本发明涉及微生物和医药
技术领域：
：，具体地说，涉及一种放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4及其制备方法与用途。
背景技术：
：：天然来源的放线菌素类化合物主要是链霉菌产生的，一类具有吩恶嗪酮发色团抗生素，且发色团通过两个酰胺键分别连接环五肽内酯。该类化合物普遍具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗结核活性((1)lackner,h.；bahner,i.；shigematsu,n.；pannell,l.k.；mauger,a.b.j.nat.prod.2000,63,352-356.(2)cai,w.；wang,x.；elshahawi,s.i.；ponomareva,l.v.；liu,x.；mcerlean,m.r.；cui,z.；arlinghaus,a.l.；thorson,j.s.vanlanen,s.g.j.nat.prod.2016,79,2731-2739.(3)bitzer,j.；gesheva,v.；zeeck,a.j.nat.prod.2006,69,1153-1157.)。最具代表性的化合物是放线菌素d((4)lackner,h.；hülsmann,h.；heinze,s.；simon,h.；h.；zimmer,c.；u.j.antibiot.2000,53,84-87.(5)bitzer,j.；streibel,m.；langer,h.-j.；grond,s.org.biomol.chem.2009,7,444-450.(6)waring,m.j.sequence-specificdnabindingagents；royalsocietyofchemistry,2006；vol.6.)，是临床应用的抗肿瘤药物，由于具有不可忽视的生理毒性，应用范围限制在恶性肿瘤的治疗上，如肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。因此，发现和开发低毒性的放线菌素的同系物具有良好的临床应用前景。技术实现要素：本发明的目的是提供一种放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4。本发明的另一个目的是提供一种所述放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4的制备方法。本发明的再一个目的是提供一种所述放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4的用途。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：本发明公开了从海绵共附生链霉菌lhw52447菌株的发酵液经过提取、萃取以及多种色谱技术的分离，得到5个放线菌素类化合物，包括4个新结构放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4(化合物1-4)和1个已知化合物actinomycind(化合物5，如式i所示)。本发明的第一个方面提供了一种放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4或其药用盐，结构如式i所示：所述药用盐为有机酸、无机酸盐。所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等。所述有机酸是指乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。所述药用盐还包括药物可接受的载体、赋形剂或者辅料。本发明的第二个方面，是提供一种所述放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4的制备方法，包括以下步骤：将保藏号为cgmccno：15521的链霉菌lhw52447菌株接种到种子液即培养基1中28℃培养48h后，按10％(v/v)的接种量分别接到300个含有200ml发酵培养基2的500ml锥形瓶，在200r/min、28℃下培养10天；在发酵结束后，将培养得到的菌液过滤，分别获得菌丝体和发酵液，菌丝体用等量乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液蒸干溶剂，菌丝体晾干、称重、剪碎，用80％的丙酮/水，超声破碎30min，40℃减压条件下去除丙酮，重复三次；发酵液用等量乙酸乙酯提取3次，合并萃取液蒸干溶剂；加水混悬，用等体积乙酸乙酯萃取3次，最后合并发酵液、菌丝体所得浸膏，得到粗提物乙酸乙酯总浸膏。