.1hz,2h),7.29(d,j＝9.8hz,1h),7.26–7.22(m,2h),7.07(t,j＝7.6hz,2h),6.47(d,j＝7.4hz,2h),4.15(q,j＝10.4hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.95(s),160.31(d,j＝244.0hz),144.10(s),132.86(s),131.48(s),131.40(d,j＝2.7hz),130.36(s),130.06(q,j＝204.0hz),130.05(s),129.64(s),128.62(s),128.37(d,j＝8.4hz),127.79(s),124.62–124.39(m),122.91(s),115.18(d,j＝22.3hz),92.31(s),55.49(q,j＝26.2hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.46(s),-114.98(s).hrms(esi-tof)calcdforc22h15f4no2na(m+na)+:424.0937,found:424.0935。
实施例三:3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2c)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-酮1c(0.327g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2c。分离产率为78％。
2c:淡黄色固体,78％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.89(d,j＝7.4hz,1h),7.85(s,1h),7.69–7.63(m,2h),7.24(dd,4h),7.07(t,j＝7.7hz,2h),6.98(d,j＝9.0hz,2h),6.46(d,j＝7.5hz,2h),4.05(q,j＝10.5hz,1h),3.80(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.90(s),157.74(s),144.15(s),132.60(s),131.78(s),130.25(s),130.11(s),129.71(d,j＝4.7hz),128.57(s),128.01(d,j＝8.1hz),127.75(s),127.56(s),127.47(q,j＝253.5hz),124.41(q,j＝6.5hz),122.75(s),113.72(d,j＝27.1hz),92.16(s),55.44(q,j＝25.1hz),55.23(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.29(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no3na(m+na)+:436.1136,found:436.1143。
实施例四:3-羟基-2-(4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2d)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(4-甲基苯基)异吲哚-1-酮1d(0.311g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2d。分离产率为75％。
2d:淡黄色固体,78％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.92(s,1h),7.85–7.80(m,1h),7.66(t,j＝6.5hz,2h),7.33(d,j＝4.8hz,1h),7.29(d,j＝8.2hz,2h),7.22(dd,j＝12.4,7.8hz,3h),7.06(t,j＝7.5hz,2h),6.45(d,j＝7.4hz,2h),4.09(q,j＝10.5hz,1h),2.35(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.87(s),144.15(s),135.93(s),132.67(s),132.55(s),131.71(s),130.26(s),130.06(s),129.66(s),128.87(s),128.56(s),127.73(s),126.93(q,j＝272.1hz),126.27(s),124.43(d,j＝3.9hz),122.79(s),92.40(s),55.41(q,j＝25.7hz),20.68(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.24(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no2na(m+na)+:420.1187,found:420.1193。
实施例五:3-羟基-2-(3-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2e)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(3-甲基苯基)异吲哚-1-酮1e(0.311g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2e。分离产率为65％。
2e:淡黄色固体,65％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.94(s,1h),7.84(t,j＝7.2hz,1h),7.69(dd,j＝13.5,7.1hz,2h),7.35–7.28(m,2h),7.24(dd,j＝15.4,7.9hz,2h),7.15(d,j＝7.2hz,1h),7.10–7.02(m,3h),6.42(d,j＝7.4hz,2h),4.11(q,j＝10.4hz,1h),2.29(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.95(s),144.11(s),137.43(s),135.13(s),132.74(s),131.70(s),130.50(s),130.30(s),130.06(s),129.71(s),128.64(q,j＝254.5hz),128.57(s),128.14(s),127.66(s),127.24(d,j＝5.2hz),124.49(d,j＝3.1hz),123.29(s),122.84(s),92.34(s),55.59(q,j＝25.7hz),21.12(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.43(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no2na(m+na)+:420.1187,found:420.1184。
实施例六:3-羟基-2-(3-氯苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2f)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(3-氯苯基)异吲哚-1-酮1f(0.331g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2f。分离产率为60％。
