专利名称：：氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种氟比洛芬酯的新型眼用制剂——具体涉及一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，更具体的说其是一种含有纳米乳的高分子溶液，以滴眼剂的形式给药后迅速在角膜表面形成凝胶，从而达到延緩药物的消除，提高眼部滞留时间和局部生物利用度的目的。本发明还涉及该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法。
背景技术：
：氟比洛芬是临床广泛使用的非甾体抗炎药，具有抗炎，止痛及解热作用，用于疼痛或炎症疾病的治疗。我国已于1998年批准上海三维制药有限公司的氟比洛芬原料药和片剂上市，用于治疗类风湿性关节炎，后又批准过缓释片。氟比洛芬难溶于水，其眼部应用为采用氟比洛芬钠盐的普通滴眼溶液，主要用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其它眼前段炎症；预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑嚢样水肿；也用于治疗巨乳头性结膜炎；抑制内眼手术中的瞳孔缩小。该制剂为普通溶液剂，在眼表滞留时间短，清除迅速，临床上需反复多次给药，往往疗效欠佳。氟比洛芬酯为氟比洛芬的乙酰氧基乙酯，可在体内羧基酯酶的作用下水解生成氟比洛芬，抑制前列腺素的合成，从而发挥止痛和抗炎的作用。氟比洛芬酯为无色至微黄透明油状物，具有一定的亲脂性，可溶于大豆油中制成脂质^f效球乳液制剂，用于静脉注射。然而，目前国内外还没有其眼用制剂上市,
发明内容本发明的目的在于提供一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法。根据本发明，提供了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，基于1OOOml眼用纳米乳-原位凝月交制剂氟比洛芬酯油乳化剂增稠剂主要由以下成分组成:100500mg5~100gl~50g2~50g渗透压调节抑菌剂pH调节剂纯化水糸10.0~0.5g适量加至1OOOml处方中油为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一种或多种；乳化剂选择适合应用于眼部的安全无刺激性表面活性剂，包括卯磷脂，如Tween60、Tween80的聚山梨酯类，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；抑菌剂为尼泊金曱酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种；pH调节剂为三乙醇胺、NaOH和三羟甲基氨基曱烷中的一种或多种。处方中增稠剂为具有离子敏感特性的高分子材料，其选自各种型号的结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙曱纤维素(HPMC)、曱基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等中的一种或多种；并优选结冷胶或海藻酸钠。其中，结冷胶分子量为105-107,甲基化程度<30%;海藻酸钠分子量为Ixl06-2.4xl06;瓜儿月交分子量约为220000;HPMC分子量为86000;MC分子量为20000-380000;PVP分子量为5000-70000。增稠剂的用量为每1000ml氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂中，含有2~50g。该用量范围的制剂，在体外粘度较低(1.0-50.0cp),流动性好，可以方便地滴入眼内。入眼后能够受离子引发发生胶凝，形成原位凝胶。渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。渗透压调节剂在本发明中的含量，为使该制剂的渗透压在0.280-0.320mOsmol/Kg(水点渗透压法)的范围内。本发明还提供了氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，该方法包括如下步骤将油、乳化剂混合均匀，然后将氟比洛芬酯溶解在该混合物中，制成油相；将渗透压调节剂加入适量纯化水，制成水相；将油相加入水相剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增稠剂水溶液调节粘度，最后加入处方量抑菌剂，调节pH值至6-8,用纯化水补至足量，所得乳剂用0.45pm的微孔滤膜过滤，即得。其中，高压均质压力大于等于600巴。本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂在体外为低粘度流体，滴入眼内后，在泪液中的Na+、K+、Ca^等阳离子作用下，增稠剂发生胶凝，体系粘度增大而形成原位凝胶。有益效果1、本发明含有氟比洛芬酯的眼用纳米乳-原位凝胶制剂采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂卵磷脂，包括Tween60、Tween80的聚山梨酯类，聚氧乙晞蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂；大豆油、蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯等为油；制备得到氟比洛芬酯眼用纳米乳剂，解决了该脂溶性药物的溶解、分散问题，使该油状药物适合应用到眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的优点。