所述培养基1配方为：10g/l可溶性淀粉，4g/l酵母提取物，2g/l蛋白胨，1g/l碳酸钙，40mg/l四水合硫酸铁，100mg/l溴化钾，30g/l海盐(ph＝7.2)。所述培养基2配方为：20g/l葡萄糖，15g/l酵母提取物，5g/l胰蛋白胨，1g/l碳酸钙，30g/l海盐(ph＝7.2)。所述粗提物乙酸乙酯总浸膏的分离纯化包括以下步骤：将粗提物乙酸乙酯总浸膏经减压液相柱色谱，分别以石油醚：丙酮＝100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、4:1、7:3、5:2、3:2、1:1、丙酮进行梯度洗脱，最后采用甲醇为流动相进行洗脱，每个馏分根据硫酸香草醛显色，tlc薄层层析板合并相似的馏分，共得到8个馏分fr.a-h；经过hplc-dad-ms分析，发现放线菌素类化合物主要集中在馏分fr.g中，对该馏分进行反相中压柱色谱的分离，并进行进一步的反相hplc纯化，流动相为乙腈-水，流速2ml/min，检测波长为210nm，55％乙腈/水，保留时间为27.3分钟；60％乙腈/水保留时间为60.1分钟；45％乙腈/水，保留时间为25.9分钟；50％乙腈/水，保留时间为60.0分钟；分别制备得到放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4。本发明的再一个方面，是提供一种所述放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4或其药用盐在制备抗耐药菌感染或抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤为骨髓瘤、肝癌、宫颈癌。本发明的放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4进行了抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa，methicillin-resistantstaphylococcusaureus)活性和细胞毒活性评价。抗菌活性评价的结果显示4个新化合物actinomycinsd1-d4对3株mrsa菌株都显示出很强的抗菌活性，mic值为0.125-0.5μg/ml，明显强于阳性药actinomycind和氯霉素，与达托霉素活性相当。同时选用人骨髓瘤rpmi8226细胞、人肝癌hepg2细胞和人子宫颈癌hela细胞等3株肿瘤细胞以及1株人胚肺细胞wi-38评价了4个新化合物actinomycinsd1-d4的细胞毒活性。4个化合物均显示出很强的细胞毒活性，其中化合物1和2选择性对人骨髓瘤rpmi8226细胞具有显著的抑制活性，ic50值为46和38nm，而且这两个化合物对人胚肺细胞wi-38的毒性很低。研究结果提示这4个新化合物具有良好的抗耐药菌感染和抗肿瘤应用前景。由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：本发明放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4制备方法简单，抗mrsa和抗肿瘤活性显著，为研究和开发新的抗菌药物和抗肿瘤药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋微生物资源提供了科学依据。生物材料样品的保藏信息：保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称cgmcc)地址：中国朝阳区北辰西路1号院3号保藏日期：2018年3月28日保藏编号：cgmccno：15521分类命名：streptomycessp.具体实施方式为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明实施例所用试剂除另有注明，均可以从销售公司获得。本发明所用的菌株编号为lhw52447，分离于西沙永兴岛采集的杯叶海绵(phyllospongiafoliasce)，于2018年3月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称cgmcc)，保藏号为cgmccno：15521。其16srrna序列(genbank登录号：kj789323)与ncbi数据库中比对，鉴定为链霉菌。实施例1海绵来源的链霉菌lhw52447菌株的发酵及提取将保藏号为cgmccno：15521的链霉菌lhw52447菌株接种到种子液(培养基1)中28℃培养48h后，按10％(v/v)的接种量分别接到300个含有200ml发酵培养基(培养基2)的500ml锥形瓶，在200r/min、28℃下培养10天。