2f:淡黄色固体,60％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.12(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.89–7.85(m,1h),7.75(d,j＝7.2hz,1h),7.70(d,j＝7.1hz,1h),7.48–7.44(m,2h),7.40(dd,j＝5.0,2.3hz,1h),7.31(s,2h),7.24(t,j＝7.4hz,1h),7.07(t,j＝7.7hz,2h),6.44(d,j＝7.5hz,2h),4.26(q,j＝10.3hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:165.40(s),144.44(s),137.25(s),133.58(s),133.15(d,j＝20.2hz),131.68(s),130.85(d,j＝23.8hz),130.43(q,j＝257.3hz),130.31(d,j＝27.3hz),130.02(s),129.47(s),129.14(s),128.23(s),126.82(s),126.21(s),125.05(s),124.68(s),123.51(s),93.06(s),56.01(q,j＝25.2hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.55(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h16clf3no2(m+h)+:418.0822,found:418.0819。
实施例七:3-羟基-2-(2-氯苯基)-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2g)的合成
称取3-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)异吲哚-1-酮1g(0.331g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2g。分离产率为60％。
2g:淡黄色固体,60％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.50(d,j＝6.6hz,1h),8.05(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.52(t,j＝6.8hz,1h),7.46–7.41(m,2h),7.41–7.37(m,4h),7.33(dd,j＝5.0,1.7hz,3h),7.12(td,j＝7.9,1.4hz,1h),5.14(q,j＝8.4hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:194.22(s),165.98(s),137.76(s),135.62(s),134.38(s),131.81(s),130.79(d,j＝20.3hz),130.63(q,j＝240.3hz),130.24(s),129.14(t,j＝6.6hz),128.50(s),127.96(s),127.29(s),125.49(s),125.31(s),124.21(s),123.24(s),122.70(s),122.00(s),59.33(q,j＝26.3hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-65.94(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h15clf3no2na(m+na)+:440.0641,found:440.0631。
实施例八:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(4-氯苯乙基))异吲哚-1-酮(2h)的合成
称取3-(4-氯苯亚甲基)-2-苯基)异吲哚-1-酮1h(0.331g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2h。分离产率为56％。
2h:淡黄色固体,56％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.04(s,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.84(dd,j＝11.5,4.7hz,1h),7.72(d,j＝6.9hz,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.43(d,j＝4.2hz,4h),7.35–7.31(m,1h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),6.46(d,j＝8.2hz,2h),4.23(q,j＝10.4hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.91(s),143.93(s),135.24(s),133.46(s),132.94(s),131.42(s),130.39(d,j＝15.6hz),129.03(s),128.54(q,j＝266.6hz),128.52(d,j＝8.4hz),127.99(s),127.83(s),126.64(s),126.15(s),124.44(d,j＝3.3hz),122.98(s),92.30(s),54.72(q,j＝25.6hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.45(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h15clf3no2na(m+na)+:440.0641,found:440.0629。
实施例九:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯乙基))异吲哚-1-酮(2i)的合成
称取3-(4-氟苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮1i(0.316g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2i。分离产率为67％。
2i:淡黄色固体,67％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.04(s,1h),7.94(d,j＝7.5hz,1h),7.85(d,j＝7.3hz,1h),7.83–7.80(m,1h),7.74(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝7.4hz,1h),7.44(d,j＝6.8hz,3h),7.36–7.32(m,1h),6.91(t,j＝8.6hz,2h),6.53–6.44(m,2h),4.23(q,j＝10.3hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.94(s),163.20(s),160.75(s),143.98(s),135.32(s),132.87(s),131.60(d,j＝16.4hz),130.40(s),128.43(s),128.39(q,j＝255.7hz),126.59(s),126.35(s),126.13(s),124.46(d,j＝3.1hz),122.95(s),114.70(d,j＝21.5hz),92.43(s),54.65(q,j＝25.4hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.60(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h15f4no2na(m+na)+:424.0937,found:424.0935。
实施例十:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(4-甲基苯乙基))异吲哚-1-酮(2j)的合成
称取3-(4-甲基苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮1j(0.311g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2j。分离产率为74％。