2、本发明采用结冷胶和海藻酸钠等为增稠剂，制成原位凝胶具有如下优点(l)体外情况下为液态，易于工业化生产，使用方便，剂量容易准确控制；(2)凝胶为水性基质，黏度适中，润滑性好，不影响视线。3、本发明将纳米乳与原位凝胶技术相结合，能够同时发挥两种剂型的优势制剂滴入眼后，均匀铺展，在泪液生理条件下发生胶凝，形成粘度较大的透明凝胶，粘附于角膜表面，能够克服普通滴眼液迅速流失的缺点，从而延长药物眼部滞留时间；而含药纳米乳能够发挥贮库作用，持续援慢释药，从而延长药物作用时间，增强疗效。4、本发明制备的纳米乳原位凝胶制剂在体外粘度较低(1.0-50.0cp)，流动性好，可以方便的滴入眼内。入眼后受离子引发发生胶凝，形成假塑性凝胶，粘度迅速增加(100-1500cp)。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪(Nicomp388/ZetaPALS，美国PSS公司)测定，凝胶粘度采用旋转粘度计(BrookfieldDV-in)测定，1100rpm。首先按照下面表1中给出实施例1的组成，将lOOmg氟比洛芬酯、lg大豆卵磷脂溶解于5g大豆油中，60。C混合均匀制成油相；将20g丙二醇溶解于800ml纯化水中，60。C搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相剪切乳化(T25basicIKA高剪切乳匀才几，12000rpm)得到初乳，进而用高压均质才几均质(800bar压力下，均质5遍)，得到浓缩乳液。将4g结冷胶溶解于100ml纯化水，搅拌使完全溶解；将其加入浓缩乳液中，搅拌均匀，加入0.2g抑菌剂尼伯金曱酯；最后用浓度为0.3M三乙醇胺溶液调节到pH7.0,用纯化水补至1000ml，0.45pm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。采用与实施例1相同的制备方法，由表1中给出的组成和工艺参数，制得实施例25的纳米乳-原位凝胶制剂。表1实施例16氟比洛芬酯纳米乳-原位凝胶制剂组成和工艺参数<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>PI:为粒径多分散系数，采用粒度测定仪测得。试验实施例1各实施例流变学考察(采用旋转粘度计BrookfieldDV-III测定，1100rpm)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上述测定结果可见，实施例1-6制得的制剂在胶凝前粘度均较低，而与人工泪液接触后其粘度均发生显著增加。从而，提示该制剂可实现原位胶凝的效果。在体外为粘度较低的液体，滴眼后发生胶凝，形成粘度较大的透明凝胶，以粘附于角膜表面，从而延长药物的角膜滞留时间，实现更加良好的治疗效果。试验实施例2氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼用安全性试验1、试验材料与条件试验药物实施例1制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，每次给药量为lOOpl;试验动物清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；动物饲养环境室温20°C湿度30%-70%照明人工光线，12小时日光，12小时黑暗2、i式4全方法轻轻拉开家兔眼结膜嚢，将100pl试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛被动闭合510秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。每日给药两次，连续给药一周。记录给药一周后6、24、48、72、96、120、144、168小时的眼的损伤情况,以Draize眼部刺激试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜紋理改变。3、试验结果各试验时间点家兔眼刺激分值见表l。表l各试验时间点家兔眼刺激分值<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根据Draize眼刺激性评价标准，0-3分为无刺激性，从表1可以看出，在各试验时间点的眼刺激分值为00.5，因此本发明制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查，角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感，因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。试验实施例3氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼部滞留评价1、试验材料与条件试验动物清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；20°C30%-70%人工光线，12小时日光，12小时黑暗动物飼养环境室温湿度照明试—验药物(1)、乙基罗丹明B标记的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂依据实施例1的制备方法，将100mg氟比洛芬酯、lg大豆卵磷脂和O.lg乙基罗丹明B溶解于5g大豆油中，60。C混合均匀制成油相；将20g丙二醇溶解于800ml纯化水中，6(TC搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相剪切乳化(T25basicIKA高剪切乳匀机，12000rpm)得到初乳，进而用高压均质机均质(800bar压力下，均质5遍)，得到浓缩乳液。