培养基1：10g/l可溶性淀粉，4g/l酵母提取物，2g/l蛋白胨，1g/l碳酸钙，40mg/l四水合硫酸铁，100mg/l溴化钾，30g/l海盐(ph＝7.2)；培养基2：20g/l葡萄糖，15g/l酵母提取物，5g/l胰蛋白胨，1g/l碳酸钙，30g/l海盐(ph＝7.2)；在发酵结束后，将培养得到的菌液过滤，分别获得菌丝体和发酵液，菌丝体用等量乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液蒸干溶剂，菌丝体晾干、称重、剪碎，用80％的丙酮/水，超声破碎30min，40℃减压条件下去除丙酮，重复三次；发酵液用等量乙酸乙酯提取3次，合并萃取液蒸干溶剂，加水混悬，用等体积乙酸乙酯萃取3次，最后合并发酵液、菌丝体所得浸膏，得到粗提物乙酸乙酯总浸膏3.2g。实施例2放线菌素化合物的分离将实施例1中所得的粗提物乙酸乙酯总浸膏经减压液相柱色谱(vlc)，分别以石油醚：丙酮＝100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、4:1、7:3、5:2、3:2、1:1、丙酮进行梯度洗脱，最后采用甲醇为流动相进行洗脱。每个馏分根据硫酸香草醛显色，tlc薄层层析板合并相似的馏分，共得到8个馏分fr.a-h。经过hplc-dad-ms分析，发现放线菌素类化合物主要集中在馏分fr.g中，对该馏分进行反相中压柱色谱的分离，并进行进一步的反相hplc纯化，流动相为乙腈-水，流速2ml/min，检测波长为210nm，55％乙腈/水，保留时间为27.3分钟；60％乙腈/水保留时间为60.1分钟；45％乙腈/水，保留时间为25.9分钟；50％乙腈/水，保留时间为60.0分钟；分别制备得到放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4(化合物1-4)。对另外一馏分fr.f采用sephadexlh20凝胶层析柱，二氯甲烷/甲醇(1:1)洗脱，收集具有橘色的馏分，最后经反相高效液相(55％乙腈/水，流速2ml/min，检测波长为210nm，保留时间为20.2分钟)得到化合物actinomycind(化合物5)。对馏分fr.g采用反相中压液相进一步的分离纯化，10-100％甲醇/水梯度洗脱，流速为15ml/min，共洗脱180min，其中从馏分50到馏分98中具有放线菌素类化合物的紫外吸收，通过中压液相紫外吸收图谱初步将它们合并。馏分73-78经反相高效液相(55％乙腈/水，流速2ml/min，检测波长为210nm，保留时间为27.3分钟)，得到本发明的放线菌素类化合物actinomycind1(化合物1)，共8.9mg。馏分83-98经反相中压液相(60％乙腈/水，流速5ml/min，检测波长为210nm)，再经反相高效液相(60％乙腈/水，流速2ml/min，检测波长为210nm，保留时间为60.1分钟)，得到本发明的放线菌素化合物actinomycind2(化合物2)，共3.8mg。馏分50-53经反相高效液相(45％乙腈/水，流速2ml/min，检测波长为210nm，保留时间为25.9分钟)，得到本发明的放线菌素类化合物actinomycind3(化合物3)，共7.7mg。馏分57-58经反相高效液相(50％乙腈/水，流速2ml/min，检测波长为210nm，保留时间为60.0分钟)，得到本发明的放线菌素类化合物actinomycind4(化合物4)，共8.3mg。对馏分fr.f采用sephadexlh20凝胶层析柱分离，二氯甲烷/甲醇(1:1)洗脱，收集橘黄色馏分，减压条件旋干，用甲醇重新溶解，最后经反相高效液相(55％乙腈/水，流速2ml/min，检测波长为210nm，保留时间为20.2分钟)，得到已知的化合物放线菌素actinomycind(化合物5)，共47.5mg。记载放线菌素actinomycind(化合物5)的结构的参考文献如下：cai,w.；wang,x.；elshahawi,s.i.；ponomareva,l.v.；liu,x.；mcerlean,m.r.；cui,z.；arlinghaus,a.l.；thorson,j.s.vanlanen,s.g.j.nat.prod.2016,79,2731-2739.bitzer,j.；streibel,m.；langer,h.-j.；grond,s.org.biomol.chem.2009,7,444-450.实施例3放线菌素类化合物结构鉴定本发明的放线菌素类化合物actinomycinsd1-d4经nmr、hresims、ir、uv等多种现代光谱技术鉴定结构。