本发明涉及医药化工合成领域，更具体地说，它涉及一种氟比洛芬及氟比洛芬酯的制备方法。
背景技术：
：氟比洛芬（flurbiprofen）化学名为（±）-2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。氟比洛芬为丙酸非甾体抗炎药，具有止痛、抗炎及解热作用。其消炎作用为阿司匹林250倍，镇痛作用是阿司匹林50倍。氟比洛芬毒性低，有较好耐受性。临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物，用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(cox)减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。脂微球制剂药效更强，起效更迅速，持续时间更长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。其用于术后镇痛，优点在于没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用，近年来已广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。上述反应的总收率为77.4%，共两步反应，均三甲基苯属微毒，对皮肤粘膜有刺激作用，对中枢神经系统有麻醉作用，对造血系统有抑制作用，与高热、明火或与氧化剂接触，有引起燃烧的危险。现有的其他采用联苯的方法合成氟比洛芬，整体的收率比较低，最高不超过85%，工业可重现性较低。技术实现要素：针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种氟比洛芬的制备方法，其具有收率高，产品纯度高，且制备工艺工业可重复性强。本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种氟比洛芬的制备方法，包括以下步骤：步骤一、先将镁加入到thf（四氢呋喃）中，再加入4-溴-2-氟联苯进行格氏反应，4-溴-2-氟联苯与镁的投入质量比为20:1.8-20:1.9；步骤二、在步骤一反应完成后加入2-溴丙酸乙酯与thf的混合溶液直至镁基本反应完全；步骤三、浓缩回收thf，得到的剩余物添加氯化铵水溶液后利用乙酸乙酯萃取，得到黄棕色油状物；步骤四、将步骤三得到的黄棕色油状物加入有机溶剂溶解，再加入氢氧化钠溶液回流反应；步骤五、反应结束后浓缩，将得到的浓缩物进行水洗，将水洗溶液ph值调节至低于3，酸化制得氟比洛芬。上述方法的反应路径如下所示，进一步的，所述步骤一中，还加入少量的碘，先将镁和碘加入thf中，然后加热至沸腾再滴加4-溴-2-氟联苯滴加液；4-溴-2-氟联苯滴加液为质量份数为20%的4-溴-2-氟联苯与thf的混合溶液。更进一步的，所述步骤一的具体方法为：将镁与两粒碘加入100ml的thf中，通氮气后加热至沸腾的状态下滴加3-5ml的4-溴-2-氟联苯滴加液，滴加时间控制在30-40min，待反应碘的颜色逐渐消失，然后降温至60-64℃，再滴加完剩余的4-溴-2-氟联苯滴加液，然后升温至70-74℃搅拌反应至镁基本反应完全。本发明采用蒸除thf，且优选在thf微沸的状态下进行蒸除30min左右，发现重蒸thf效果最好，分子筛干燥的thf也能反应，但是收率较低，瓶装thf不反应。引发温度在40℃时，反应温度较低，反应进程慢，72℃回流时杂质点较多，因此调整到了68℃时thf微沸状态下，杂质点少，引发完成后的继续滴加降到了62℃，滴加完成后，72℃回流至镁屑消失。进一步的，所述步骤二中2-溴丙酸乙酯的添加量与4-溴-2-氟联苯的质量比为15:20-16:20。进一步的，所述步骤一反应后将反应液温度冷却到室温，步骤二中的2-溴丙酸乙酯先溶解到thf中形成质量份数为15-16%的混合溶液再添加到反应液中，在70-74℃温度下回流反应3.8-4.2h。