专利名称：一种氟比洛芬酯脂微球制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含壳聚糖或其衍生物的氟比洛芬酯脂微球制剂。
背景技术：
氟比洛芬酯的化学名为(士)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，是一种非留体镇痛前药。该前药的活性产物氟比洛芬是一种环氧合酶(COX)抑制剂。氟比洛芬作为非留体抗炎药(NSAID)，具有抗炎、镇痛作用，在临床上用于疼痛或炎症疾病的治疗。氟比洛芬的市售制剂多为口服剂，例如氟比洛芬片、氟比洛芬缓释片等。由于已经发现氟比洛芬口服容易引起胃肠道紊乱等不良反应，而且在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，多数患者无法口服药物，因此常需要经非口服途径给药，例如注射给药，尤其是经静脉给药。考虑到这一点，前药氟比洛芬酯也可被设计为注射给药的制剂。目前市场上仅有的氟比洛芬酯制剂——氟比洛芬酯静脉注射液(商品名凯纷)， 是依据药物传递系统概念研究开发的脂微球制剂，以脂肪油为软基质内层，外被卵磷脂膜包封，其中包裹氟比洛芬酯的微粒体分散系。当药物进入体内选择性分布到创伤及肿瘤部位后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬非选择性地抑制环氧合酶(COX)活性来阻止前列腺素的生物合成，从而起到镇痛作用。注射形式的氟比洛芬酯脂微球具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物给药剂量，减低药物毒性，提高药物稳定性等。这一制剂能够免去口服药物的胃粘膜损伤等不良反应，同时也为有吞咽困难的患者提供了一种理想的给药途径。但是，已有的氟比洛芬酯脂微球注射液在制备、贮存过程中会受到原辅料、制剂条件以及贮藏条件等因素的影响而存在稳定性问题，例如这种脂微球注射液在高温灭菌或放置过程中可能出现破乳、分层等现象，从而影响该制剂的临床使用。另外，该已有制剂的药物组织靶向性也有待增强。因此仍需要一种性能更优的新的氟比洛芬酯脂微球制剂，以解决目前制剂中存在的一个或多个问题，并进一步提高药物的临床使用价值。
发明内容
本发明提供了一种氟比洛芬酯脂微球制剂，所述脂微球制剂包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂和乳化剂。本发明还提供了一种制备本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂的方法，包括以下步骤(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；(2)混合含有壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；
(4)将所述初乳勻化。本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。
图1为本发明制备的一种脂微球制剂(实施例1)的粒径分布图。
具体实施例方式本发明提供了一种包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂和乳化剂的脂微球制剂。本发明的脂微球制剂可以是进一步包含水的液体制剂，例如脂微球注射液， 或者也可以是去除了水但可在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如脂微球冻干制剂或通过其他已知方法脱水的干燥形式的脂微球制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂、乳化剂和水的脂微球制剂。本发明所述的氟比洛芬酯是指(士)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯。一般而言，所述的壳聚糖或其衍生物的重均分子量可以是1. OX IO5 5. OX 105， 脱乙酰度可不低于95%。具体来说，本发明的壳聚糖衍生物包括多种不同的衍生化形式，例如，可以是选自下述物质中的一种或多种，或其混合物羟甲基化壳聚糖、羧基壳聚糖、壳聚糖羟烷化衍生物、壳聚糖酰基化衍生物、壳聚糖磺化衍生物或壳聚糖季铵盐，如壳聚糖盐酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或壳聚糖氢化谷氨酸盐等。所述的脂微球中可以包含壳聚糖、一种或多种壳聚糖衍生物，或者它们的结合。本申请中所使用的“油相溶剂”一般是指可药用的植物油或矿物油，例如，所述油相溶剂可以选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种，优选为大豆油。本发明的乳化剂可以是磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。优选地，所述磷脂——例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂——的磷脂酰胆碱含量为75% 85%。本发明的脂微球制剂还可以含有pH调节剂和/或等渗调节剂。