本发明属于化学技术领域，具体涉及一种阿奇霉素重排杂质r的合成方法。
背景技术：
阿奇霉素化学名称为-(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素主要的生产国。
阿奇霉素重排杂质r是阿奇霉素中国药典中重要的杂质，其是阿奇霉素关键中间体红霉素a6,9-亚胺醚的同分异构体。经检索目前无合成该杂质的方法，因此合成该杂质并确定其结构、研究其形成机理，对阿奇霉素工艺优化和质量提升有重要意义。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提出了一种阿奇霉素重排杂质r的合成方法。
本发明技术方案：
一种阿奇霉素重排杂质r的合成方法，阿奇霉素重排杂质r结构如下：
主要包含以下两个步骤：
3)化合物ⅱ加入溶剂1，试剂2升温搅拌反应；加水洗涤，分层，取有机层，减压蒸馏回收有机层溶剂1，得杂质粗品；
4)精制：将杂质粗品中加入溶剂3重结晶得到阿奇霉素重排杂质r；
所述化合物ⅱ为3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮。
优选地，所述步骤1)溶剂1为二氯甲烷，试剂2为5％盐酸。
优选地，所述化合物ⅱ与二氯甲烷的固液比为1：4～6；
优选地，所述化合物ⅱ与5％盐酸的固液比为1：0.18～0.22。
优选地，所述步骤1)反应温度为35～45℃，反应时间为4～6h。
优选地，所述步骤2)溶剂3为精制溶剂丙酮，杂质粗品与丙酮的固液比为1：0.4～0.6。
本发明有益效果如下：
1、提供了一种合成阿奇霉素重排杂质r-(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的方法，通过对其性质的研究，有利于对该杂质定性和定量控制，提高阿奇霉素原料药的质量。该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。
2、以无机酸5％盐酸作为重排试剂，其用量为0.2倍体积(v/w)，用量少，反应效率高，反应后处理简单。
3、精制以丙酮为溶剂，用量为0.5倍体积(v/w)，精制收率高，精制纯度99.5％以上，达到杂质标准品要求。
4、以二氯甲烷为溶剂，原料溶解度高，其体系呈酸性，盐酸在此体系中稳定。
5、化合物ⅱ与二氯甲烷的固液比为1：4～6，降低盐酸浓度，防止原料酸降解反应的发生。
6、以0.2倍体积(v/w)的5％盐酸为路易斯酸，诱导重排反应的发生，同时控制盐酸浓度、用量，防止原料酸降解反应发生。
7、控制反应温度为35～45℃，加快重排反应速率，温度过高利于原料酸降解反应。
附图说明
图1阿奇霉素重排杂质r的hplc图谱
图2阿奇霉素重排杂质r的1h-nmr图谱
图3阿奇霉素重排杂质r的13c-nmr图谱
图4阿奇霉素重排杂质r的1h-1hcosy图谱
图5阿奇霉素重排杂质r的hmbc图谱
具体实施方式
实施例1(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体18g，收率90％。
(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体8.5g，收率85％，纯度99.7％。
实施例2(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物ⅱ，26mmol)，二氯甲烷50ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体14g，收率70％。
(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体5g，收率50％，纯度92.5％。
实施例3(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温55℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体14g，收率70％。
(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体4g，收率40％，纯度91.0％。
实施例4(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸8g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体12g，收率60％。
(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体5g，收率50％，纯度92.3％。
实施例5(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应3h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体17g，收率85％。
(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体6g，收率60％，纯度95.5％。
实施例6(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成
将(3r,4r,5s,6r,9r,10s,11s,12r,13r,15r,z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体18g，收率90％。
(1r,2r,3r,6r,7s,8s,9r,10r,12r,15r)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-a-l-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制
将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮10ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体7.5g，收率75％，纯度99.7％。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。