进一步的，所述步骤三的具体方法为待步骤二反应后冷却至室温，减压浓缩，回收thf，剩余物加氯化铵水溶液，搅拌15-25min；用乙酸乙酯萃取三次，水洗两次，用无水硫酸钠干燥；过滤后，将滤液减压浓缩，回收乙酸乙酯，得到黄棕色油状物。进一步的，所述步骤四的具体方法为将得到的棕黄色油状物加入乙醇搅拌溶解，加入质量份数为4.5-5.3%氢氧化钠溶液，回流反应6-7h。进一步的，所述步骤四中氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量份数为5%。进一步的，所述步骤五具体方法为将滤液减压浓缩，回收有机溶剂，用乙酸乙酯水洗两次，将水层用盐酸调制ph小于3，用乙酸乙酯萃取两次，水洗两次，过滤后将滤液浓缩，剩余物加入石油醚加热全溶，加入少量活性炭，回流18-22min，过滤后冷却析出白色固体，干燥即得氟比洛芬白色粉末。本发明对石油醚、正己烷、正庚烷和异丙醚+正己烷进行反应分析对比，最终发现采用石油醚对氟比洛芬进行重结晶，得到的收率和纯度都较高，收率可达90%，纯度高达99.5%。进一步的，调ph前将水层搅拌2h，有白色固体析出，抽滤后调ph至小于3，继续后处理操作，tlc板如图13所示，从图上可以看出，搅拌操作后得到的杂质与目标物性质差别较大，便于杂质去除。本发明的另一发明目的是提供一种氟比洛芬酯的制备方法，利用上述方法制得的氟比洛芬通过两步反应即可得到氟比洛芬酯，生产效率高，收率高，纯度高。一种氟比洛芬酯的制备方法包括以下步骤：步骤1）、将本发明上述方法制备得到的氟比洛芬溶于thf中，加入碳酸钾在室温下搅拌半小时，氟比洛芬与碳酸钾的添加质量比为50:27-50:28.5；步骤2）、控制反应温度为15-25℃，滴加溴代乙基乙酸酯完毕后温度控制在66-70℃回流反应4-5h，溴代乙基乙酸酯与氟比洛芬的添加质量比为42.5:50-43.5:50；步骤3）、将反应液冷却至室温，蒸除thf，加入乙酸乙酯溶解再加入水进行分离，得到有机相，将有机相浓缩，得到氟比洛芬酯粗品。上述制备方法的反应路径如下所示：进一步的，将所述氟比洛芬酯粗品进行硅胶层析纯化，色谱柱规格为直径80cm，长800cm；装柱硅胶为200-300目，用量为1600g，填料高度10-20cm。流动相为石油醚和乙酸乙酯（v/v10:1），流速为5-10ml/min，500ml后开始用100ml小瓶收集，tlc监测合并，减压浓缩，得到氟比洛芬酯。进一步的，装柱硅胶为200目，综上所述，本发明具有以下有益效果：其一，本发明以4-溴-2-氟联苯为原料，经格氏反应、偶联反应及酸化得到氟比洛芬，制备工艺短，原料成本低，工业可重现性比较高，且收率可达90%，制得的氟比洛芬的纯度高达99.5%。其二，本发明通过自制备的氟比洛芬作为原料进一步制备氟比洛芬酯，原料成本低，通过tlc检测和柱层析纯化，得到的氟比洛芬酯纯度高达99.5%，收率高达90%，工业化生产效率高，质量稳定。其三，本发明所使用的原料安全性能较高，对人体环境危害性低。本发明通过一种新路径得到制备得到氟比洛芬和氟比洛芬酯，为该产品实现工业化生产提供了一种新思路。附图说明图1中a为本发明制得的氟比洛芬液相色谱-质谱图；b为氟比洛芬的液相色谱-质谱标准图谱；图2为本发明制得的氟比洛芬的核磁共振氢谱图；图3为本发明制得的氟比洛芬的核磁共振碳谱图；图4为本发明制得的氟比洛芬的紫外光谱图；图5为本发明制得的氟比洛芬的红外光谱图；图6为本发明制得的氟比洛芬的液相色谱图；图7为本发明制得的氟比洛芬酯的液相色谱-质谱图；图8为本发明制得的氟比洛芬酯的核磁共振氢谱图；图9为本发明制得的氟比洛芬酯的核磁共振碳谱图；图10为本发明制得的氟比洛芬酯的紫外光谱图；图11为本发明制得的氟比洛芬酯的红外光谱图；图12为本发明制得的氟比洛芬酯的液相色谱图；图13为常规后处理氟比洛芬和搅拌2h后氟比洛芬tlc板的对比图。