式i所示化合物actinomycind1(化合物1)的分子式为c63h86n12o16，棕黄色固体，(c0.1,meoh)；uv(meoh)(logε)λmax225(4.10),252(4.06),409(3.71)nm；ir(kbr)νmax3418,3269,2964,29332875,1744,1651,1504,1454,1259,1192,734cm-1；hresimsm/z1289.6185[m+na]+(calcdforc63h86n12o16na,1289.6182).1hand13cnmr核磁共振谱数据见表1。表1actinomycind1的核磁共振谱数据table1.1h(500mhz)and13cnmr(125hmz)spectroscopicdataofactinomycind1incdcl3a-noverlappingsignals.式i所示化合物actinomycind2(化合物2)的分子式为c67h94n12o16，橘红色固体，(c0.15,meoh)；uv(meoh)(logε)λmax228(4.13),252(4.12),410(3.79)nm；ir(kbr)νmax3445,3268,2966,2933,2876,1747,1652,1504,1449,1256,1192,1093cm-1；hresimsm/z1321.6829[m-h]-(calcdforc67h93n12o16,1321.6833).1hand13cnmr核磁共振谱数据见表2。表2actinomycind2的核磁共振谱数据table2.1h(600mhz)and13cnmr(150hmz)spectroscopicdataofactinomycind2indmso-d6式i所示化合物actinomycind3(化合物3)的分子式为c64h88n12o17，橘红色固体，(c0.15,meoh)；uv(meoh)(logε)λmax214(3.97),376(3.33),460(3.05)nm；ir(kbr)νmax3400,3254,2962,29972855,1747,1669,1622,15131470,1299,1192,822,737cm-1；hresimsm/z1295.6305[m-h]-(calcdforc64h87n12o17,1295.6312).1hand13cnmr核磁共振谱数据见表3。表3actinomycind3的核磁共振谱数据table3.1h(600mhz)and13cnmr(150hmz)spectroscopicdataofactinomycind3incdcl3a-qoverlappingsignals.式i所示化合物actinomycind4(化合物4)的分子式为c60h82n12o16，橘红色固体，(c0.15,meoh)；uv(meoh)(logε)λmax214(3.97),376(3.33),460(3.05)nm；ir(kbr)νmax3445,3268,2966,2933,2876,1747,1652,1504,1449,1256,1192,1093cm-1；hresimsm/z1225.5887[m-h]-(calcdforc60h81n12o16,1225.5894).1hand13cnmr核磁共振谱数据见表4。表4actinomycind4的核磁共振谱数据table4.1h(600mhz)and13cnmr(150hmz)spectroscopicdataofactinomycind4incdcl3a-joverlappingsignals.本发明放线菌素化合物氨基酸残基绝对构型的是由marfey’s方法来确定。首先是将苏氨酸(thr)的四种标准品l-thr、d-thr、l-αthr、d-αthr分别与l-fdla反应，通过与衍生化的苏氨酸标准品比较保留时间，鉴定氨基酸的绝对构型。其余氨基酸残基的绝对构型是由下面所述方法进行判定。取放线菌素化合物0.1mg，溶解在6ml的6m盐酸中，置于配备冷凝回流的硅油加热装置，110℃加热12小时。冷却到室温，在减压旋转蒸发仪中除去溶剂。为保证彻底除去盐酸，反复三次加水和减压旋转蒸发仪除去溶剂。把水解产物分成等量的两份，取1份加入20μl的1m的nahco3和100μl丙酮溶解的1％l-fdla(1-fluoro-2,4-dinitrophenyl-5-lleucineamide)；另外一半加入20μl的1m的nahco3和100μl丙酮溶解的1％d-fdla。之后旋涡震荡仪混匀样品，在40℃反应1h。体系的颜色由黄色变为橘色表示反应成功。最后反应物加20μl1m的hcl终止反应，并减压旋干。每份样品溶解于200μl的90％乙腈/水中，取10μl进行uplc-ms分析。uplc-ms分析所用仪器是waters的acquityuplc系统，使用acquityuplcbehc18液相柱，质谱采集使用g2-xsqtof。