所述pH调节剂或等渗调节剂可以是本领域通常使用的PH调节剂或等渗调节剂。所述pH调节剂例如可以是磷酸或其盐、枸橼酸或其盐，或它们的混合物，等等。所述PH调节剂的一个具体实例为磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲系。所述的等渗调节剂例如可以是甘油。同时，无论是使用还是不使用pH调节剂或者等渗调节剂，本发明的脂微球制剂都具有生理上或药学上可接受的PH范围和渗透压范围。例如，本发明的脂微球制剂的pH范围可为4. 5 6. 5，渗透压摩尔浓度比可为0. 9 1. 1。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种脂微球制剂，包含氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、大豆油、大豆磷脂或蛋黄卵磷脂和水。在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种脂微球制剂，包含氟比洛芬酯、 壳聚糖和/或其衍生物、大豆油、大豆磷脂或蛋黄卵磷脂、甘油和水。具体而言，本发明的脂微球制剂可以包含重容百分比为0. 2 2% (w/v)的氟比洛芬酯、重容百分比为0. 1 10% (w/v)的壳聚糖和/或其衍生物、重容百分比为5. 0 15.0% (w/v)的油相溶剂和重容百分比为0.5 3% (w/v)的乳化剂。
本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为0.5 1.5% (w/v)的氟比洛芬酯，更优选 0.9-1. 1% (w/v) ο本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为0. 2 5. 0% (w/v)的壳聚糖和/及其衍生物，更优选0. 5-2. 0% (w/v)。本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为9. 0 11. 0% (w/v)的油相溶剂。本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为1. 0 2. 0% (w/v)的乳化剂，更优选 1. 0 1. 5% (w/v)。以上所述各个组分使用范围可根据制剂需要组合使用。在一个具体的优选实施方案中，本发明的脂质微球包含重容百分比为0.9 1.1% (w/v)的氟比洛芬酯、0.2 5.0% (w/v)的壳聚糖和/及其衍生物、重容百分比为9. 0 11. 0% (w/v)的油相溶剂和重容百分比为1. 0 1. 5% (w/v)的乳化剂。本发明的脂微球制剂还可以进一步包含重容百分比为1 5% (w/v)的等渗调节剂，优选 2.0 2. 5% (w/v) ο作为一个实例，本发明的脂质微球包含重容百分比为0.9 1. 1% (w/v)的氟比洛芬酯、0. 2 5. 0% (w/v)的壳聚糖和/及其衍生物、重容百分比为9. 0 11. 0% (w/v)的油相溶剂、重容百分比为1. 0 1. 5% (w/v)的乳化剂和重容百分比为2. 0 2. 5% (w/v) 的等渗调节剂。本申请中所述的重容百分比(w/v)按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每IOOml终体积中各组分的克数。本发明的脂微球制剂中的脂微球平均粒径低于300nm，优选平均粒径为100 300nm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为100 500nm的脂微球。优选地，所述脂微球制剂为注射用制剂，更优选地为静脉注射用制剂。本文中所述的注射用制剂包括注射用液体制剂和注射用干燥形式制剂，具体而言，所述注射用制剂可以是注射液或注射用冻干制剂。所述注射用制剂或静脉注射用制剂尤为优选注射液或静脉注射液的形式。由此，本发明的各组分可以是适合用于注射剂的组分，例如，本发明所述的油相溶剂可为注射用油，所述水可为注射用水，所述渗透压调节剂可为注射用甘油，等等。本发明还提供了一种制备本发明的脂微球制剂的方法，包括以下步骤(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；(2)混合含有壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)将所述油相加至所述水相中，形成初乳；(4)将所述初乳勻化。在本发明方法的另一个实施方案中，所述方法还可以包括在步骤C3)后，向所得初乳中添加PH调节剂，以将初乳的pH值调节至5. 5 6. 5的范围。在所述方法的另一个实施方案中，所述方法还可以包括在步骤(4)后对勻化产物进行过滤、分装和/或灭菌的步骤。本领域技术人员容易确定如何进行过滤、分装或灭菌。 例如，可使用ι. ο μ m的微孔滤膜过滤，将所得脂微球制剂灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器灭菌。所述步骤(1)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500 12000rpm，如 3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤(1)可以在加热条件下进行，优选在70 80°C的温度条件下进行；其中，优选先将所述油相溶剂进行预热。