专利名称：氟比洛芬酯微乳凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氟比洛芬酯微乳凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
氟比洛芬酯在镇痛药效方面具有独特的药理作用，目前已被广泛用于医疗手术的围术期的镇痛。急性期疼痛反应是由于伤害性和病理性刺激引起神经末梢痛觉感受器兴奋，兴奋通过神经冲动传导到中枢的大脑皮层而产生。据有效数据称，美国每年有2300万台手术，50%的病人因用药不足而引发未缓解或未充分治疗的疼痛。急性期疼痛不仅给患者造成巨大的肉体和精神的痛苦，还影响了机体的免疫和消化等功能。既往的研究表明手术创伤可引起全身应激反应，疼痛更使许多神经内分泌功能发生变化以至紊乱，通过多种途径和水平改变机体的免疫力，导致免疫系统受到抑制。过强的应激和术后疼痛也会对免疫 功能产生抑制。消除疼痛是患者的基本人权，也是医生和制药工作者的重要工作内容。因此在围术期的镇痛是一项必不可少的医疗技术，而选择一种疗效较好的镇痛药物和保证这种药物较好的发挥药效便成了镇痛工作的重要内容。氟比洛芬酯脂微球注射液(Flurbiprofen axetil, FA)是一种非甾体类抗炎镇痛药物(Nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs),因其独具的祀向镇痛作用可选择性地聚集在手术切口、肿瘤部位和血管损伤部位，因而被应用于术后急性疼痛的治疗。但是从相关国内外文献可看出，目前氟比洛芬酯的药用剂型单一，主要为脂微球注射剂，国内尚未见相关的外用敷剂或贴剂研究。氟比洛芬酯的单一剂型限制了其药用使用价值的充分发挥，迫切需要寻求新的剂型和新的药用材料。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向。微乳是一种由油相、表面活性剂、助表面活性剂和水相组成的透明或半透明、各向同性、低黏度、粒径在IO-IOOnm的热力学稳定体系。作为药物经皮给药载体的优势为①对药物起到增溶作用，能提高难溶性药物的溶解度，使皮肤两侧浓度梯度增大，促进药物经皮吸收；②构成微乳的表面活性剂、助表面活性剂、油相都是良好的透皮促进剂，能改变角质层脂质双层的流动性，促进药物经皮渗透微乳的粒径和皮肤附属器官的大小相近，因此，可以整体透过毛囊而被吸收。虽然微乳在经皮给药方面有上述诸多优点，但其较低的黏度使其在外用透皮给药制剂中的应用受到影响，单独应用微乳制剂时，很难使药物在皮肤表面滞留较长时间，因此给药的剂量会受到影响，往往会影响药物的实际应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟比洛芬酯微乳凝胶制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，由凝胶基质和负载在其上的治疗有效量的含药微乳组成；优选的，以凝胶基质和含药微乳的总重量计，含药微乳的重量含量为85 95% ；
凝胶基质选自卡波姆如卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941和纤维素衍生物类基质如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠；所述含药微乳包括下重量百分比的组分
1% 5%
表面沽性剂20% 35%
助表[ill活性剂7.5% 15%
α-匕洛芬《 0.5-1.5%
水余量所述油相物质选自脂肪酸酯类、中等链长脂肪酸三酸甘油和长链脂肪酸三酰甘油，如油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、辛酸三酰甘油、油酸、亚油酸、亚油酸三酰甘油等。所述表面活性剂选自吐温-80、吐温-60、吐温-40或吐温_20 ；助表面活性剂选自丙二醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、I-己醇、2-己醇、I-辛醇、2-辛醇、杂醇油或对壬基酚；本发明的制备方法，包括如下步骤将氟比洛芬酯加入油相物质、表面活性剂、助表面活性剂和水的混合物，搅拌混合，获得含药微乳，然后加入凝胶基质，溶胀20 30小时，即获得所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂；所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，可采用本领域常规的方法，制备成为氟比洛芬酯微乳凝胶贴剂，如将其涂布于无纺布上，即可获得氟比洛芬酯微乳凝胶贴剂本发明的制备方法，过程简单，易于操作，制备出的微乳凝胶制剂，可以制作成贴剂使用，提供了氟比洛芬酯的新的用药方式，提高氟比洛芬酯的药效和使用效率。说明书附I实施例I的油酸乙酯的粒度图。图2实施例2的油酸乙酯的粒度图。图3实施例3的氟比洛芬酯的粒度图。图4为实施例4的氟比洛芬酯的粒度图。图5为高效液相色谱法检测氟比洛芬酯透皮率色谱图。
具体实施例方式实施例I配方氟比洛芬酯微乳凝胶制备氣比洛芬rtl .Og汕酸乙酯1.0g
li|li't-8022.5g
内―7.5g 水68.0g 在室温下将油酸乙酯、丙二醇以及吐温-80分别按上述比例混合后，再加入氟比洛芬酯，搅拌，加入水搅拌混合，获得透明的微乳。然后将2g凝胶基质加入到微乳中，溶胀24小时，即可获得所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂。所述凝胶基质为卡波姆940。油酸乙酯的粒度图见