洗脱流速为0.4ml/min，洗脱溶剂分别为a相为含0.1％三氟乙酸的水，b相为乙腈。洗脱条件是：0-9min内10-95％b相；9-9.5min内95-10％相；9.5-12min内10％b洗脱。正离子模式下相应的m/z414下，匹配和四种标准品对应的保留时间，从而确定苏氨酸的绝对构型。在m/z412、410、426下，比较两组l-fdla、l-fdla和d-fdla衍生化后产物混合物对应的保留时间，从而确定缬氨酸(val)、脯氨酸(pro)、氮甲基化缬氨酸(n-meval)的绝对构型。此外，在m/z384的检测可以推测并没有绝对构型的肌氨酸(sar)的存在和确定在该体系的保留时间，而对于actinomycind4(新化合物4)，m/z384的条件下，还可以检测丙氨酸衍生物的保留时间，因此确定在新化合物4中丙氨酸(ala)残基的绝对构型。结果如下：苏氨酸标准品l-thr、d-thr、l-αthr和d-αthr衍生化后，在uplc-ms体系内，正离子模式下检测m/z414.0，保留时间分别是3.07、3.66、3.17和3.41min。放线菌素化合物氨基酸连接顺序是通过二级质谱确定的。方法和结果如下：采用电喷雾离子化二级质谱(ms2)模式对化合物1-5进行质谱分析，实验所用仪器是agilent6210lc/msdtof质谱仪。多级质谱条件如下：电喷雾离子化源(electronsprayionizationsource，esi源，检出模式为负离子模式(ms)。喷雾电压4000v，干燥气为氮气，流速6l/min，干燥气温度350℃，雾化气压力20psi，质量扫描范围m/z为100-1400，裂解器电压0.5-1.2。化合物1从一级质谱里选出准分子离子峰m/z1265.35[m-h]-做母离子，该化合物的二级质谱呈现了特征性的碎片离子峰(如表5所示)。肽链的碎片峰130.08、195.15、266.11、280.13、379.17、480.18和已经报道的放线菌素actinomycind一致，表明该化合物1的氨基酸组成和连接顺序与放线菌素actinomycind相同。表5化合物1的二级质谱关键的碎片离子峰table5.keydaughterionsof1(m/z1265.35[m-h]-)化合物2从一级质谱里选出离子峰m/z1321.76[m-h]-做母离子，该化合物的二级质谱呈现了特征性的碎片离子峰(如表6所示)。肽链的碎片峰130.11、167.12、195.16、266.21、280.22、379.29、480.35和已经报道的放线菌素actinomycind一致，表明该化合物2的氨基酸组成和连接顺序与放线菌素actinomycind相同。表6化合物2的二级质谱关键的碎片离子峰table6.keydaughterionsof2(m/z1321.76[m-h]-)化合物3从一级质谱里选出准分子离子峰m/z1321.76[m-h]-做母离子，该化合物的二级质谱呈现了特征性的碎片离子峰(如表7所示)。肽链的碎片峰130.10、167.12、195.15、266.19、280.23、397.30、480.35、506.32和文献报道的放线菌素actinomycind一致，表明该化合物3的氨基酸组成和连接顺序与放线菌素actinomycind相同。然而存在着与分子离子峰1295.70相差42amu的1253.77离子峰，并且两对871.51和829.48、788.45和746.43相差42amu的碎片离子，结果显示该化合物结构与放线菌素actinomycind相比，该化合物在发色团存在一个容易丢失42amu的基团。这与核磁解析该结构在发色团的2位相连的氨基上发生了乙酰化的结果一致。表7化合物3的二级质谱关键的碎片离子峰table7keydaughterionsof3(m/z1295.70[m-h]-)化合物4从一级质谱里选出准分子离子峰m/z1225.71[m-h]-做母离子，该化合物的二级质谱呈现了特征性的碎片离子峰(如表8所示)。肽链的碎片峰130.11、167.12、195.16、280.23、379.32、480.35等一系列和文献报道的放线菌素actinomycind一致的峰，尤其是506.37离子峰，表明α和β环至少某一个与放线菌素actinomycind的氨基酸组成和连接顺序相同。然而两个不同的碎片峰801.53和829.53揭示了α和δ环相差28amu，与α和δ环氨基酸连接和组成相同的放线菌素actinomycind存在着差异。表8化合物4的二级质谱关键的碎片离子峰table8keydaughterionsof4([m-h]m/z1225.71)实施例4本发明式i所示化合物放线菌素化合物actinomycinsd1-d4(化合物1-4)和化合物actinomycind(化合物5)抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性测定。