所述步骤(2)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500 12000rpm，如 3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤( 可以在加热条件下进行，优选在70 80°C的温度条件下进行；在所述实施方案中，优选先将所述水预热。所述步骤( 可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500 12000rpm，如 3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤( 可以在加热条件下进行，优选在70 80°C的温度条件下进行。所述步骤(4)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500 12000rpm， 如3000 5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤(4)可以在高压条件下进行，例如，压力条件为 400 1200bar，如600 800bar。所述步骤(4)也可以在加热条件下进行，优选在45 55 °C的温度条件下进行。在本发明的方法中，所述氟比洛芬酯、壳聚糖和/或其衍生物、油相溶剂、乳化剂和水以及它们的用量均具有与上文所述相同的含义和范围。由本发明的方法制得的脂微球制剂所含脂微球平均粒径低于300nm，优选平均粒径为100 300nm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为100 500nm的脂微球。在一个具体实施方案中，本发明提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，包括以下步骤(1)向预热的油相溶剂如大豆油中加入乳化剂——例如大豆磷脂和/或蛋黄磷脂——和氟比洛芬酯获得油相混合物，将该油相混合物高速搅拌形成均一的油相；(2)向预热的水中加入等渗调节剂如甘油和壳聚糖和/或其衍生物获得水相混合物，将该水相混合物高速搅拌形成均一的水相；(3)在高速搅拌条件下，将油相缓慢加入水相中，形成初乳；(4)将初乳调pH值至5. 5 6. 5，和(5)高压勻化至脂微球平均粒径低于300nm。在实施方案中，优选地，所述步骤⑴至(3)可以在70 80°C的温度下进行，且所述步骤(5)可以在45 55°C的温度下进行；并且/或者，所述步骤⑴至(3)和(5)可以在2500 12000rpm，如3000 5000rpm或lOOOOrpm的搅拌速度下进行；并且/或者，所述步骤( 可以在400 1200bar的压力条件下进行。在一个更具体的实施方案中，所述方法包括如下步骤(1)按制剂终体积每100ml计算，向预热的5. 0 15. Og油相溶剂中加入0. 5 3g 乳化剂和0. 2 2g氟比洛芬酯获得油相混合物，将该油相混合物高速搅拌，例如在3000 5000rpm下搅拌，形成均一的油相；(2)按制剂终体积每100ml计算，向预热的水中加入1 5g等渗调节剂和0. 1 IOg壳聚糖和/或其衍生物获得水相混合物，将该水相混合物高速搅拌，例如在3000 5000rpm下搅拌，形成均一的水相；(3)在高速搅拌条件如在lOOOOrpm搅拌速度下将油相缓慢滴入水相中，搅拌分散形成初乳；(4)将上述初乳调pH值至5. 5 6. 5 ；禾口(5)勻化步骤⑷所得初乳至脂微球平均粒径低于300nm。
在一个特别具体的实施方案中，所述方法包括如下步骤(1)向预热的9.0 11. Og油相溶剂如大豆油中加入1.0 1.5g乳化剂如大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂和0.9 1. Ig氟比洛芬酯获得油相混合物，例如在加热条件(如70 80°C )下，将该油相混合物高速搅拌，例如在3000 5000rpm下搅拌，形成均一的油相；(2)向预热的水中加入2. 0 2. 5g甘油和0. 2 5. Og壳聚糖和/或其衍生物获得水相混合物，例如在加热条件(如70 80°C )下，将该水相混合物高速搅拌，例如在 3000 5000rpm下搅拌，形成均一的水相；(3)例如在加热条件(如70 80°C )下，在高速搅拌条件如在IOOOOrpm搅拌速度下将油相缓慢滴入水相中，搅拌分散形成初乳；(4)将上述初乳调pH值至5. 5 6. 5 ；禾口(5)在高压条件如600 800bar下，在加热条件如45 55°C下，勻化步骤(4)所得初乳至脂微球平均粒径低于300nm。上述方法中所使用的物料使用量仅以每IOOml液体制剂终体积所需量表示。技术人员可根据实际需要，按照上述步骤及重容百分比制备不同体积的制剂。上文所述的制备方法还可以进一步包括使用现有技术方法去除所述含水制备物中水分，获得干燥形式制剂的步骤，例如可通过冻干的方法去除含水的液体制备物的水分获得冻干制剂。本发明的脂微球制剂具有抗炎和/或镇痛的作用。因此，本发明提供了所述脂微球制剂用于制备镇痛药物或抗炎药物的用途。