图1，图中，三条曲线分别代表在6. 78nm处的三次扫描。采用如下的方法，对获得的氟比洛芬酯海绵缓释贴剂进行透皮试验，结果见图5，由图5可见，透皮效果良好透皮试验方法将鼠皮平整置于franz扩散池的储药池与接收池之间，角质层面向储药池，真皮层面向接受池。称取微乳凝胶样品置于储药池中，均匀置于大鼠离体皮肤上，覆上保鲜膜密封。接收池注满接收液磷酸盐缓冲液，排除接收液中的气泡，使接收液与离体鼠皮紧贴。水浴恒温至(32±1)°C，300r/min电磁恒速搅拌，与27h后取样，采用全取样方式，加入乙腈使接受液中的蛋白质沉淀，过滤后以20ul为进药量，经高效液相色谱分析得出药物浓度，经计算知透皮率为2. 03%。实施例2氟比洛芬酯微乳凝胶制备
IR比洛芬SI I. Og汕酸乙酯2.5g
吐温-8030g
W :醉IOg水56.5g在室温下将油酸乙酯、丙二醇以及吐温-80分别按上述的比例混合后，再加入氟比洛芬酯，然后在搅拌的条件下加入水，制得透明的微乳。然后将2g凝胶基质加入到微乳溶液中，溶胀24小时，即可获得所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂。蓝色线条代表实施例2在5. 47nm处第一次扫描曲线，红色线条代表实施例2在5. 47nm处第二次油酸乙酯的粒度图见图2，图中，三条曲线分别代表在.47nm处第三次扫描曲线。所述凝胶基质为卡波姆940。实施例3 氟比洛芬酯微乳凝胶制备
ΙΛ比洛芬_I.Og
油酸乙酷5.0g
吐温-8022.5g
Pl 二 If7.5g 水64.0g在室温下将油酸乙酯、丙二醇以及吐温-80分别按上述比例充分混合后，再加入氟比洛芬酯，搅拌下加入水，制得透明的微乳。然后将4g凝胶基质加入到微乳溶液中，溶胀24小时，即可获得所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂。氟比洛芬酯的粒度图见图3，三条线条代表在5. 47nm处的三次扫描曲线。所述凝胶基质为卡波姆941。实施例4氟比洛芬酯微乳凝胶制备
M比洛芬fi 0.5g 油酸乙酷5.0g
叶ili-8022.5g
内醇7,5g
氷64.5g在室温下将油酸乙酯、丙二醇以及吐温-80分别按上述比例充分混合后，再加入氟比洛芬酯，搅拌下加入水，制得透明的微乳。然后将4g凝胶基质加入到微乳溶液中，溶胀24小时，所述凝胶基质为卡波姆941。氟比洛芬酯的粒度图见图4，三条代表在4. 53nm处三次扫描曲线。
权利要求
1.氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，其特征在于，由凝胶基质和负载在其上的治疗有效量的含药微乳组成。
2.根据权利要求I所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，其特征在于，以凝胶基质和含药微乳的总重量计，含药微乳的重量含量为85 95%。
3.根据权利要求I所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，其特征在于，凝胶基质选自卡波姆、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。
4.根据权利要求1、2或3所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，其特征在于，所述含药微乳包括下重量百分比的组分油相物质1% 5%衣_'沽性剂20% 35%助衣丨丨1丨话性剂7.5% 15%比洛芬酷0.5 1.5% 水+余从3
5.根据权利要求I、2或3所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，其特征在于，所述油相物质选自油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、辛酸三酰甘油、油酸、亚油酸或亚油酸三酰甘油，所述表面活性剂选自吐温-80、吐温-60、吐温-40或吐温-20 ;所述助表面活性剂选自丙二醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、I-己醇、2-己醇、I-辛醇、2-辛醇、杂醇油或对壬基酚。
6.制备权利要求I 5任一项所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤将氟比洛芬酯加入油相物质、表面活性剂、助表面活性剂和水的混合物，搅拌混合，获得含药微乳，然后加入凝胶基质，溶胀20 30小时，即获得所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂。
7.—种氟比洛芬酯微乳凝胶贴剂，包括无纺布和涂布在其上的权利要求I 任一项所述的氟比洛芬酯微乳凝胶制剂。
全文摘要
本发明公开了一种氟比洛芬酯微乳凝胶制剂及其制备方法，氟比洛芬酯微乳凝胶制剂，其特征在于，由凝胶基质和负载在其上的治疗有效量的含药微乳组成。本发明的制备方法，过程简单，易于操作，制备出的微乳凝胶制剂，可以制作成贴剂使用，提供了氟比洛芬酯的新的用药方式，提高氟比洛芬酯的药效和使用效率。
文档编号A61K31/222GK102920651SQ20121025681
公开日2013年2月13日 申请日期2012年7月23日 优先权日2012年7月23日
发明者刘传荣, 陈思浩, 杨秋杰, 包一鸣, 王继虎, 邢晨晨, 王锦成, 楼建中 申请人:上海工程技术大学