对本发明化合物1-5进行了抗mrsa活性实验，所用抗耐药菌株为p172、p175和atcc33591。mic值按照临床试验标准指南(clinicalandlaboratorystandardsinstitute,clsi)进行操作。细菌的浓度用分光光度计在600nm处读出，化合物的浓度梯度为0-64μg/ml，96孔板中细菌的浓度在37℃培养箱培养24小时后读出。放线菌素化合物actinomycinsd1-d4和化合物actinomycind(化合物5)对mrsa的抑制活性如表9所示。抗菌活性评价的结果显示：化合物actinomycinsd1-d4对3株mrsa菌株都显示出很强的抗菌活性，mic值为0.125-0.5μg/ml，明显强于阳性药actinomycind和氯霉素，与达托霉素活性相当。研究结果提示这4个新化合物具有良好的抗耐药菌感染药物开发前景。表9化合物1-5对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的半数有效抑制浓度(μg/ml)table9.anti-mrsaactivityof1-5againstthreestrainsofpathogenicmethicillin-resistantstaphylococcusaureus(mrsa).apositivecontrol.实施例5本发明式i所示化合物放线菌素化合物actinomycinsd1-d4(化合物1-4)和化合物actinomycind(化合物5)体外抗肿瘤活性测定。对本发明式i所示化合物放线菌素化合物actinomycinsd1-d4(化合物1-4)和化合物actinomycind(化合物5)进行了体外抗肿瘤实验，所用肿瘤细胞株如下：人多发性骨髓瘤细胞rpmi8226系，购自atcc，atcc号为ccl-155；人肝癌细胞hepg2系，购自atcc，atcc号为hb-8065；人宫颈癌细胞hela系，购自atcc，atcc号为ccl-2；人胚肺成纤维细胞wi38系，购自atcc，atcc号为ccl-75。运用mtt法检测细胞毒活性，即将生长在对数生长期的细胞经0.01％的胰酶消化，计数，以2.0×103/孔的细胞密度接种在96孔板中，每个孔接入90μl的细胞株，培养24小时后加入受试药液10μl/孔，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔，对照组加入10μl/孔新鲜培养基，阳性对照组采用阿霉素。将96孔板置于5％co2培养箱内37℃培养过夜。每一个化合物设置六个浓度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中，在37℃、5％co2的培养箱内培养72小时，加入20毫升的5mg/mlmtt在37℃孵育4小时后，尽量吸取上清液，加入100毫升的dmso溶解，使用酶标仪测550nm(l1)光吸收值和参考波长690nm(l2)，将(l1-l2)值对抑制剂不同浓度作用，经graphpadprism4软件在sigmoidaldose-response(varibleslope)模式下非线性拟和得到ic50。式i所示化合物放线菌素化合物actinomycinsd1-d4(化合物1-4)和化合物actinomycind(化合物5)对不同肿瘤株的ic50(nm)值见表10所示。表10化合物1-5对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(nm)table10.evaluationofthecytotoxicitiesforcompounds1-5.apositivecontrol.选用人骨髓瘤rpmi8226细胞、人肝癌hepg2细胞和人子宫颈癌hela细胞等3株肿瘤细胞以及1株人胚肺细胞wi-38评价了放线菌素化合物actinomycinsd1-d4的细胞毒活性，如表10所示。4个化合物均显示出很强的细胞毒活性，其中化合物1和2选择性对人骨髓瘤rpmi8226细胞具有显著的抑制活性，ic50值为46和38nm，而且这两个化合物对人胚肺细胞wi-38的毒性很低。该结果提示这4个新化合物具有良好的抗肿瘤应用前景。本发明化合物制备方法简单，抗mrsa和抗肿瘤活性显著。本发明为研究和开发新的抗菌药物和抗肿瘤药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋微生物资源提供了科学依据。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。当前第1页12当前第1页12