具体实施方式本发明通过提供实验室实施例对本发明的制备方法进行具体说明。1.1生产设备设备名称型号生产厂电子天平me104e梅特勒-托利多有限公司恒温加热磁力搅拌器df-101s巩义市予华仪器有限公司磁力搅拌器cl-200巩义市予华仪器有限公司紫外分析仪zf-1上海驰唐电子有限公司循环水式真空泵shz-diii巩义市予华仪器有限公司低温冷却液循环泵dlsb-5/20郑州长城科工贸有限公司旋转蒸发仪n-1100上海爱朗仪器有限公司1.2关键的起始物料供应商1）4-溴2-氟联苯原料厂家：adamas规格：100g纯度：>98%2）2-溴丙酸乙酯原料厂家：安耐吉规格：100g纯度：99%3）溴代乙基乙酸酯原料厂家：辉县泉西化工厂质量报告：纯度为99%。实施例一1、氟比洛芬的制备方法1）将安装有冷凝器（带氯化钙干燥管）、恒压滴液漏斗和温度计的500ml三颈烧瓶放于在磁力搅拌器上，加入镁屑1.9g(80.0mmol)、四氢呋喃（thf）100ml、碘2粒，通氮气；2）移至油浴锅，加热至70℃（内温62-68℃）时，即thf微沸状态下滴加4-溴-2-氟联苯（20.0g,80.0mmol）的thf(100ml)溶液3.0-5.0ml，约35min，反应碘的颜色逐渐消失；3）降至62℃，滴加4-溴-2-氟联苯溶液，约2h滴加完，再升温至72℃搅拌反应至镁消失，镁屑基本反应完全；4）冷却至室温25℃，冰水浴下，加入2-溴丙酸乙酯11.0ml(84.0mmol)溶于50mlthf的溶液（加四氯化钛2ml），72℃回流4小时；5）冷却至室温，减压浓缩，回收thf，收率90%，剩余物加氯化铵水溶液100ml，搅拌20min，用100ml乙酸乙酯萃取三次，100ml水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，回收乙酸乙酯，剩余物为黄棕色油状物直接用于下步水解反应。6）将得到的黄棕色油状物加入120ml乙醇搅拌溶解，加入质量份数为5%的氢氧化钠溶液100ml，回流6-7小时。7）反应结束后，减压浓缩，回收乙醇，收率95%以上，用100ml乙酸乙酯洗两次，将水层用盐酸调至ph<3，用100ml乙酸乙酯萃取两次，100ml水洗两次，无水硫酸钠干燥。8)过滤后，将滤液减压浓缩，剩余物加入石油醚50ml，加热全溶，加活性炭1.0g，回流20min，趁热过滤，滤液冷却后析出白色固体，干燥，得白色固体，收率90%，纯度99.5%。2.1将上述方法制备得到的氟比洛芬进行性能鉴定：2.1.1液相色谱-质谱联用分析：lc-msm/z:267.0795[m+na+]，结果如图1所示，从上下两个图谱对照可以看出，本发明所制备得到的物质的峰值与氟比洛芬的标准图谱的峰值一致。2.1.2氢谱分析：1h-nmr:(600mhz,dmso-d6)δ:1.40(3h,s),0.97(1h,d),7.22-7.55(8h,m),12.47(1h,s)。结果如图2所示，化学位移为1.40处的单峰是ch3-上的3个h；化学位移为0.97处的双峰是ch-上的h；化学位移为12.47处的单峰是-cooh上的h；化学位移为7.22-7.55处的多重峰是2-氟联苯基团上的h。通过以上分析可以发现，上述制得的产物氢谱的峰与氟比洛芬的特征峰完全对应。2.1.3碳谱分析：13c-nmr:(150mhz,dmso-d6)δ:175.27,160.06,158.43,143.52,143.47,135.28,129.09,128.16,126.98,124.40,115.61,115.46,44.47,18.65。