2j:淡黄色固体,74％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.95(s,1h),7.90(d,j＝7.5hz,1h),7.84(d,j＝6.5hz,1h),7.67(dd,j＝8.5,6.8hz,2h),7.46–7.39(m,4h),7.35–7.32(m,1h),6.85(d,j＝7.8hz,2h),6.29(d,j＝7.6hz,2h),4.04(q,j＝10.6hz,1h),2.17(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:165.41(s),144.64(s),138.45(s),135.77(s),133.24(s),132.09(s),130.80(d,j＝6.9hz),129.97(s),129.74(q,j＝216.1hz),129.04(s),128.83(d,j＝5.7hz),127.42(s),127.08(s),126.76(s),124.91(d,j＝3.1hz),123.34(s),93.04(s),55.56(q,j＝25.4hz),20.98(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.34(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h19f3no2(m+h)+:398.1368,found:398.1327。
实施例十一:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯乙基))异吲哚-1-酮(2k)的合成
称取3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮1k(0.327g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2k。分离产率为76％。
2k:淡黄色固体,76％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.93(s,1h),7.89(d,j＝7.7hz,1h),7.86–7.80(m,1h),7.70–7.65(m,2h),7.44–7.39(m,4h),7.35–7.31(m,1h),6.61(d,j＝8.9hz,2h),6.31(d,j＝8.2hz,2h),4.02(q,j＝10.6hz,1h),3.64(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.95(s),159.17(s),144.15(s),135.30(s),132.63(d,j＝26.4hz),131.62(s),131.05–130.45(m),130.30(s),128.38(s),128.21(q,j＝263.5hz),126.57(d,j＝6.9hz),126.30(s),124.41(s),122.88(s),121.79(s),113.46–112.34(m),92.59(s),54.95(s),54.67(q,j＝51.1,25.4hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.53(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no3na(m+na)+:436.1136,found:436.1136。
实施例十二:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(3-甲基苯乙基))异吲哚-1-酮(2l)的合成
称取3-(3-甲基苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮1l(0.311g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2l。分离产率为76％。
2l:淡黄色固体,76％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.02(s,1h),7.95(d,j＝7.5hz,1h),7.84(t,j＝7.2hz,1h),7.72(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝7.3hz,1h),7.48–7.41(m,4h),7.36–7.32(m,1h),7.04(d,j＝7.5hz,1h),6.93(t,j＝7.6hz,1h),6.29–6.12(m,2h),4.10(q,j＝10.5hz,1h),2.03(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.94(s),144.16(s),136.79(s),135.46(s),132.57(d,j＝25.5hz),131.70(s),130.24(s),129.78(s),129.59(q,j＝247.5hz),129.08(s),128.56(s),128.24(s),127.55(s),126.66(d,j＝13.3hz),126.50(s),126.17(s),124.76–124.14(m),122.78(s),92.57(s),55.57(q,j＝25.5hz),20.66(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.31(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no2na(m+na)+:420.1187,found:420.1196。
实施例十三:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(3-氯苯乙基))异吲哚-1-酮(2m)的合成
称取3-(3-氯苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮1m(0.331g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2m。分离产率为64％。
2m:淡黄色固体,64％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07(s,1h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.89–7.85(m,1h),7.78–7.66(m,3h),7.44–7.38(m,4h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.10(t,j＝7.9hz,1h),6.42(d,j＝10.2hz,2h),4.28(q,j＝10.3hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.92(s),143.93(s),135.28(s),132.94(s),132.34(s),132.21(d,j＝0.8hz),131.42(s),130.49(s),130.18(q,j＝279.3hz),129.91(s),129.52(s),128.56(s),128.39(s),126.81(s),126.65(s),126.08(s),124.44(d,j＝2.9hz),122.94(s),92.22(s),54.98(q,j＝25.2hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.46(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h16clf3no2(m+h)+:418.0822,found:418.0823。
实施例十四:3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-(2-氯苯乙基))异吲哚-1-酮(2n)的合成
称取3-(2-氯苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮1n(0.331g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2n。分离产率为42％。