将4g结冷胶溶解于100ml纯化水，搅拌使完全溶解；将其加入浓缩乳液中，搅拌均匀，加入0.2g抑菌剂尼伯金甲酯；最后用浓度为0.3M三乙醇胺溶液调节到pH7.0,用纯化水补至1000ml,0.45pm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。(2)、乙基罗丹明B标记的市售氟比洛芬钠滴眼液(商品名，欧可芬)将乙基罗丹明B直接溶解于氟比洛芬钠滴眼液中，使其最终浓度为0.01%,即可。2、试验方法轻轻拉开家兔眼结膜囊，将O.lml试验药物滴入右侧眼结膜嚢内，给药后使眼睛被动闭合510秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。随后，分别于15，30，60,90,120,180和240分钟时，用裂隙灯观察兔眼部的荧光强度。按荧光强度分为强(2)、弱(1)和无(0)三个等级，分别评分。每个受试组分别用四只兔眼，重复试验，取平均值。表2各时间点家兔眼部荧光强度<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由上述家兔在体眼部滞留试^r结果可见，本发明氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，在眼部的滞留时间明显长于普通的氟比洛芬钠滴眼液，能够克服后者在眼部迅速流失的缺点，持续释放药物，从而提高局部药效。权利要求1、一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，基于1000ml眼用纳米乳-原位凝胶制剂，由如下成分组成:氟比洛芬酯100～500mg油5～100g乳化剂1～50g增稠剂2～50g渗透压调节剂适量抑菌剂0.0～0.5gpH调节剂适量纯化水加至1000ml。2、根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述油为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯中的一种或多种。3、根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述乳化剂为卵磷脂，包括Tween60、Tween80的聚山梨酯类，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。4、根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。5、根据权利要求l所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种。6、根据权利要求l所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述增稠剂选自结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙曱纤维素、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。7、根据权利要求6所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述增稠剂为结冷胶或海藻酸钠。8、根据权利要求6所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述结冷胶分子量为105-107,甲基化程度<30%;所述海藻酸钠分子量为1xl06-2.4xl06;所述瓜儿胶分子量为220000;所述羟丙曱纤维素分子量为86000;所述曱基纤维素分子量为20000-380000;所述聚乙烯吡咯烷酮分子量为5000-70000。9、权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤将油、乳化剂混合均匀，然后将氟比洛芬酯溶解在该混合物中，制成油相；将适量渗透压调节剂加入适量纯化水，制成水相；将油相加入水相剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增稠剂水溶液调节粘度，最后加入处方量抑菌剂，用pH调节剂调节pH值至68，用纯化水补至足量，所得乳剂用0.45pm的微孔滤膜过滤。10、根据权利要求9所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于高压均质压力大于等于600巴。全文摘要本发明涉及一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法，该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂由油、乳化剂、增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、纯化水制备而成；其特点在于采用安全、无刺激性的卵磷脂、Tween60、Tween80、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种为乳化剂；具有离子敏感特性的高分子材料作为增稠剂。本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂在体外为流动性很好的低粘度流体，滴入眼内后很快形成水凝胶，具有能够增加药物的眼内滞留时间，提高生物利用度，且对眼部无刺激性及毒副作用，生物相容性良好等优点。文档编号A61P27/02GK101385697SQ20081020201公开日2009年3月18日申请日期2008年10月30日优先权日2008年10月30日发明者朱春柳,勇甘,莉甘申请人:中国科学院上海药物研究所