结果如图3所示，化学位移为175.27处的峰均为羟基碳；化学位移为160.06,158.43,143.52,143.47,135.28,129.09,128.16,126.98,124.40,115.61,115.46处的峰为苯环碳原子；化学位移为44.47处的峰为ch-上的碳原子；化学位移为18.65处的峰为ch3-上的碳原子；可以发现上述制得的产物的碳谱与中国发明专利cn101973869b公开的一种合成氟比洛芬的方法中的核磁共振碳谱图基本一致。2.1.4紫外线分析：uv：（型号：uv2310，起始波长：400，结束波长：210）如图4所示，上述制得的产物uv结果为在248nm处有最大吸收峰，为氟比洛芬的特征峰。2.1.5红外线分析：ir(kbr)：（型号：equinox55,峰值范围：3999.64-400.157）如图5所示为上述制得的产物红外光谱图，特征峰如下：3427cm-1处的宽吸收带是羧基νo-h的伸缩振动吸收峰；2933cm-1是芳基和烃基c-h键伸缩振动吸收峰；1701cm-1是羰基的c=o的伸缩振动吸收峰；1460cm-1是烷基δas的吸收峰；1416cm-1是苯环骨架的伸缩振动吸收峰；1382cm-1是-ch3的振动吸收峰；925cm-1是o-h的非平面摇摆振动吸收峰；698cm-1是单取代苯的c-h的吸收峰。将得到的红外光谱图与《药品红外光谱集》中氟比洛芬的红外光谱图比较，特征峰一致。2.2将上述方法制备得到的氟比洛芬进行纯度鉴定：hplc条件：溶剂乙腈-水=45:55；浓度2.0mg/ml；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱柱固定相：dikmaplatsilods,250mm×4.6mm，5μm流动相：以乙腈-水-冰醋酸（35:60:5）（ph=5）等度洗脱：a:b=30:70流速：1ml/min柱温：35oc波长：254nm进样量：20μl方法：面积归一化法以峰面积计算得到本发明制备得到的氟比洛芬的纯度的谱图如图6所示。氟比洛芬中间体的保留时间为20.243min，纯度为50.09%，原料4-溴-2-氟联苯的保留时间为27.687min，纯度为4.98%。其中保留时间11.267min的杂质点有21.74%，可能为氟比洛芬自身偶联的杂质。3、按照上述制备方法重复做三次再进行纯度检测，得到的收率与纯度如下表所示：从上表可以看出，本发明制备氟比洛芬的可重现性较好，并且每次得到的氟比洛芬的收率和纯度都比较高，相对稳定。实施例二1、以实施例一所制备得到的氟比洛芬作为原料制备氟比洛芬酯，具体方法如下：1）将氟比洛芬溶于600mlthf中（三颈瓶，左口插温度计，中间口插滴液漏斗，右口塞瓶塞），加入27.6g碳酸钾，室温（25℃）搅拌30min；2）控制温度15-25℃，用滴液漏斗滴加溴代乙基乙酸酯；3）滴加完毕后，66-70℃回流反应4-5h，tlc监测；4）冷却至室温（25℃），减压蒸除thf，thf收率90%以上，加300ml乙酸乙酯溶解，加入300ml水，分离有机相，水相用300ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相600ml，碳酸钠洗涤两次，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥；5）减压浓缩溶剂，得到65.5g粗品。色谱柱规格为直径80cm，长800cm；装柱硅胶为200-300目，用量为1600g，填料高度10-20cm。流动相为石油醚和乙酸乙酯（v/v10:1），流速为5-10ml/min。500ml后开始用100ml小瓶收集，tlc监测合并。减压浓缩，得产品，收率90%，纯度99.5%。2.1将上述方法制备得到的氟比洛芬酯进行特性鉴定：2.1.1液相色谱-质谱联用分析：lc-msm/z:353.0[m+na]+，683.2502[2m+na+]，结果如图7所示，其中m代指氟比洛芬酯。