2n:淡黄色固体,42％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.06(s,1h),7.89(d,j＝3.8hz,2h),7.84(d,j＝7.4hz,1h),7.76(dd,j＝7.8,3.9hz,2h),7.51(dd,j＝20.8,13.0hz,1h),7.31(d,j＝7.5hz,4h),7.07(d,j＝7.4hz,2h),6.22(d,j＝7.8hz,1h),4.78(q,j＝9.7hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:164.84(s),143.67(s),136.56(s),134.81(s),133.16(s),131.72(s),131.41(q,j＝245.6hz),130.68(s),130.51(s),129.44(s),128.66(s),128.37(s),128.18(s),126.81(s),126.13(s),124.62(d,j＝2.9hz),124.13(d,j＝9.2hz),123.15(s),92.04(s),51.20(q,j＝26.3hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-60.81(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h15clf3no2na(m+na)+:440.0641,found:440.0645。
实施例十五:5-甲基-3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2o)的合成
称取5-甲基-3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1o(0.311g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2o。分离产率为80％。
2o:淡黄色固体,80％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.92(s,1h),7.70(s,1h),7.58(d,j＝7.7hz,1h),7.47(d,j＝7.7hz,1h),7.38(dd,j＝9.8,7.2hz,4h),7.34–7.30(m,1h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),7.05(t,j＝7.7hz,2h),6.42(d,j＝7.6hz,2h),4.10(q,j＝10.5hz,1h),2.54(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:165.39(s),144.98(s),143.55(s),135.91(s),131.51(s),130.52(s),130.11(s),129.62(s),129.04(s),128.78(s),128.20(s),129.11(q,j＝200.0hz),126.97(d,j＝13.7hz),126.60(s),125.24(s),123.26(s),92.73(s),55.99(q,j＝25.5hz),22.16(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.30(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no2na(m+na)+:420.1187,found:420.1200。
实施例十六:3-羟基-2-苯基-5-氯-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2p)的合成
称取3-苯亚甲基-2-苯基-5-氯异吲哚-1-酮1p(0.331g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2p。分离产率为42％。
2p:淡黄色固体,42％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.16(s,1h),7.87(s,1h),7.75(d,j＝9.8hz,2h),7.41(d,j＝5.6hz,4h),7.33(d,j＝2.6hz,1h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),7.08(t,j＝7.5hz,2h),6.49(d,j＝7.5hz,2h),4.20(q,j＝10.4hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:163.90(s),146.18(s),137.61(s),135.09(s),130.69(s),130.31(s),129.67(d,j＝11.9hz),128.67(s),128.48(d,j＝7.2hz),127.88(s),127.34(q,j＝241.0hz),126.72(d,j＝9.0hz),126.58(s),126.11(s),124.83(s),124.42(d,j＝3.0hz),92.01(s),55.30(q,j＝25.9hz)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.35(s)；hrms(esi-tof)calcdforc22h16clf3no2(m+h)+:418.0822,found:418.0835。
实施例十七:6-甲基-3-羟基-2-苯基-3-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)异吲哚-1-酮(2q)的合成
称取6-甲基-3-苯亚甲基-2-苯基异吲哚-1-酮1q(0.311g,1mmol)，三氟甲基亚磺酸钠(0.468g,3mmol)，溴化亚铜(0.028g,0.2mmol)，过硫酸钾(1.081g，4mmol)溶于9ml乙腈水溶液(乙腈:水＝2:1)中。混合物在25℃下搅拌反应，tlc跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)提纯后得到化合物2q。分离产率为83％。
2q:淡黄色固体,83％yield；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.90(s,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝7.5hz,1h),7.53(s,1h),7.40(d,j＝5.3hz,4h),7.34–7.32(m,1h),7.22(t,j＝7.3hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,2h),6.43(d,j＝7.6hz,2h),4.12(q,j＝10.5hz,1h),2.46(s,3h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:165.52(s),141.89(s),140.65(s),135.93(s),134.00(s),132.31(s),130.62(s),130.08(s),129.03(s),128.77(s),128.21(s),128.04(q,j＝276.2hz),126.93(s),126.58(s),124.74(d,j＝3.2hz),123.51(s),92.84(s),56.04(q,j＝25.6hz),21.31(s)；19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ:-59.42(s)；hrms(esi-tof)calcdforc23h18f3no2na(m+na)+:420.1187,found:420.1181。
总之，本发明公开了一种n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的三氟甲基羟基化衍生物的制备方法，以取代n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮衍生物为底物，以铜盐为催化剂，优选地在有机溶剂与水的混合溶剂中，与三氟甲基亚磺酸钠、氧化剂在10-80℃下反应，制得n-苯基-3-苯亚甲基异吲哚-1-酮的三氟甲基羟基化衍生物。本发明提供了一个全新的体系，利用自由基反应实现了烯酰胺的三氟甲基羟基化反应。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。