在一个实施方案中，本发明的脂微球可用于术后镇痛或者癌症镇痛。在另一个实施方案中，本发明的脂微球可用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强制性脊椎炎等炎症的预防和治疗。壳聚糖是自然界唯一带阳离子的高分子多糖物质，其具有优良的生物相容性和降解性，将其植入人体后，能被生物体内的溶菌酶降解生成天然的代谢物，具有无毒、能被生物体完全吸收的特点。在生理条件下，炎症细胞和肿瘤细胞表面均带有较多的负电荷。本发明的制剂将带正电荷的壳聚糖或其衍生物加入脂微球中，增强了药物对炎症细胞和肿瘤细胞的靶向性，明显提高病灶部位的药物浓度，有助于药效发挥。值得注意的是，一般来说在微乳体系中添加带电荷物质容易使该体系稳定性变差，然而在本发明中，虽然壳聚糖是带有正电荷的高分子物质，但其不仅未对脂微球亚微乳体系的稳定性造成不良影响，而且还显示出增强本发明微粒系统稳定性的作用。以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。实施例1将IOOg注射用大豆油(购自铁岭北亚药用油有限公司)预热至70 80°C，加入 15g蛋黄卵磷脂(购自日本Q. P. Corporation, FCPlant)，搅拌形成均一的油相后缓慢加入 IOg氟比洛芬酯原料药(按照US 5196567或国大亮等人，氟比洛芬酯的合成，齐鲁药事， 2007第26卷第9期所述方法制备)，以4000rpm的速度搅拌使其均勻溶解于油相；将25g 注射用甘油(购自湖南尔康药业有限公司)加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入5g壳聚糖(购自浙江金壳生物化学有限公司，重均分子量为 3. 5X 105，脱乙酰度98% )，在5000rpm条件下搅拌5min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm 条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为PH调节剂将初乳调pH值至6. 2，稀释定容至1L，转入高压均质机(APV-2000 型，丹麦斯必克流体技术有限公司)内，SOObar、50°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ； 1. O μ m的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌20min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。除非另外特别说明，以下实施例中使用的化合物或试剂、仪器的来源和规格均与实施例1 一致。实施例2将IOOg注射用大豆油预热至70 80°C，加入12. 5g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入IOg氟比洛芬酯原料药，以5000rpm的速度搅拌使其均勻溶解于油相；将 22. 5g注射用甘油加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入 IOg壳聚糖，在3000rpm条件下搅拌8min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为 PH调节剂将初乳调pH值至6. 3，稀释定容至1L，转入高压均质机内，600bar、50°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ；l.Oym的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。实施例3将1 IOg注射用大豆油预热至70 80°C，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入IOg氟比洛芬酯原料药，以SOOOrpm的速度搅拌使其均勻溶解于油相；将20g 注射用甘油加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入IOg 壳聚糖盐酸盐，在5000rpm条件下搅拌5min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为PH调节剂将初乳调pH值至6. 5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ； 1. O μ m的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。实施例4将IOOg注射用大豆油预热至70 80°C，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入IOg氟比洛芬酯原料药，以3500rpm的速度搅拌使其均勻溶解于油相；将20g 注射用甘油加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入15g 壳聚糖乳酸盐，在5000rpm条件下搅拌5min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为PH调节剂将初乳调pH值至6. 5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ； 1. O μ m的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。实施例5