2.1.2氢谱分析：1h-nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.53(2h,m),7.46(3h,m),7.39(1h,m),7.21(2h,m),6.75(1h,m),3.91(1h,m),2.04(1.5h,s),1.96(1.5h,s),1.38(6h,m)。结果如图8所示，化学位移为7.53、7.46、7.39、7.21处的多重峰是两个苯环上的8个h；化学位移为6.75处的多重峰是ch-上的h；化学位移为3.91处的多重峰是ch-上的h；化学位移为2.04和1.96处的单峰是ch3-上3个h；化学位移为1.38处的多重峰是2个ch3-上6个h。通过以上分析可以发现，上述制得的产物氢谱的峰与氟比洛芬酯的特征峰完全对应。2.1.3碳谱分析：13c-nmr:(150mhz,dmso-d6)δ:172.02,168.89,160.09,158.46,142.26,135.18,131.22,129.10,129.01,128.24,124.42,115.59,88.92,44.10,20.94,19.49,18.71,14.46。结果如图9所示，化学位移为172.02，168.89处的峰均为羟基碳；化学位移为160.09,158.46,142.26,135.18,131.22,129.10,129.01,128.24,124.42,115.59处的峰为苯环碳原子；化学位移为88.92处的峰为ch-上的碳原子；化学位移为44.10处的峰为ch-上的碳原子；化学位移为20.94,19.49,18.71处的峰为ch3-上的碳原子；化学位移为14.46处的峰为乙酸乙酯中ch3-上的碳原子；可以发现上述制得的产物的碳谱与中国发明专利cn103254075b公开的氟比洛芬酯的制备方法中的核磁共振碳谱图基本一致。2.1.4紫外线分析：uv曲线如图10所示，在247nm处有最大吸收峰，为氟比洛芬酯的特征峰。2.1.5红外线分析：ir(kbr)：（型号：equinox55,峰值范围：3999.64-400.157）。结果如图11所示，吸收峰主要有3435cm-1,2987cm-1,1760cm-1,1621cm-1,1486cm-1,1372cm-1,1231cm-1,1172cm-1,1069cm-1,1008cm-1,946cm-1,768cm-1,699cm-1。3435cm-1处的宽吸收带是羧基νo-h的伸缩振动吸收峰；2987cm-1是芳基和烃基c-h键伸缩振动吸收峰；1760cm-1是羰基的c=o的伸缩振动吸收峰；1621cm-1是苯环骨架的伸缩振动吸收峰；1486cm-1是烷基δas的吸收峰；1372cm-1是-ch3的振动吸收峰；1231cm-1,1172cm-1是-c-o-c-伸缩振动吸收峰；1069cm-1,1008cm-1是对位取代苯环=ch面内变形的吸收峰；946cm-1是o-h的非平面摇摆振动吸收峰；699cm-1是单取代苯的c-h的吸收峰。将得到的红外光谱图与中国发明专利cn103254075b公开的氟比洛芬酯的制备方法中氟比洛芬酯的红外光谱图比较，特征峰一致。2.1.5将上述方法制备得到的氟比洛芬酯进行纯度鉴定：hplc条件：agilent1260，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇：0.05m醋酸铵（用冰乙酸调ph=5）=70:30为流动相等度洗脱；柱温35℃，检测波长为250nm。样品浓度配置成1mg/100ml，进样量20μl。面积归一化法得到产品纯谱图如图11所示，从图中的数据可以得出，氟比洛芬酯峰面积为99.88%，杂质峰面积之和为0.12%，单个杂质峰面积小于0.07%。综合上述鉴定结果总结得到通过本发明的制备方法所制备得到的物质为氟比洛芬酯，产品收率高，产品纯度高，工业可重现性强。以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12