将IlOg注射用大豆油预热至70 80°C，加入15g大豆磷脂(购自德国Lipoid 公司，大豆磷脂酰胆碱94% )，搅拌形成均一的油相后缓慢加入IOg氟比洛芬酯原料药， 以6500rpm的速度搅拌使其均勻溶解于油相；将22. 5g注射用甘油加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入20g壳聚糖醋酸盐，在4000rpm条件下搅拌6min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin， 均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为PH调节剂将初乳调pH值至 6. 5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ； 1. 0 μ m的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。实施例6将IOOg注射用大豆油预热至70 80°C，加入12. 5g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入IOg氟比洛芬酯原料药，以6500rpm的速度搅拌使其均勻溶解于油相；将 22. 5g注射用甘油加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相后缓慢加入 5g壳聚糖盐酸盐，在4000rpm条件下搅拌6min，使其均勻溶解于水相；在IOOOOrpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；用磷酸氢二钠和枸橼酸作为PH调节剂将初乳调pH值至6. 5，稀释定容至1L，转入高压均质机内，800bar、45°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ；l.Oym的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌15min，即得略带粘性的白色乳状脂微球制剂。比较例1将IOOg注射用大豆油预热至70 80°C，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入IOg氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均勻溶解于油相；将22g注射用甘油加入适量预热至70 80°C注射用水中，搅拌形成均一的水相；在IOOOOrpm条件下将油相缓慢滴入水相中，搅拌lOmin，均勻分散后形成乳白色的初乳；磷酸氢二钠、枸橼酸调初乳pH 值至6. 5，稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，800bar、45°C条件下，勻化至平均粒径低于300nm ；l.Oym的微孔滤膜过滤后，将所得脂微球制剂分装灌封于安瓿瓶中，充氮气，旋转水浴灭菌器121°C灭菌15min，即得。以下试验例为对上述实施例制备的脂微球制剂进行的理化性质检测及药理试验。试验例1 药物粒径的测定对本发明的脂微球制剂的粒径及分布进行了测定，具体方法如下取本发明制备的脂微球制剂(实施例1-6)采用动态光散射粒度仪(ZS90，Malvern，英国)，测得脂微球制剂的粒径及分布。下表1示出了实施例1-6的制剂的平均粒径测定结果。图1示出了实施例1的脂微球制剂粒径分布图，由该图可知，所得的静脉注射用脂微球制剂的平均粒径小于220nm，90%累积粒径小于300nm。表 1
权利要求
1.一种氟比洛芬酯脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂包含氟比洛芬酯、油相溶剂、壳聚糖和/或其衍生物和乳化剂优选地，所述脂微球制剂包含氟比洛芬酯、油相溶剂、壳聚糖和/或其衍生物、乳化剂和水。
2.权利要求1的脂微球制剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯重容百分比为0.2 2% (w/v)，油相溶剂重容百分比为5.0 15.0% (w/v)，乳化剂重容百分比为0.5 3% (w/v), 壳聚糖和/或其衍生物重容百分比为0. 1 10% (w/v)，或者优选地，所述氟比洛芬酯重容百分比为0. 5 1. 5% (w/v)，油相溶剂重容百分比为 9.0 11.0% (w/v)，乳化剂重容百分比为1.0 2.0% (w/v)，壳聚糖及其衍生物重容百分比为0.2 5.0% (w/v)，或者优选地，所述氟比洛芬酯重容百分比为0.9 1. (w/v)，油相溶剂重容百分比为 9. 0 11. 0% (w/v)，乳化剂重容百分比为1. 0 1. 5% (w/v)，壳聚糖及其衍生物重容百分比为 0. 2 5. 0% (w/v)。
3.权利要求1或2的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂还包含等渗调节剂和/ 或PH调节剂。
4.权利要求3的脂微球制剂，其特征在于，所述等渗调节剂的重容百分比为1 5% (w/v)，优选 2. 0 2. 5% (w/v)。
5.权利要求1至4任一项的脂微球制剂，其中所述壳聚糖的衍生物选自以下所列的一种或多种羟甲基化壳聚糖、羧基壳聚糖、壳聚糖羟烷化衍生物、壳聚糖酰基化衍生物、壳聚糖磺化衍生物、壳聚糖季铵盐，例如壳聚糖盐酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或壳聚糖氢化谷氨酸盐，或上述物质的混合物。
6.权利要求1至5任一项的脂微球制剂，其中所述壳聚糖或其衍生物的重均分子量为 1.0X105 5. OXlO5和/或脱乙酰度不低于95%。
7.权利要求1至6任一项的脂微球制剂，其中所述油相溶剂选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种。
8.权利要求1至7任一项的脂微球制剂，其中所述油相溶剂为大豆油。
9.权利要求1至8任一项的脂微球制剂，其中所述乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
10.权利要求1至9任一项的脂微球制剂，其中所述乳化剂的磷脂酰胆碱含量为 75% 85%。
11.权利要求3至10任一项的脂微球制剂，其中所述的等渗调节剂为甘油。
12.权利要求1至11任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂的PH范围为4.5
13.权利要求1至12任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂的渗透压摩尔浓度比为 0. 9 1. 1。
14.权利要求1至13任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂为注射用制剂，优选为静脉注射用制剂，尤为优选静脉注射用液体制剂。
15.权利要求1至14任一项的脂微球制剂，其中所述脂微球制剂中的脂微球平均粒径低于300nm，优选平均粒径为100 300nm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径范围为 100 500nm的脂微球。
16.一种制备权利要求1-15任一项的氟比洛芬酯脂微球制剂的方法，包括以下步骤(1)混合含有氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；(2)混合含有壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；以及(4)将所述初乳勻化。
17.权利要求16的脂微球制剂的制备方法，其中还包括在步骤(3)后，向所得初乳中添加pH调节剂，以将初乳pH值调节至5. 5 6. 5的范围。
18.权利要求16的脂微球制剂的制备方法，其中包括在步骤(4)后对勻化产物进行过滤、分装和/或灭菌的步骤。
19.权利要求16的脂微球制剂的制备方法，其中步骤(1)至C3)所述的制备温度为 70 80°C，步骤(4)的温度为45 55°C。
20.权利要求16的脂微球制剂的制备方法，其中步骤(1)至(4)的搅拌速度为2500 12000rpm。
21.权利要求16的脂微球制剂的制备方法，其中所述步骤的压力条件为400 1200baro
22.权利要求1至21任一项的脂微球制剂在用于制备镇痛药物，特别是手术后患者的镇痛药物或者用于癌症患者的镇痛药物，或抗炎药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种氟比洛芬酯脂微球制剂、其制备方法和用途。本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂包含氟比洛芬酯、油相溶剂、壳聚糖和/或其衍生物和乳化剂。用于制备本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂的方法，包含以下步骤(1)混合包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂的油相混合物以生成均一油相；(2)混合包含壳聚糖和/或其衍生物以及水的水相混合物以形成均一水相；(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳；(4)将所述初乳匀化。本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯脂微球制剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。
文档编号A61P29/00GK102188393SQ201110113480
公开日2011年9月21日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者张文军, 黄岭 申请人:武汉大安制药有限公司